Korean Journal of Biological Psychiatry

서론
파킨슨병 환자에서 levodopa 치료중 정신과적인 문제는 비교적 흔하게 나타난다. 이와 같은 정신과적 문제의 임상적 양상은 생생한 꿈이나 악몽에서부터 시각적 착각, 망상, 환각, 편집 증상 그리고 기분의 변동, 과성욕증, 드물게는 정신분열형 정신병까지 나타난다(Freidman 1995). 또한 levodopa 치료를 받는 환자중 약물치료에 변동을 경험하는 환자의 경우에 있어서는 약효정지 시기(off period)에는 우울 증상이나 공황 상태가 되기도 한다. 이와 같은 정신과적 증상은 주로 levodopa 치료와 관련이 깊은 것으로 생각되어지고 있으며 이와 같은 정신과적인 증상 때문에 많은 파킨슨병 환자가 의료시설에 입원하게 된다(Goetz와 Stebbins 1993). 따라서 이와 같은 파킨슨병의 정신과적 증상에 대한 치료를 위해 여러가지 방법이 시행되어 왔다. 그 방법으로 levodopa의 용량을 감소시키거나 항도파민성 항정신병약물을 투여하기도 하였으나 이와같은 방법은 파킨슨병의 운동장애증상을 악화시키는 위험을 가지고 있어서 어려움이 있다. 최근 비전형적 항정신병약물인 clozapine의 개발로 파킨슨병의 운동장애증상의 악화를 경감시키며 정신 증상 치료에 도움을 얻게 되었으나, 백혈구 감소증등과 같은 부작용으로 인해 clozapine의 사용에도 문제가 있다. Levodopa 사용에 동반하여 정신 증상이 발생하는데 대한 기전으로 대뇌의 도파민 수용체(dopamine receptor)의 과반응에 기인하는 것으로 생각해 왔으나(Freidman 1995), 이외에 도파민계와 세로토닌계사이의 상호작용에 의하여 비정상적으로 분비된 세로토닌(serotonin)이 정신 증상의 발생에 중요한 역할을 할 것으로 생각하며, 세로토닌 수용체 길항제(serotinin receptor antagonist) 투여에 관한 시도들이 보고되고 있다(Melamed등 1980；Hagan등 1993). 저자들도 이러한 근거에 의거해서 ondansetron을 투여하여 파킨슨병 환자의 정신 증상, 특히 환각의 호전을 경험한 예를 보고한다.
증례
41세 남자 환자로 32세때부터 우측손에서부터 우측 하지 그리고 좌측 상하지로 진행하는 진전(tremor) 증상이 있었으나 별다른 치료없이 지내다가 1987년 봄부터 보행에 불편을 느끼고 특히 걸어가려는 순간에 다소 머뭇거림이 있으며, 점차 가속 보행(festinating gait)의 양상을 보였다고 한다. 2년간 특별한 치료 없이 지내다가 1989년 가을에 모대학병원 신경과에서 파킨슨병으로 진단받고 처음으로 levodopa 치료를 받기 시작하였다. 환자는 그후 약 1년간 levodopa에 대하여 지속적으로 좋은 반응을 보이다가 1990년 겨울부터 levodopa 치료의 부작용으로 생각되는 근긴장이상증(dystonia)이 관찰되었고, 불면증과 환시현상이 나타나기 시작하였다고 한다. 또한, 과성욕증상이 발생하고 가족들에게 적대감을 보이고 부인이 자신을 버리려고 한다는 등 편집 망상도 보이게 되었다. 이와같은 증상으로 신경과에 입원하여 치료받다가 타대학 병원 정신과로 전원되어 levodopa를 계속 투여받으면서 항정신병약물로 thioridazine을 함께 투여받아 왔었다. 환자는 정신과적 증상의 악화와 완화를 반복해 오면서 파킨슨병의 운동증상의 지속적인 악화 및 levodopa 투여 시간에 따른 뚜렷한 호전시기(on time)와 약효 정지 시기(off time)을 보였고 호전시기에도 부축을 받고 일어서 있을 정
도였으며, 약효 정지 시기에는 침대에서 일어나 앉기 힘들 정도로 악화되었다.
또한 이와같은 호전시기 및 정지 시기가 약 투여시기와 관련없이 불규칙적으로 나타나고 통증을 동반한 근긴장이상증이 나타나기 시작하였다. 이와같은 문제로 환자는 수차례 정신과에 입원 치료를 반복해 오다가 1995년 10월에 본원 신경과로 전원되어 입원 치료를 받기 시작하였다. 내원 당시 환자는 levodopa 200 mg 및 pergolide 2mg, cogentin 3mg, thioridazine 37.5mg을 투여받고 있었으며, 신경학적 검사소견상 의식은 각성 상태를 유지하고 있었고 지남력, 기억력, 계산 능력, 집중력에 특별한 이상소견을 보이고 있지 않았다. 동공은 양쪽 모두 같은 크기였고 대광반사는 양측 모두 정상이었으며 시선 이동성 안진은 양측 모두 잘 유지되었고 안구운동에 제한은 없었다. 또한 얼굴에는 표정이 거의 없었고 최토 반사는 정상적이었고 경부에 경직이 있었고, 심한 연하장애를 호소하여 고형이나 유동 음식 모두 스스로 삼키지 못하였다. 이로 인해 경비위삽관을 통해서 음식물을 위에 넣어 주어야만 했으며, 말을 알아들을 수 없을 정도의 눌어증이 심했다. 사지에 진전이 관찰되었으며 경직이 있었고 이와같은 증상으로 침대에서 스스로 몸을 일으켜 세울 수 없을 정도였으나, 건반사는 정상이었고 병적 반사는 관찰할 수 없었다. 협조 반복운동은 전혀 수행하지 못하는 상태이었다. 또한 환자는 levodopa를 투여받은후 불수의적으로 몸이 움직이는 증상을 보였으며 약효가 떨어질때에는 엄지 발가락이 배측굴곡이 되면서 통증을 호소하기도 했다. 내원 당시에 시행하였던 최소정신상태검사(Mini mental status examination)는 25점이었으며, 종합 파킨슨병 척도 검사(Unified parkinson disease rating scale；이하 UPDRS)는 106점으로 파킨슨병의 증상 및 levodopa 치료에 의한 합병증이 심한 것으로 나타났고, 간이 정신 증상 척도 검사(Brief Psychiatric Rating Scale；이하 BPRS)상에서는 환각이나 망상, 적대감과 같은 항목에서 높은 점수를 보이며 점수는 21점을 나타냈다. 식도압력계 검사상 식도 몸체 부위에 전혀 연동운동이 관찰되지 않았으며, 만보계를 이용하여 알아본 환자의 보행능력검사에는 하루중 가장 좋은때의 계측되는 숫자가 10을 넘지 못하였다. 이 상태에서 환자는 2주간의 약물 휴식기(drug holiday)를 갖게 되었다.
그후 환자의 경직(rigidity), 무운동성(akinesia), 자세의 불안정성(postural instability)와 같은 파킨슨병의 운동증상 등은 별다른 변화가 없었으며 levodopa에 관련되어 나타났던 운동증상의 변동(motor fluctuation)은 관찰할 수 없었다. 점차 수면은 잘 조절되었고 환각이나 망상은 거의 나타나지 않았다. 이와같은 약물 휴식기(drug holiday)를 갖은 다음에 환자는 저용량부터 다시 levodopa를 투여받았다. 입원 당시의 투여 용량인 levodopa 200mg까지 증량시켰으며 환자는 다시 투여시간에 따라 예측가능한 호전시기(on time) 및 약효정지 시기(off time)를 보였으며 또한 동결현상(freezing episode)이 나타났으나 환자의 만보계를 통한 보행 능력 검사상 내원 당시에 비해 계측 숫자가 40 정도로 다소의 호전을 관찰할 수 있었다. 그러나 levodopa에 관련되어 나타나는 것으로 생각되는 불면증, 환각, 망상, 편집증과 같은 정신과적 문제점이 다시 나타나서 환자는 베게에서 환자 본인을 죽이겠다는 소리가 들린다고 하였고, 친구가 잠자는 자신을 노려 보고 있다는 등의 증상을 호소하였다. 그래서 이 시기부터 환자에게 5-HT3 수용체 길항제인 ondansetron을 함께 투여하기 시작하였으며 4mg씩 밤 9시에 1차례 투여하였다. 또한 점차 ondansetron의 투여 용량을 증가시킴과 함께 levodopa의 용량을 증량 시키면서 투여시간을 오전 8시부터 3시간간격으로 투여하고 즉시형 levodopa외에 서방형 levodopa를 추가시켰다. 또한 오전에 호전 시기가 첫번째 약을 투여한후 늦게 시작되어 첫번째 투약 시간을 아침 식전으로 바꾸었다. 이때 만보기를 이용한 보행 능력 검사의 계측 숫자는 오전 9시부터 저녁 10시까지 시간당 500이상으로 유지되었다. 이와 같은 투여시간의 조절 및 서방형의 투약으로 환자의 약에 대한 반응은 지속적으로 안정되게 유지되었으며, 동결현상(freezing episode)에 대하여서는 감각 자극(sensory cues)을 이용하여 극복하는 방법을 교육시킴으로써 운동 증상의 호전을 얻을 수 있었다. Ondansetron 투여를 통하여 그 전에 관찰된 환시(visual hallucination)이나 환청(auditory hallucinatuion)과 같은 증상은 완전히 사라졌으며 또한 혼돈(confusion) 상태에서 회복될 수 있었다. 그렇지만 환자의 피해 망상적 사고나 편집증 증세는 호전되기 하였으나 여전히 남아 있었으며, 과성욕 증상은 거의 호전없는 상태이었으나 환자 본인 스스로 병식(insight)이 있어서 자제할 수는 있었다. 또한 BPRS의 점수는 9점으로 호전되었다.
고찰
파킨슨병 환자에 있어서 levodopa에 의해 발생한 정신과적 증상의 치료에 있어서는 현재까지 많은 난관을 보여왔다. 현재까지 정신 증상의 치료에 시행되었던 levodopa의 감량이나 항정신병약물인 항도파민제제(antidopaminergic drugs)를 사용하는 방법이 있었으나 이와 같은 방법은 파킨슨병의 운동증상의 악화를 초래할 수 있는 위험성을 가지고 있으며, 때에 따라서는 파킨슨병의 운동증상의 치료 뿐만 아니라 정신 증상 치료 모두에서 실패하는 일이 발생할 수 있다. 결국 정신 증상의 치료에 새로운 전략이 필요한 상태이다. 그 한 방법으로 비전형성 항정신병약(atypical antipsychotics)의 임상 실험이 진행되어지고 있으며, 또 다른 방법으로 세로토닌 수용체(serotonin receptor)에 대한 길항제인 ondansetron을 투여하는 법이 소개되었다.
본 증례의 환자는 젊은 나이에 발생한 파킨슨병 환자로 levodopa 치료후 비교적 빨리 levodopa에 의한 운동 증상의 변동이 나타났으며 정신과적 증상과 같은 합병증이 나타났던 환자였다(Golbe 1991). 이와 같은 정신과적 증상과 운동 증상의 조절에 있어서 환자는 불충분한 용량의 levodopa를 지속적으로 사용해 왔으며, 또한 투약 시간의 조절이나 용량 조절을 못한 상태에서 환자는 levodopa에 관련된 합병증과 파킨슨병 증상의 악화를 보였다. 이 환자의 초기 치료에서는 이전에 사용했던 levodopa와 도파민 수용체 효현제인 pergolide의 투여를 중지하는 약물 휴식기(drug holiday)를 선택하였다. 이와 같은 약물 휴식기(drug holiday)를 갖는 방법은 감소 조절(down-regulated)되었던 도파민 수용체를 다시 증가시켜서 떨어졌던 도파민에 대한 반응성을 증가시키는 효과를 갖게하고 또한 도파민을 감소시켜서 정신과적 증상을 조절할 수 있다는데 기인한 것이다(Freidman 1985). 환자는 이와 같은 치료를 통하여 파킨슨병 증상의 다소의 악화를 보였으나, 정신 증상의 개선 및 levodopa에 관련되어 나타나는 운동 증상의 변동(motor fluctuation)등의 호전을 보였다.
그후 환자에게 다시 levodopa 제제의 투여가 시작되었으며 점차 용량을 증가하게 됨에 따라 환자는 정신 증상 및 운동 증상의 변동을 경험하게 되었다. 이와 같은 운동 증상의 개선 및 변동에 대한 자료로 용량의 증가 및 투여 시간의 조절 등이 필요하였는데 이로 인하여 악화될 것으로 생각되는 정신 증상에 대한 치료가 필요하였다. 본 증례에 있어서는 내원 당시에는 levodopa 200mg을 사용하는 상태에서 심한 정신과적 증상을 보이고 BPRS 검사에서 21점을 보였으나, 환자 퇴원시 levodopa 700mg을 사용함과 ondansetron 8mg을 함께 투여함으로써 BPRS검사상 9점과 정신과적 증상의 호전을 관찰할수 있었다. 특히, 환각 증상은 현저한 호전을 보였으며, 이외에 피해 망상이나 피해 사고, 편집증적 증상에도 어느 정도의 호전을 관찰할 수 있었다. Levodopa 사용으로 발생하는 정신 증상에 대한 기전은 아직 정확히 밝혀지지는 않았지만 하나의 가설은 도파민 가설(dopamine hypothesis)이다. 도파민 가설(dopamine hypothesis)은 외부에서 주입된 levodopa에 의해 생성된 dopamine이 대뇌피질 및 변연계의 초감작(supersensitized)된 시냅스후 도파민 수용체(postsynaptic dopamine receptor)에 과다한 자극을 주기 때문이라고 생각하는 것이다. 이와 같은 배경하에 항도파민성 약물(antidopaminergic drug)의 투여를 통하여 정신 증상의 완화를 얻을 수는 있다(Factor등 1994).
또 다른 가설은 세로토닌계의 장애가 추가적으로 혹은 그 자체로 정신 증상의 원인으로 작용하는 생각이다. 이것은 도파민성 신경원(dopaminergic neuron)과 세로토닌 신경원(serotonergic neuron) 사이에 직접 혹은 간접적으로 많은 상호관계가 있는 것으로 생각되기 때문이며 과다하게 생성된 도파민(dopamine)이 대뇌에서의 세로토닌(serotonin)의 분비를 항진시키기 때문인 것으로 생각하는 것이다(Hagen등 1993). 또한 외부에서 투여된 levodopa가 선조체나 혹은 변연계, 그리고 대뇌 피질의 세로토닌 신경 말단(serotonin nerve terminal)으로 들어가서 방향족 아미노산 카르복실 분해 효소(aromatic amino acid decarboxylase)에 의해서 dopamine으로 전환된다(Melamed등 1980). 이와 같이 형성된 도파민(dopamine)에 의하여 세로토닌 신경 말단(serotonin nerve terminal)으로부터 세로토닌(serotonin)이 비생리적으로 많이 분비되기 때문에 이로 인하여 변연계 및 대뇌 피질의 시냅스후 세로토닌 수용체(postsynaptic serotonin receptor)의 과다자극을 초래하게 되고 이것이 정신 증상의 하나의 원인으로 작용한다는 견해가 있다. 따라서 세로토닌 수용체 길항제(serotonin receptor antagonist)를 사용함으로써 정신 증상의 개선효과를 얻을 수 있다는 보고가 있다(Zoldan등 1995).
Ondansetron은 본래 항암화학요법을 받고 있는 암환자에게 진토제(antiemetics)로서 사용되던 약으로 선택적 제 3 형 세로토닌 수용체(selective 5-HT3 receptor)의 길항제로 위에서 설명된 기전에서 착안되어 항정신병약물로 시도되어진 것이다. 특히 제 3 형 세로토닌 수용체(5-HT3 receptor)가 내부후열부(entorhinal area)나 변연계(limbic system)에 주로 위치하고 있기 때문에 이 수용체에 대한 길항제가 더욱 효과적일 것이라고 생각할 수 있는 것이다.
Ondansetron과 같은 세로토닌 수용체 길항제(serotonin receptor antagonist)는 다른 항도파민성 항정신병 약물(anti-dopaminergic antipsychotic drugs)과는 달리 파킨슨병의 운동 증상의 악화 없이 정신 증상의 호전을 가져오는 장점을 가지고 있다. 그렇지만 정신 분열증 혹은 기분 장애 등에 있어서, 정신 증상들의 호전에는 어떤 영향을 미칠 것인지는 아직 알 수가 없다. 다만, 도파민 유도성 정신병(dopamine-induced psychosis)에 있어서는 clozapine과 더불어 증상 호전에 작용한다고 사료된다.
결론
진행된 파킨슨병 환자에서 levodopa에 의해 유발된 정신 증상은 치료에 있어서 어려움이 많다. Levodopa의 용량의 감소 및 항도파민제제의 투여를 정신 증상의 개선을 얻을 수 있지만, 이와같은 방법은 파킨슨병의 운동 증상의 악화를 초래할 수 있어서 한계가 있다. 최근에 제 3 형 세로토닌 수용체 길항제인 ondansetron의 투여가 운동 증상의 악화 없이 파킨슨병의 정신 증상을 개선시킬 수 있는 새로운 방법으로 시도되었다. 저자들은 파킨슨병으로 진단받고 치료중 levodopa와 관련되어 병발된 정신 증상을 보인 환자에서 ondansetron을 투여하여 충분한 용량의 levodopa를 사용함으로써 운동 증상의 호전과 함께 정신 증상의 호전을 얻을 수 있었다. 이러한 점들로 미루어 정신 분열증, 기분 장애, 혹은 기질성 정신병 등에서 일어나는 정신 증상, 특히 환각에 대한 치료에 응용 가능성이 있다고 사료된다.