Korean Journal of Biological Psychiatry

서론
도파민 신경계와 세로토닌 신경계 사이에는 복잡한 상호작용으로 연계되어 있는 바, 세로토닌을 함유하고 있는 신경원(neuron)은 내측 및 배측 봉선핵(raphe nucleus)으로부터 도파민 신경말달에 축삭-축삭간 시냅스(axo-axonal synapse)로 연결되어 있고, 세로토닌은 도파민 신경원 말단부에 위치하는 세로토닌 수용체를 통해 도파민 기능에 억제적인 조절 효과를 나타낸다고 한다(Bleich등 1988).
정신분열증의 병인 및 증상과 관련하여 도파민 가설과 더불어 이러한 세로토닌의 작용에 대한 관심이 증대되어 왔다. 현재 정신분열증의 치료에 각광을 받고 있는 clozapine, risperidone은 세로토닌 수용체에 대한 길항제(antagonist)로서, 감정둔마, 사회적위축 등의 음성증상에 효과가 있었다는 보고들 이후로(Kane등 1988；Borison등 1992；Pickar등 1992), 세로토닌 제제에 대한 관심이 높아졌다. 흥미롭게도 세로토닌 길항제뿐만 아니라 세로토닌 효현제(agonist) 또한 정신분열증의 치료에 사용되어왔다. 특히 세로토닌 재흡수를 선택적으로 차단하는 fluoxetine, fluvoxamine, sertraline 등의 세로토닌 재흡수 억제제(selective serotonin reuptake inhibitors；이하 SSRIs)들이 정신분열증의 음성증상, 양성증상 그리고 강박증상 등에 효과가 있었다는 보고들이 있었다(Goff등 1990, 1995；Goldman과 Janecek 1990；Silver와 Nassar 1992；Hwang등 1993 ；Spina등 1994；Thakore등 1996).
Goff등(1990)이 개방 연구(open study)를 통해 처음으로 9명의 치료 저항성 정신분열증 환자에서 fluoxetine을 6주간 투여하여 양성 및 음성 증상의 유의한 호전을 나타내었다고 보고한 이후, Silver와 Nassar(1992)는 만성 정신분열증 환자에게 fluvoxamine이 위약보다 음성 증상의 유의한 호전을 보였다고 보고하였고, 다른 두 연구에서도 fluoxetine이 만성 정신분열증 환자에서 위약보다 음성 음상에 유의한 호전을 보였다고 보고한 바 있다(Spina등 1994；Goff등 1995). 그러나 sertraline의 경우는 최근들어 Thakore등(1996)이 만성 정신분열증 환자를 대상으로 한 개방연구에서 sertraline이 음성 증상에 유의한 호전을 나타내었다고 보고한 바 있었으나, 현재까지 국내외를 망라하여 정신분열증을 대상으로 하여 sertraline 효과에 대한 위약 대조 이중 맹검 연구는 없었다.
정신분열증 환자를 대상으로 haloperidol과 fluoxetine을 병합투여하여 임상증상의 호전과 추체외로 부작용의 악화가 나타나는 기전에 대해 명확히 밝혀져 있지않으나, haloperidol의 농도 변화를 조사한 연구에선 haloperidol 혈중농도의 증가로 인해 정신분열증의 양성 및 음성 증상의 호전과 더불어 추체외로 증상의 악화를 보여준다고 하였으며(Goff등 1991；Ames등 1993), 이러한 약역학적 상호작용 이외에도 세로토닌 신경계의 활성이 증대되어 직접 도파민계에 영향을 미침으로 초래될 수 있다고 한다(Arya 1994).
그러나 sertraline의 세로토닌 재흡수 억제효과는 fluoxetine이나 paroxetine과 같은 다른 SSRIs 제제와 유사하나 약역학적 면에서는 상당한 차이를 보이고 있다. 특히 sertraline은 생체전환과 약역학적 상호작용에 관여하는 간 대사 효소인 P450 IID6에 대한 억제효과가 다른 SSRIs의 15∼20%에 지나지 않는다(Doogan과 Caillard 1988). Desipramine을 모델로 한 실험에서 fluoxetine과 paroxetine은 desipramine의 제거율(clearance rate)을 400%까지 감소시켜 현저한 혈중 농도의 증가를 초래한 반면에 sertraline은 거의 영향을 미치지 않는다는 보고가 있다(Preskorn 1993).
저자들은 이러한 연구결과를 바탕으로 sertraline 병합투여의 임상적 측면에서 정신분열증 환자의 양성 및 음성 증상 그리고 추체외로 부작용에 대한 변화를 조사하였다.
연구대상 및 방법
1. 연구대상
부산 동인병원에서 입원치료를 받고 있던 환자중 DSM-III-R 진단기준에 맞는 정신분열증 환자로서 과거력상 최소 2년 이상의 유병기간을 갖고, 입원 기간이 6개월 이상인 36명을 대상으로 하였다. 선택된 환자는 최소한 6개월 이상의 기간동안 충분한 용량의 항정신병 약물을 투여하였지만 뚜렷한 증상의 호전이 없었다. 연구대상자는 연구 시작전 시행된 이학적 검사 및 내과적 기본검사(혈액, 소변, 간 기능, 신 기능, 전해질, 심전도, 매독, 뇌파, 대변도말, B형 감염 혈청검사)에서 정상이었다.
2. 연구방법
대상 환자들은 연구시작 2주전부터 기존의 항정신병 약물을 haloperidol로 등가 환산하여 연구 종결시까지 haloperidol로 유지하였다. 소량의 benzodiazopine제제 혹은 benztropine methylate 이외의 다른 약제의 병합투여는 피하도록 하였다. 대상환자들을 무작위로 A군과 B군 두 집단으로 나누어 A군(18명, 남자；10명, 여자；8명)에게는 sertraline 1일 50mg을 8주간 동일한 용량으로 투여하였으며, B군(18명, 남자；10명, 여자；8 명)에게는 sertraline과 동형동색의 위약을 8주간 투여하였다. 양군에서 정신병적 증상의 평가는 투여전, 투여 2주, 4주, 6주, 8 주후에 Positive and Negative Syndrome Scale(이하 PANSS, Kay등 1987), Clinical Global Impression Scale(이하 CGI, National Institiute of Mental Health 1970)로 측정하였으며, 부작용의 평가는 추체외로 증상의 평가도구인 Simpson-Angus scale(이하 S-A scale, Simpson과 Angus 1970)을 이용하였다. 평가는 3인의 정신과 의사가 4주간의 예비연구를 통해서 평가기준의 신뢰도를 높인 후 시행되었다. 평가자간 신뢰도는 PANSS의 경우 0.89(p<0.05), CGI의 경우 0.82(p<0.05), S-A scale의 경우 0.92(p<0.05) 이었다.
통계분석은 SPSS/PC＋를 이용하여 two-way repeated measure ANOVA와 Student’s t-test로 분석하였으며, 유의수준은 p값 0.05 이하로 정하였다.
연구결과
1. 인구학적 및 임상적 특징
연구 시작전 sertraline군과 placebo군간에 평균 연령, 유병기간, 투여된 haloperidol 용량, 체중, 신장, 혈압(수축기, 이완기 및 맥박수)에서 통계적으로 유의한 차이는 없었다(Table 1).
2. 치료 효과
Sertraline군과 placebo군간에 PANSS 양성척도, 음성척도, 일반 정신병리 척도상 시점에 따른 양군간 차이는 없었으며, 각 군에서 시점에 따른 유의한 변화는 없었다(Table 2, 3, 4). 또한 양군간의 CGI 척도 점수의 시점에 따른 차이는 없었으며, 각 군에서 시점에 따른 의미있는 변화는 없었다(Table 5).
3. 추체외로 부작용
양군에서 Simpson-Angus 척도의 매 시점간의 점수의 차이는 없었으며, 각 군에서 시점에 다른 추세는 있었으나 유의성은 없었다(Table 6).
고찰
만성 정신분열증 환자를 대상으로 sertraline의 위약 대조 이중맹검 연구는 본 연구가 처음이다. 최근에 Thakore등(1996)은 20명의 만성 정신분열증 환자를 대상으로 기존의 항정신병 약물에 50mg의 sertraline을 병합투여한 개병연구에서 sertraline 투여 전에 비해 투여 12주에서 BPRS 총점수와 SANS 총점수가 각각 35.7%와 20.0%의 유의한 감소를 나타내었고, 추체외로 증상의 증가는 없었다고 보고한 바 있다. 그러나 8주간 이중 맹검법으로 조사된 본 연구에서는 sertraline 병합투여가 위약과 비교하여 이들 환자의 양성 증상, 음성 증상, 그리고 추체외로 증상의 유의한 차이를 보이지 않았다.
이전의 Thakore등(1996)의 개방 연구와 본 연구 결과의 차이에 대해 몇가지 가능성을 고려해 볼 수 있겠다. 첫째로 본 연구는 Thakore등(1996)의 보고와 연구 기간에서 차이를 보이고 있는데, Thakore등(1996)의 연구는 sertaline 투여후 12주에서 유의한 차이를 나타내었기 때문에 8주간 시행된 본 연구가 짧은 기간으로 인해 증상에 효과가 없었을 가능성이 있다. 향후 장기간의 연구가 이를 검증할 수 있을 것으로 사료된다.
둘째로는 본 연구가 haloperidol을 유지하여온 환자에서 sertraline 50mg을 8주간 유지하였는데, 이러한 용량이 증상을 호전시키기에는 부족할 가능성이 있다. 이를 지지하는 한 예로서 중추신경계의 세로토닌을 고갈시키는 작용을 하는 fenfluramine의 경우 저용량에서는 음성 증상에 효과가 없었지만, 고용량(>180mg/day)에서 유의한 음성증상의 호전을 보였다는 보고(Alphs등 1989)는 이러한 가능성을 간접적으로 제기하고 있다.
셋째로 sertraline이 만성 정신분열증 환자의 음성 증상에 효과가 없을 가능성이 있다. 현재까지 기존의 정신분열증 환자에 대한 SSRIs 연구는 개방적 연구가 대부분으로 위약 대조 연구는 소수인 상태에 있다. 그러나 위약 대조 연구중에서도 fluoxetine이나 fluvoxamine 등은 만성 정신분열증 환자에서 음성 증상에 효과가 있었다는 보고가 있는 반면(Silver와 Nassar 1992, Goff등 1995), paroxetine의 경우는 음성 및 양성증상, 추체외로 증상에 효과가 없었다는 보고도 있었다(한창수 등 1996). 이러한 결과의 차이는 연구 대상의 선정 기준, 음성증상에 미치는 비약물학적 효과 -잦은 면담 및 관심으로 인한 음성증상의 호전-, 그리고 연구전 사용되고 있는 약물에 의한 추체외로 증상 혹은 우울상태 등의 이차적인 음성증상의 호전을 정신분열증의 일차적인 음성증상의 호전으로 처리한 경우 등의 여러 변인이 관련될 수 있을 것으로 사료된다. 이러한 견해는 음성 증상에 효과적이라고 알려져 있는 clozapine도 일차적 음성증상이 아닌, 이차적 음성증상의 호전을 보인 것뿐이며, clozapine이
일차증상에 효과적인지는 회의적이란 보고들(Breier등 1994；Carpenter Jr등 1995)에 의해 지지되고 있어, 이러한 일차 및 이차적 음성증상을 정확하게 구분하여 평가할 수 있는 척도의 사용과 체계적으로 잘 고안된 연구가 이를 증명할 수 있으리라 생각된다.
한편 fluoxetine의 경우 정신분열증의 증상이 호전되는 기전은 명확하게 밝혀져있지는 않으나, Baldessarini와 Marsh(1990)는 동물 실험에서 fluoxetine을 투여하여 포유동물 대뇌의 도파민이 풍부한 영역에서 카테콜아민 합성이 억제됨을 관찰하였고, 이를 근거로 세로토닌이 도파민 신경원에 억제작용을 할 것이라고 제안한 바 있고, Goff등(1991)은 fluoxetine 투여시 haloperidol 혈중 농도를 20%까지 증가시켰다고 보고하면서, haloperidol의 혈중 농도의 증가로 인한 임상증상 및 부작용의 변화가 나타날 수 있을 것으로 추론하였다. 또한 만성 정신분열증 환자에서 세로토닌 조절의 장애가 있을 수 있다는 가설과(Bleich등 1988), fluoxetine의 투여가 대뇌 세로토닌을 증가시켜 대뇌의 세로토닌 수용체를 하향조절(down-regulation)시킨다는 보고(Sommi등 1987)는 정신증상과 세로토닌계 사이에 직접적인 관련성을 시사하고 있다.
현 연구에서는 8주간의 sertraline 병합투여가 정신분열증의 양성 및 음성증상 그리고 추체외로 증상에 미치는 영향을 알아보았으나, 위약과 차이를 보이지 않았다. 그러나 아직까지 sertraline의 정신분열증 연구는 실험적 단계에 머물러 있어, 그 효과를 완전히 배제하지는 못할 것으로 생각된다. 이에 본 연구보다 더 많은 환자를 대상으로 sertraline 용량을 달리하여 장기간 투여하여 봄으로서 이러한 문제를 좀 더 규명해 줄 것으로 기대된다.
결론
36명의 만성정신분열증 환자를 대상으로 sertraline 병합 투여가 양성 및 음성 증상, 추체외로 증상에 미치는 영향을 8주간 위약 대조 이중 맹검법으로 조사하여 다음과 같은 결과를 얻었다.
1) 양군에서 PANSS 양성척도, 음성척도, 일반 정신병리척도, CGI의 매시점간의 점수의 차이는 없었으며, 각 군에서 시점의 변화에 따른 점수의 의미있는 차이는 없었다.
2) 양군에서 Simpson-Angus 척도에 매 시점간의 점수의 차이는 없었으며, 각 군에서의 시점의 변화에 따른 증가 추세는 있었으나, 유의성은 없었다.
이상의 결과를 종합해 볼 때 haloperidol과 sertraline 병합투여시 양성 및 음성증상, 추체외로 증상에 의미있는 변화는 없었다.