Korean Journal of Biological Psychiatry

서론
세로토닌 재흡수 억제제(Selective Serotonin Reuptake Inhibitors；SSRIs)의 대표격인 fluoxetine은 신경 연접부에서 세로토닌의 재흡수를 선택적으로 차단함으로써 항우울작용을 일으킨다. Fluoxetine은 phenylprophylamine의 유도체이며, 대사산물인 norfluoxetine도 모체만큼 강한 세로토닌 재흡수 차단 작용을 보인다(Wong 1975). Norepinephrine이나 도파민의 신경전달 과정에는 직접적인 영향을 미치지 않고, 아세틸콜린이나 히스타민(H1), 아드레날린성 수용체에도 영향을 미치지 않는다고 알려져 있다(Kaplan과 Sadock 1991).
SSRIs와 다른 약물과의 병합사용시 약물학적 상호작용에 의한 효과와 부작용의 변화에 대한 관심이 증대되어 있다. Fluoxetine과 삼환계 항우울제를 병합한 경우, 삼환계 항우울제의 농도가 11배까지 증가하며(Bernstein 1995), 항경련제인 carbamazepine, valproic acid을 병합투여한 경우는 fluoxetine에 의해 항경련제의 혈중농도를 최고 50%까지 증가시켜서 부작용의 위험이 증가한다는 보고가 있다(Grimsley등 1991；Pearson 1990；Sovner등 1991). 그밖에 diazepam과의 병합투여시 fluoxetine에 의해 diazepam의 대사가 억제된다는 보고(Lemberger등 1988), fluoxetine에 의해 verapamil과 diltiazem의 혈중농도를 상승시킨다는 보고(Sternback 1991) 등이 있다.
항정신병 약물과의 상호작용을 보면, Goff등(1990, 1991)이 정신분열증 환자에게 항정신병 약물과 fluoxetine을 함께 투여한 경우에 정신병 증상과 우울증상의 호전 및 항정신병 약물 혈중농도의 증가가 있었다고 보고하였다. 국내에서는 정한용 등(1994)이 haloperidol과 fluoxetine을 병합투여하여 haloperidol 혈중농도의 증가와 함께 우울증상과 양성증상의 호전, 추체외로 부작용의 악화가 있었다고 보고하였고, sertraline에 대해서는 유영운 등(1994)이 haloperidol과의 병합투여시 haloperidol의 혈중농도가 높아진다고 보고하였다. 또한, 저자들은 paroxetine과 haloperidol을 병합 투여한 대조군 연구에서 정신병리 증상 및 추체외로 증상의 변화가 없음을 보고한 바 있다(한창수 등 1996).
Goldamn과 Janecek(1990)이 전형적 항정신병 약물에 저항을 보이는 만성 정신분열증 환자에게 fluoxetine을 병합 투여한 경우, 의미있는 증상의 호전이 있었다는 보고를 한 이후, 이에 대한 연구들이 많이 진행되고 있다(Goff등 1990；Bacher와 Ruskin 1991). 또한 정신병적 증상이 동반된 우울증 환자나 정신분열증 환자에게 우울증이 병발한 경우에 항정신병 약물과 항우울제를 병합할 필요성이 대두되는데, 이때 약물 효능과 부작용의 변화에 대해 알 필요가 있다. 이에 본 저자들은 전형적 항정신병 약물인 haloperidol을 투여받는 정신분열증 환자들에게 fluoxetine을 병합투여하였을 때, 정신병리 증상과 추체외로 부작용의 변화 여부를 알기 위하여 본 연구를 실시하였다.
대상 및 방법
1. 연구대상
본 연구는 DSM-Ⅲ-R 진단기준(APA 1987)으로 만성 정신분열증의 기준을 만족하고 입원기간이 6개월 이상인 입원 환자들을 대상으로 하였다. 특정 신경계 질환이나 신체질환을 가진 환자는 제외하였다. 대상 환자들은 6개월 이상 충분한 항정신병 약물을 투여했음에도 불구하고 뚜렷한 증상의 호전을 보이지 않았다. 대상환자들은 약물농도의 안정을 위해 연구시작 2주전부터 기존의 항정신병약물을 haloperidol을 등가환산하여 연구종결시까지 haloperidol의 용량을 유지하였다. 연구대상은 연구 종결시까지 38명이었으며, 이들을 두 군으로 나누어 병합투여군과 대조군으로 나누었다. 양 군의 수는 19명씩으로 하였고, 각각 남자 13명, 여자 6명이었다.
2. 연구방법
1) Fluoxetine의 병합투여
환자군과 대조군 모두에서 연구시작 2주전부터 기존 항정신병 약물을 haloperidol로 등가환산하여 연구종결시까지 haloperidol로 유지하였다. 환자군과 대상군에서 각각 fluoxetine 20mg과 위약을 투여하였으며, 전체 연구기간은 항우울효과를 판정하는 기간과 약물의 항정상태에 도달하는 시간을 고려하여 8주로 상정하였다(Kaplan과 Sadock 1991；Preskorn등 1993). 투여량은 대부분의 환자에서 20mg의 용량이 고용량과 같은 효과를 보인다는 것(Kaplan과 Sadock 1991)을 고려하여 일 20mg으로 정하였고 이를 연구종결시까지 유지하였다. 또한, benztropin등의 항파킨슨 약물은 사용하지 않았다.
2) 임상반응평가
정신병리에 대한 평가도구로 Positive and Negative Syndrome Scale(이하 PANSS)와 Clinical Global Impression(이하 CGI)을 사용하였다(Kay등 1986). 이외에 약물 부작용을 평가하기 위해 추체외로 증상의 평가도구인 Simpson-Angus Scale(Simpson과 Angus 1970)을 사용하였다. 각각의 평가도구는 실험 시작시에 baseline scale을 측정한 후, 실험 2주, 4주, 6주, 8주에 걸쳐 반복측정하였다.
3) 통계 분석
결과는 repeated measure ANOVA방법을 사용하여 두 군에서의 시간에 따른 정신 증상, 추체외로 부작용의 변화를 비교하였고, 각 군에서 시간에 따른 변화에 대한 사후검증은 modified Bonferroni t-test를 사용하였다. 각 군의 인구학적 통계는 t-test를 사용하여 비교하였다. 유의수준은 p<0.05로 정하였다.
결과
1. 인구학적 특성
총 대상인원은 38명이었으며, 연구종결시까지 유지되었다. 평균 연령은 병합투여군은 39.78±7.93세, 대조군이 38.57±8.47세였고, haloperidol의 평균 용량은 병합투여군이 24.21±17.10mg, 대조군은 25.92±20.77mg이었고, 양 군 사이의 의미있는 차이는 보이지 않았다(Table 1).
2. 정신병리의 변화
8주의 연구기간동안 PANSS척도 및 CGI 척도 점수상 양 군사이의 차이가 없었으며, 시간에 따른 변화도 보이지 않았다(Table 2-5, Fig. 1-4).
3. 추체외로 부작용의 변화
8주의 연구기간동안 Simpson-Angus 척도의 점수상 양 군 사이의 차이가 없었으며, 시간에 따른 변화도 보이지 않았다(Table 6, Fig. 5).
고찰
5-hydroxytryptamine이 정신분열증과 관계된다는 가설이 있어온 이래, 정신분열증과 세로토닌의 관계를 규명하고자 하는 연구가 계속되어 왔다(Gaddum 1954). 세로토닌 고갈 작용이 있는 para-chlorphenylalamine(cCPA)과 fenfluramine이 정신분열증 음성 증상에 효과있다는 연구보고(Stahl등 1985)가 정신분열증의 세로토닌 가설을 지지하고 있으며, 세로토닌 수용체에 대한 높은 친화성을 가진 clozapine이 기존의 전형적 항정신병 약물에 비해 정신분열증 치료에 효과적이고, risperidone이 정신분열증 음성증상에 효과적이라는 연구(Chouinard등 1993)도 정신분열증에서 세로토닌의 역할을 증명하고 있다.
Goff등(1990)은 치료 저항성 정신분열증 환자들에게 fluoxetine을 병합투여하여 양성, 음성 증상과 우울증상의 호전이 있었다고 보고하면서 이 결과는 두 약물 사이의 약동학적 상호관계, 세로토닌의 간접적 도파민 억제작용, fluoxetine의 항우울효과에 의한 것이라고 보았다. Ames등(1993)은 정신분열증 환자에게 haloperidol과 fluoxetine을 병용투여하였을 때, 양성, 음성 증상 및 우울증상의 호전을 보고하였다. 국내에서도 정한용 등(1994)이 haloperidol과 fluoxetine을 병합투여하여 우울증상 및 양성증상의 호전과 추체외로 증상의 악화를 보였다고 보고하였다. 이에 대한 가능한 설명은 정신분열증 증상에 대해 세로토닌의 효과가 영향을 미친다는 것이다(Goff 1990). Fluoxetine의 반복투여가 쥐의 뇌에서 5-HT2 수용체 중개기전을 down-regulation한다는 보고도 있고(Johnson등 1991), 세로토닌이 도파민 신경원과 도파민 수용체 기능에 대한 조절작용을 한다는 보고(Melzter 1989)도 있어, 정신분열증에서의 세로토닌의 역할을 뒷받침하고 있다. 또한 이러한 증상의 변화는 cytochrome P450 IID6에서의 대사작용 억제로 인하여 haloperidol의 혈중농도가 증가하기 때문일 수도 있다. Fluoxetine은 삼환계 항우울제나 benzodiazepine과 병합한 경우, 이들의 혈중농도를 증가시키고(Kaplan과 Sadock 1991), haloperidol과 병합투여시에도 혈중농도를 증가시킨다(Goff등 1991；Ames등 1993). 부작용에 대해서는 fluoxetine과 다른 항우울제를 병합한 경우 대사의 억제로 인한 약물 혈중 농도의 증가에 의하여 주된 부작용이 나타나며, 세로토닌/도파민계의 균형을 망가뜨려 추체외로 증상이 악화될 수 있다는 보고가 있다(Aranow등 1989；Ciraulo와 Shader 1990). 추체외로 부작용은 fluoxetine 단독사용시에도 나타날 수 있고, 도파민 활성을 억제하는 약물을 병용했을 때 악화되어 나타날 수 있다(Coulter와 Pillans 1995). Haloperidol과 fluoxetine을 병합투여받은 39세 남자환자에서 난치성의 추체외로 부작용이 생겼다는 증례보고가 있었고(Tate 1989), 유사한 증례들이 계속 보고되고 있다(Fallon과 Liebowitz 1989；Bouchard등 1989). 또한, 급성 긴장증(acute dystonia)에 대한 증례보고도 계속되고 있다(Reccoppa등 1990；Black과 Uhde 1992).
본 연구에서는 fluoxetine과 haloperidol을 8주간 병합투여하면서 양성 및 음성 증상과 추체외로 부작용의 유의한 변화를 전혀 보이지 않았으며, 호전되거나 부작용이 증가하는 추세도 보이지 않았다. 이는 약물학적 상호작용이나 세로토닌 작용에 의해 정신병적 증상의 호전과 부작용의 약화를 보고한 Goff(1990)나 Ames(1993), 정한용 등(1994)의 연구결과와는 다르다고 할 수 있다. Fluoxetine 사용시 세로토닌에 의한 도파민계의 억제로 인하여 좌불안석증(akathisia)등의 추체외로 부작용이 악화될 것도 예상되었으나(Lipinski등 1989), 본 연구에서는 추체외로 증상의 악화를 보이는 환자가 없었다. 용량의 문제일 수 있으나, 대부분의 환자에서 하루 20mg의 fluoxetine 투여가 치료용량으로 충분하다는 연구보고(Kaplan과 Sadock 1991)가 있어 용량의 문제는 고려하지 않아도 좋을 것으로 보인다. 치료기간 역시 약물의 항정상태(steady state)를 유지하는데 필요한 기간으로서 8주간의 기간은 충분한 것으로 보인다(Kaplan과 Sadock 1991；Preskorn등 1993). 그러나, haloperidol을 투여받는 환자들에게 fluoxetine을 병합하는 경우, 심각한 추체외로 증상 등의 부작용이 나타남을 보고한 기존의 몇가지 연구(정한용 등 1994；Aranow등 1989；Ciraulo와 Shader 1990；Coulter와 Pillans 1995)들과는 상반되는 결과이기 때문에 이를 상세히 확인하기 위해서는 haloperidol과 fluoxetine의 혈중농도 변화를 측정하여 약물학적 상호작용 여부를 검토할 필요가 있겠으며, 저자들은 추후 혈중농도의 변화를 관찰하기 위한 연구를 진행중이다. 또한, 20mg 고정용량의 투여가 충분하다는 보고가 있지만, 고용량의 fluoxetine을 8주 이상의 장기간 동안 투여한 후 정신병리 및 추체외로 증상의 변화를 확인하는 작업도 필요할 것으로 사료된다.
본 연구의 결과로 볼 때 haloperidol을 투여받는 정신분열증 환자에게 항우울제를 투여할 필요가 생기는 경우, fluoxetine을 비교적 안전하게 사용할 수 있다는 것을 의미하며, 향후 더 많은 환자를 대상으로 한 병합투여 연구가 필요할 것이다.
요약
본 연구는 정신분열증 환자 38명을 대상으로 하여 haloperidol과 fluoxetine을 8주간 병합투여 하였고, PANSS, CGI, Simpson-Angus 척도를 투여전과 투여후 2, 4, 6, 8주에 시행하여 임상증상 및 추체외로 부작용을 평가하였다. 결과는 다음과 같다.
1) 8주간의 연구기간동안 양성, 음성증상의 유의한 변화가 없었다.
2) 8주의 연구기간동안 추체외로 부작용의 증가가 나타나지 않았다.
이는 기존 연구에서 fluoxetine에 의해 haloperidol의 혈중농도가 증가하여 효과 및 부작용이 증가한다는 연구보고와는 다르며, 이 결과는 haloperidol과 fluoxetine의 병합사용을 안전하게 할 수 있다는 것을 의미한다고 하겠다.