Korean Journal of Biological Psychiatry

서론
1950년대초 최초의 항정신병약물(antipsychotics：이하 AP)인 chlorpromazine이 임상에서 사용되기 시작한 후 정신병 치료에 획기적인 변화가 있었다. 정신병 치료성공율의 증가 및 장기입원의 감소 그리고 이에 따른 사회경제적 손실의 감소 등의 긍정적인 효과가 있었다. 그러나 이 약물을 사용하면서 다른 약물의 사용에서는 거의 나타나지 않는 이 약물 특유의 예기치 않았던 부작용들이 보고되기 시작하였는 바, 이는 만발성 운동부전증(Tardive Dyskinesia)과 항정신병약물성 악성증후군(Neuroleptic Malignant Syndrome：이하 NMS라 함)이다. 만발성 운동부전증은 AP를 장기간 사용하였을 때 나타나는 운동부전증의 일종으로 이는 환자의 삶의 질을 떨어뜨리게 되며, NMS는 사망율이 매우 높은 투약 초기에 나타나는 생명을 위협하는 심각한 부작용이다. NMS는 AP를 투여받는 환자에게서 고열, 의식의 혼탁, 근육강직, 불안정한 활력징후, 그리고 이와 관련된 긴장증 상태(catatonic-like state)로 정의되어진다.
‘Syndrome malin’이란 용어는 전격적이고 neurovegetative한 상태를 설명하는 비특이적 용어로 프랑스에서 처음 사용하였다. 그리고 Delay등(1963)이 AP 치료를 받는 환자에서는 창백, 고열, 호흡이상 및 정신운동이상을 보이는 경우에 ‘syndrom malin des neurolepticus’란 용어를 사용하였다. 프랑스에서 이 증후군이 처음 그리고 많이 나타나게된 것은 프랑스에서 AP의 복합치료를 많이하는 경향에 의한 듯이다. 1960년 이전에는 NMS와 유사한 증례들의 임상적 서술이 보고되었으며, 1968년에 NMS가 영어로 번역되었다. 1970년대 중반에는 AP의 투여와 관련된 열성긴장증 상태에 대한 관심과 인식이 증가하였고 미국, 일본, 영국 등 여러나라에서 많은 보고가 있었으며, NMS란 용어를 사용하게 되었다. Caroff(1980)는 전세계적으로 당시까지의 문헌에 실렸던 60증례 이상을 분석하여 NMS가 덜 인식되어지고 있고, 실제보다 덜 진단되어지고 있다고 하였으며, NMS는 AP로 치료받는 환자에서 0.5∼1%의 빈도로 나타나고 사망율이 20%라고 발표하면서 인구학적 변인, 주요 임상양상 및 경과 등을 제시하였다. 다른 약물과 관련된 발열증후군(hyperthermic syndrome)과 NMS의 연관성에 착안하여, Caroff는 어떤 약물에 위약성이 있는 환자에서 유발되어지는 발열질환의 한 아형일 것이라고 하였다. 1986년에 와서는 300증례 이상이 문헌에 보고되었으며, NMS란 용어가 Index Medicus에 실리게 되었다. 최근에는 NMS를 좀 더 명확히 하기 위하여 Extrapyramidal Symptom with fever, Drug induced Malignant Syndrome(DMS) 혹은 Hypodopaminergic hyperpyrexia Syndrome이란 용어로 표현하여야 한다는 주장도 있다(Lazarus등 1989；Levinson과 Simpson 1986). 최근에 와서는 전형적 AP뿐만이 아니라 clozapine같은 비전형적 AP, 삼환계 항우울제, MAO 억제제, lorazepam, atenolol 등의 약물에서도 NMS가 발병한다고 알려지고 있다. NMS가 상당히 드물게 나타나고 예측을 할 수 없기 때문에 체계적인 연구가 활발하게 이루어지지 않으며, 대개 종설이나 증례보고에 그치고 있는 실정이다. 우리나라에서도 종설 및 증례보고가 전부이다(강병조와 김승업 1990；김영진 1983；송정중 등 1983；이범상 1983；정영조 등 1990). 본 저자가 경험한 3증례가 NMS의 일반적인 임상특징을 상당히 잘 나타내고 있고, 조기발견과 AP 투여의 조기중단 등에 의해 성공적으로 치료가 이루어진 결과를 보였다고 사료되어 이를 보고하고, NMS에 대한 지견을 알아보기로 한다.
증례
증례 1：
37세 남자환자로 정신분열증 진단하에 2차례 입원한 과거력이 있는 환자로 정신분열증이 악화되어 피해망상 때문에 자살 목적으로 3층에서 뛰어내려 양측 calcaneal fracture된 상태로 응급실로 내원하였음. 환청 및 망상 등의 정신병적 증상이 심하여 정형외과학적 응급처치 후 정신과 폐쇄병동에 입원하였음. 입원 당시 sepamin 50mg을 근주하였고, 이후로 chlorpromazine을 경구투여하였음. 입원 2일째부터 정신병적 증상의 악화, 의식의 혼탁, 발한, 전신강직, 사지진전 등이 점차로 나타났었고 39.2℃에 이르는 고열이 지속되어 내과 자문을 하였으나 발열의 원인은 찾지 못하였음. 당시 검사소견은 CPK 427 I.U. 소변검사에서 urobilin 3＋의 이상소견을 보이고 있었으며, 혈액 및 소변배양 검사를 포함한 다른 검사에서는 이상소견을 보이지 않았음. 상기증상이 점차로 악화되어 입원 9일째 NMS 의심하에 AP 투여를 중단하고 diazepam 60mg을 경구투여하면서, 11일째부터는 상기증상의 완화와 함께 활력징후도 점차로 안정이 되어 수술을 위하여 정형외과로 전과되어 입원 19일째에는 수술을 시행하였음. 이후 chlorprothixene 100mg까지 경구투여하였고 입원 30일째에는 CPK 48 I.U.의 결과를 보이고 있었음. 3개월 이후 퇴원하여 2년간의 외래치료 기간중 특별한 신체적인 문제없이 지내고 있었음.
증례 2：
19세 남자환자로 정신분열병양질환으로 진단받고 입원하여 chlorpromazine 600mg과 benztropine 2mg을 경구사용 중 입원 19일째 38℃ 이상의 고열이 있어 해열제를 사용하였음. 입원 23일째 병실에서 난폭한 행동을 보여 haldol 10mg을 근주한 후 haldol 20mg의 경구투여로 약물을 바꿈. 이후 의식의 혼탁, 정신병적 증상의 악화를 보임. 점차로 전신강직, 발한, 침흘림, 연하곤란, 사지진전, 39℃ 이상의 고열, 빈맥, 혈압의 변동을 보이기 시작하여 NMS 의심하에 haldol 투약을 중지하고 대증요법을 시작함. 이때의 검사소견은 WBC 18400, CPK 659, sGOT 90, sGPT 37 등의 이상소견을 보였음. 32일째부터 Bromocriptine 15mg, diazepam 15mg, benztropine 2mg을 투여함. 35일째부터 추체외로증상의 감소 및 의식의 회복이 나타나기 시작하여 점차로 상태가 회복됨. 이후 기분앙양, 말많음, 과다행동, 사고의 비약, 자신감의 팽대 등의 조증증상을 보여 양극성 정동장애 진단하에 lithium, thiordazine을 투여하였고 입원 73일째 퇴원하여 2개월간 외래치료를 받았으며, 퇴원 6개월 후 진단서 문제로 외래방문시 경조증 상태였지만 신체적으로 건강하게 지내고 있었음.
증례 3：
24세 남자환자로 정신분열증 진단하에 2차례 입원한 과거력이 있는 환자로 입원 33일째까지 chlorpromazine 600mg을 사용하던 중 증상호전 없이 계속적으로 난폭한 행동를 보여 haldol 10mg을 근주한 후에 haldol 20mg의 경구투여로 약물을 바꿈. 34일째부터 심한 발한, 고열, 의식의 혼탁, 심한 근육강직, 연하곤란 등의 증상을 나타내어 NMS 의심하에 항정신약물의 투여중단 및 대증요법을 시행하면서 benztropine 6mg과 diazepam 15mg을 사용함. 당시 검사소견은 sGOT 88, sGPT 49, CPK 3339 I.U.의 이상소견을 보였음. 37일째부터 상기증상의 호전이 나타나기 시작하여 점차로 전신상태는 양호하게 되었음. 정신분열증의 치료를 위하여 chlorpromazine을 소량부터 시작하여 1000mg까지 증량하였으나 호전이 없어, haldol로 변경하여 20mg까지 사용하다가 부분관해된 상태에서 퇴원하여, 5개월 간의 통원치료 중 haldol 8mg으로 감량한 상태에서 신체적 이상소견 없이 어느 정도 사회생활에 적응하면서 지내고 있었음.
역학, 임상특징 및 유발요인
NMS는 드문 것으로 여겨져왔지만, 최근에는 이에 관한 증례보고가 상당히 증가되었다. 그러나 더욱 최근인 Keck등(1991)의 연구에서는 NMS의 발병율이 감소되고 있다고 하였으며, 이는 임상가들의 NMS에 대한 각성의 증가, 이로 인한 조기발견과 치료 그리고 위험요인의 감소에 의한다고 하였다. 발병율은 0.02에서부터 3.23%까지로 다양하게 보고되고 있으며, 평균 0.5∼1% 정도로 여겨지고 있다(Addonizio등 1986；Keck등 1987；Pope등 1986b). 사망율은 15∼30%(평균 20%)이며, depot 형태인 경우에는 약 38%까지 이른다고 하였으나, 최근에는 사망률이 4% 정도로 감소되었다고 보고되고 있다. 가장 흔한 사망원인은 호흡부전, 신부전증, 심한 순환기부전에 의한다고 한다(Levinson과 Simpson 1986；Shalev와 Munitz 1986).
NMS는 여러번의 AP 치료 후에 나타날 수도 있고, 첫번째의 AP 치료의 경우에도 나타날 수 있다(Pope등 1991). 그렇지만 NMS가 발병했던 환자들 중 많은 경우에서 회복 후에 같은 혹은 다른 AP를 사용하여도 NMS가 나타나지 않는다. 이는 매우 빨리 진행하는데, 대개 약물사용 후 24∼72시간내에 나타나며 3∼4일내에 50%, 1주일내에 80%, 10일내에 90%가, 1개월 정도에는 96%가 발현하다고 한다. 하지만 약물을 사용한 후 수개월 지나서 나타날 수도 있다. 이는 NMS와 관련된 발생기전이 치료초기와 관련이 있지만, 전격적 반응은 아니라는 것을 의미한다. 나아가, 발현시간이 다르게 나타난다는 것은 AP 그 자체보다는 다른 어떤 요인들이 NMS를 일으키는데 관여하는 듯하고, 이는 예견되는 위험인자로 작용하는 것 같다. 증상발현 후 대략 3∼30일정도 지나서 사망하게 된다. NMS의 많은 경우에서는 lithium과 같이 사용했을 때 발병하는데, 조증상태에서는 고역가의 AP를 고용량 사용하는 것과 높은 lithium의 혈중농도가 NMS의 위험도를 증가시키기 때문이다(Janicak등 1988). 환자들의 2/3에서 증상 발현 3∼5일 전에 불안정한 활력징후 혹은 혈압의 상승이 나타난다. 일단 발병하면 12∼14일간(최고 30일까지, 평균 15±10일) 지속되며, depot 형태인 경우에는 2∼3배의 기간동안 지속되기도 한다(Caroff 1980；Hermesch등 1992；Lazarus등 1989；Rosebush와 Stewart 1989).
유발요인을 살펴보면, 남자가 여자보다 2배 많이 발병하며, 연령별로는 80%가 40대 이하에서 발현하나(평균 26세) 10세 이하와 90세 이상에서도 발병한 경우가 있어 모든 연령층에서 발병이 가능하다(Levenson 1985). 그 중에서도 젊은 성인남자와 어린이, 청소년에서 NMS의 위험도가 높다. 정상으로 추정되는 사람에게 AP를 투여했을 경우에도 NMS가 발현되기도 하지만 정동장애, 선행하는 뇌질환이 있는 환자들에게서 더욱 잘 발현한다. 알코올중독 환자
들은 AP의 신경독성 부작용에 대한 저항의 역치가 낮아져 있기 대문에 NMS가 타나나기 쉽다. 알코올이나 중추신경억제제의 금단시기에 더욱 취약하다. 환자의 신체상태도 관련이 있는데, 탈진과 탈수상태가 선행되는 경우가 많다고 한다. AP 유지요법 중인 만성 정신분열증 환자의 20%정도에서 시간의 경과에 따라 가끔 급격하게 갑자기 추체외로증상 역치의 변화를 경험할 수 있다고 한다. AP로 치료받는 환자중에서 잘 조절되지 않는 추체외로증상이 NMS의 위험요인으로 알려져 있다. Imipramine 감량의 결과로 인한 콜린계 차단효과의 상실로 인하여 NMS가 나타나기도 한다. 그리고 예방적으로 항콜린성 약물로 투여받는 환자에게서 긴장증이 나타난다는 것은 NMS가 임박하였다는 경고로 볼 수도 있다. 이런 환자들의 경우에는 항파킨슨 약물을 사용하여 추체외로증상을 조절하거나 NMS를 예방하기 위한 더욱 적극적인 조치가 효과적이다. 여러 추체외로질환의 NMS와의 관련성이 보고되고 있는데, 이는 선행하는 중추성 도파민계의 이상이 NMS에 더욱 민감한 것이라는 것을 제시한다. 도파민계와 콜린계간의 상대적인 불균형은 이런 경우에는 NMS 발현에 결정적인 인자가 될 것이다(Caroff 1980；Pope등 1991；Rosebush와 Stewart 1989；Shalev와 Munitz 1986).
그리고 AP가 중요한 유발인자라고 하는데, 모든 종류의 AP가 관련된다고 알려져 있으며 ① AP 복합치료를 한 경우, ② 고역가의 AP를 고용량 사용한 경우, ③ 근주나 정주를 한 경우, ④ depot 형태의 약물을 주사한 경우, ⑤ AP가 아닌 다른 약물을 동시에 투여한 경우에 더욱 잘 발생한다고 한다(Levinson과 Simpson 1986). 모든 종류의 AP가 관련되기는 하지만 저역가보다는 고역가의 AP에서 더욱 많이 나타나며, 특히 보고된 AP의 반 이상을 차지하는 haloperidol을 사용한 경우에 잘 나타난다고 한다(Hermesch등 1992). 이는 고역가의 AP가 더욱 빈번하게 처방되고, 상응량으로 계산할 때 저역가의 AP보다는 고용량이 처방되기 때문인 것으로 판단된다. 그러나 정상 치료용량으로도 발병이 가능하므로 용량과는 관계가 별로 없다는 주장도 있다. 고역가의 AP를 NMS 발병의 위험요인인 젊은 급성기 환자나 신체질환이 있는 환자에게 빈번하게 사용된다는 것도 이러한 이유의 하나일 것이다. 그렇지만 NMS는 ① chlorpromazine, haloperidol, loxapine(Chong과 Abbott 1991) 같은 전형적 AP뿐만이 아니라, ② clozapine(Anderson과 Powers 1991；DasGupta와 Young 1991；Miller등 1991), risperidone(Raitasuo등 1994), remoxipride(Koponen등 1993) 등과 같은 비전형적 AP, ③ metoclopramide(Friedman 1987)나 domperidone(Spirt등 1992)과 같은 AP가 아닌 도파민 차단약제, ④ reserpine같은 도파민 고갈약물을 사용하는 경우에도 발병할 수 있다. Chlorpromazine 일일용량 500∼700mg과 상응량의 고용량으로 투여하였을 때와 관련이 있다고 하며, 근주 및 정주시에 발현가능성이 더욱 높다고 한다. 그리고 depot 형태인 경우에 위험성이 더욱 증가한다. 이 경우에는 사망율이 높은데, 이 형태의 약물이 반감기가 길어서 내과적 합병증에의 노출을 증가시키기 때문인 것으로 생각되어진다. 그러나 depot 형태의 AP가 NMS의 유병기간은 길게하지만 사망율의 증가는 없다고 하는 보고도 있어 일치된 결과는 아직까지는 없다. NMS 환자의 과반수 이상에서 AP가 아닌 다른 약물(lithium carbonate, 삼환계 항우울제, 항파킨슨 약물, benzodiazepine 등)과의 동시사용과 관련이 있다(Cohen과 Cohen 1974；Janicak등 1988；Levinson과 Simpson 1986). 이들 약물들이 NMS를 유발 시키는지에 대해서는 아직까지는 논란이 있지만, AP와 관련된 열사병에서 나타난 사실들을 종합하여 보면 열발산의 손상에 항콜린성 물질이 작용한다고 한다.
환경적인 요인을 살펴보면 NMS는 전세계적으로 발병하고 있으며, 이는 환경요인이 NMS를 일으키는 일차적 요인은 아니라는 것을 의미한다. 일년간을 월별로 분석하여도 더운 여름철과 관계없이 모든 계절에 골고루 발병하지만, 더운 날씨가 방아쇠 역할을 할 수도 있다는 가능성을 배제할 수는 없다(Shalev등 1988).
원인
1. 원인
도파민은 중추성 체온조절에 중요한 신경전달물질이며 도파민 촉진제는 체온을 떨어뜨리고 AP에 의한 도파민 차단은 발열을 일으킨다. AP에 의한 도파민 수용체 차단으로 유발된 도파민 전달과정의 이상이 NMS 발병에 가장 중요한 역할을 한다고 한다(Levinson과 Simpson 1986). 이는 도파민 활동의 감소를 일으켜 NMS을 유발시킨 여러 약물학적 실험에서 나타난 결과의 관찰에 의한다. 이를 지지하는 증거들로서는 ① metoclopromide같은 AP가 아니면서 도파민을 차단하는 약물, ② a-methyltyrosine, tetrabenazine, reserpine 등의 약물에 의한 저장소에서의 도파민의 고갈, ③ 파킨슨씨병 치료 후 도파민촉진제를 끊을 때(Friedman등 1985；Keyser와 Rodnitzky 1991), ④ 기면병 환자에서 dextroamphetamine을 만성적으로 투여한 후 AP로 치료를 할 때 NMS를 유발시킬 수 있다는 것 등이다. 그리고 도파민촉진제의 투여가 NMS를 치료할 수 있다는 사실도 이 가설을 지지하는 또 다른 증거가 된다. Nigrostriatal pathway의 도파민 차단은 근육강직과 파킨슨증을 유발시켜 열을 생산하고, 시상하부에서의 차단은 자율신경계와 중추체온조절의 이상을 유발하여 열발산을 감소시켜 고열을 일으키게 되며, brainstem reticular activating system에서의 차단은 함구증을 일으키고 각성상태에 대해서도 이와 유사한 증상을 일으킨다(Caroff 1980；Lazarus등 1989；Levinson과 Simpson 1986).
2. 도파민이 아닌 다른 Catecholamine의 가능성
NMS 환자에서 CSF HVA와 urinary 3-M-hydroxyphenylglycol의 증가, apomorphine과 clonidine challenge test에서 성장호르몬의 이상반응 등이 나타나는데, 이는 NMS가 중추도파민계의 이상뿐만이 아니라 α-아드레날린 수용체 차단과도 관련이 있다는 증거로 볼 수 있다. 그리고 소변 및 혈장 epinephrine, norepinephrine이 매우 상승된 경우도 있는데 NMS에서의 자율신경계의 불안정성은 부분적으로 자율신경계의 sympathoadrenomedullary component의 과운동성에 의한다고 보여진다. AP가 과아드레날린 상태와 혈액역동의 불안정을 일으킬 수 있다는 가능성 때문에 NMS는 도파민에 대한 norepinephrine의 상대적인 과잉에 의한다고 생각할 수도 있다(Gurrera와 Romeo 1992).
3. Catecholaminergic system과 다른 신경전달물질간의 복합상호작용
NMS에서 도파민과 GABA간의 상대적인 부조화가 원인이라는 것이다. NMS에서 GABA의 상대적인 결핍은 병리적으로 일차적인 주요병인일 수도 있지만, 이는 아마도 중추도파민계 차단에 따른 결과때문인 것같다. Diazepam이나 lorazepam같은 GABA-mimetic 약물로 DA/GABA의 균형을 맞추어주면 NMS가 치료되기도 하고 파킨슨씨병이 GABA 촉진제로 치료되기도 한다는 것이 이 가설을 지지해 주고 있다.
4. Opioid system
NMS의 자율신경계 이상은 endogenous opioid system의 저활동에 의하고, 발열과 근육강직은 과활동에 의한다는 가설이다.
5. 다른 가설들
NMS의 특이적 발생은 AP에 의한 도파민 차단보다는 다른 요인들이 관련되었을 가능성을 배제하지 못하는데, 이는 원인미상의 대사이상, 신경근육계 기능의 변화, 신경전달물질계의 변화 등이다. Ca, c-AMP, intracellular messenger들을 포함하는 postsynaptic molecular level에서의 신경조직이나 골격근 기능의 변화가 열생산에 있어서 최종의 공통경로와 관련된 수 있다는 가설이다.
증상 및 검사소견
NMS의 전형적인 징후를 보이는 환자들에서는 산소이용이 증가되었다는 증거들과 함께 hypothalamic 혹은 adrenergic crisis가 나타난다. 항콜린계 약물에 반응하지 않는 강직이나 근육의 과긴장상태가 대개 가장 처음 나타나는 징후이다. 진전, 침흘림, 표정의 감소, 운동완만증, 촉박보행 등의 다른 파킨슨씨병의 증상도 나타난다. 그리고 근육긴장이상, 무도증, 운동장애, 안구운동발작 등의 다른 신경학적 증상도 나타난다. 그러나 근육이완제를 같이 복용하는 경우에는 심한 추체외로증상이 나타나지 않고 NMS가 발병할 수도 있다. 발병은 근육강직과 동시 혹은 직후에 나타난다. 체온은 40% 정도에서 40℃를 넘지만 42℃를 초과하는 경우도 있다. 발열의 원인으로는 열손실을 매개하는 중추발열조절기능의 AP에 의한 차단과 골격근 긴장도와 대사에 미치는 AP의 효과에 의한 열생산에 의한다. 그리고 감염, 탈수, 전해질불균형, 폐동맥색전증, 무기폐, 횡문근융해, 경련 등과 같은 발열상태가 이차적으로 기여하기도 한다. 환자들은 때로 외부환경에 대한 인식의 감소를 보이는데 무동성 무언증이나 locked-insyndrome과 유사한 고정주시를 보이기도 한다. 그러나 어떤 환자들은 초조해하거나, 정신병적 상태이거나, 섬망상태에까지 이르는 경우도 있다. 의식의 수준은 혼미상태에서부터 혼수상태까지로 다양하게 나타난다. 자율신경계 이상소견은 빈맥, 과호흡, 심한 발한, 혈압의 불안정, 뇨실금, 얼굴창백 등이며, 이는 어느 때나 나타날 수도 있지만 NMS의 조기징조가 되기도 한다(Caroff 1980；Levenson 1985；Rosebush와 Stewart 1989；Shalev와 Munitz 1985).
주로 심장, 호흡기계, 신장, 골근육계에 합병증이 나타나며 1/3 이상의 환자에서 집중적인 치료가 필요하다(Caroff 1980；Lazarus등 1989；Rosebush와 Stewart 1989). 심장에서는 심근경색, 폐부종, 부정맥, 심장마비 등이 나타나며, 호흡기계에서는 호흡부전이 오는데 이는 주로 흡입성 폐렴에 의하게 되며, 누워있기 때문에 폐색전증이 잘 나타나게 되고, 때로 여러 원인에 의한 폐부종이 나타날 수도 있다. 그리고 횡문근용해에 의한 신부전증은 NMS에서 빈번하고 심각한 합병증 중의 하나로 16∼25%의 환자에서 나타난다. 급성 신부전증을 일으키는 기전에 대하여서는 잘 알려져 있지는 않지만, myoglobin 침전물에 의한 신세뇨관의 폐색이나 허혈에 의하거나 혹은 myoglobin 신장독성에 의한 급성 신세뇨관괴사로 인해 발생한다고 여겨진다(송정중 등 1990；Levenson 1985). NMS에서의 myoglobinuria의 원인은 ① 비기동화, ② 근육주사, ③ 심한 근육강직, 긴장증 상태의 지속 혹은 혼수에 의한 근육괴사, ④ 발열, ⑤ 탈수 등의 여러 원인에 의한다고 한다. NMS가 없는 정신과 환자들에서도 myoglobinuria가 나타나는데, 이는 ① AP에 의한 근긴장이상증, ② rapid intramuscular neuroleptization, ③ 만발성 운동부전증 등에 의한다. NMS에서 근육강직이 관절의 부전탈구, 근육결출, 사지경축을 일으킬 수 있으며, 지속적인 근긴장증, 다발성 신경이상 등의 신경계 이상이 나타날 수도 있다. AP를 lithium과 병용투여하였거나 심한 발열증상이 있었던 경우에 대뇌 및 소뇌의 손상이 나타나는데 인지기능의 이상, 정신과적 이상, 지속성 운동실조증, 운동이상, 구음장애, 운동실행증 등이 나타난다(Cohen과 Cohen 1974；Lazarus등 1989). 이는 소뇌가 lithium과 발열에 매우 민감하기 때문이다. 그리고 기타로는 전해질이상을 동반한 탈수가 나타날 수도 있다.
NMS에서의 검사소견을 비특이적이고 합병증을 반영하는 것이다. 백혈구는 30000/mm3까지로도 증가가 가능하고 좌방이동을 보이며 98%에서 나타난다. 횡문근융해가 나타나 혈청 CPK의 증가를 보이는데, 약간의 상승에서부터 15000I.U.까지로의 증가가 가능하며, 때로는 육안으로 관찰이 가능한 myoglobulinuria를 일으키기도 하며 대개 95%에서 나타난다. 혈청 Aldolase, LDH, sGOT, sGPT의 상승이 있을 수가 있는데, 이는 간이나 다른 조직의 손상을 반영하는 것 같다. 대사성 산혈증이나 저산소증, SIADH, DIC, Na의 변화가 나타나기도 한다. 두부전산화단층촬영에서는 95%, 뇌척수액 검사에서는 100%에서 정상적인 검사소견을 보인다. 뇌척수액 단가아민과 이의 대사산물의 측정에서는 다양한 결과를 보인다. 그러나 말초에서의 검사소견에서는 증가하였는데, 이는 NMS에 의한 자율신경계의 활성화나 adrenergic crisis를 반영하는 것이다. 실험적으로 halothane에 대한 수의근의 비정상적 수축반응이 일어나기도 하지만, 이는 확실한 결과는 아니다. 근육조직 검사에서도 비특이적 변화만 보일 뿐이라고 한다(Caroff 1980；Gurrera와 Romeo 1992；Harsch 1987；Hermesch등 1992；Rosebush와 Stewart 1989；Shalev와 Munitz 1985；Tormey 1987；Wedzicha와 Hoffbrand 1984).
진단 및 감별진단
NMS의 진단기준이 아직까지 확립되지는 않았지만, 몇몇 연구자에 의하여 진단기준이 제시되었다. Levenson(1985)은 세개의 주요증상(발열, 근육강직, 혈청 CPK의 증가), 혹은 두가지의 주요 증상과 여섯개의 미세증상(빈맥, 혈압의 이상, 빈호흡, 의식의 변화, 발한, 백혈구 증가) 중에서 넷 이상이 있을 때 NMS의 가능성이 높다고 하였다. Pope등(1986b)은 고열, 심한 추체외로증상, 자율신경계 이상, 정신상태의 변화, 백혈구 증가, 혈청 CPK의 증가에 의거하여 진단할 수 있다고 하였다. 이와 유사하게 Addonizio등(1986)은 체온상승, 추체외로 증상, 자율신경계의 이상, 의식 혼탁, 검사상 이상소견 등이 진단에 도움을 준다고 하였다. 미세증상들을 제외하고 볼 때, 이들 진단들은 대개 비슷한데 NMS에서의 가장 중요한 임상증상들은 고열과 근육강직이다. Lazarus등(1989)은 AP를 최근에 투여받았거나 현재 투여 중인 사람에게 고열, 근육강직, 의식의 변화, 자율신경계의 이상, 검사상 이상소견이 나타나는 경우에 진단할 수 있다고 하였다. 열, 근육강직, 자율신경계의 이상, 의식의 변화 등의 증상과 징후가 완전히 나타나지 않는 atypical, paradoxical, probable 혹은 possible NMS의 경우도 보고되고 있다(Gurrera등 1992). 이 경우에는 NMS가 조기에 발견되고 빨리 치료되어 완전히 발현되지 않은 것인지, NMS보다는 덜 심각한 AP의 독성작용인지에 대해서는 논란이 많다. 헌팅톤무도병에서 도파민고갈제의 사용, 삼환계 항우울제의 단독이나 MAOI와의 병용투여, 파킨슨씨병 환자에서 도파민 강화약물의 금단시, phenelzine, lorazepam, atenolol 등을 사용할 때에도 NMS 증상이 나타날 수 있는데, 이런 경우에는 nonneuroleptic malignant syndrome으로 부르자고 Cohen등(1987)은 제안하였다.
신경학적, 감염성, 독성, 대사성 질환 및 종양에서도 NMS와 유사한 증상을 나타내므로 이와 감별하여야 한다. 악성고열증(malignant hyperthermia), lethal catatonia, 열사병과 특히 주의깊은 감별을 요한다(Caroff 1980；Lazarus등 1989；Rosebush와 Stewart 1989). 악성고열증은 대개 유전적 요인이 관여하는 것으로 알려져 있으며 흡입마취제나 근육이완마취제를 사용한 후 급격히 발병하고 수술상황에서 나타난다. 수의근에서의 과대사상태를 일으키는 sarcoplasmic Ca-ion metabolism에서의 비특발성 이상과 관련된 기전에 의한다(MacLennan등 1990). Lethal catatonia는 여러 기질성 및 기능성 정신질환에서 나타나는 비특이적 증후군을 말하며, 이러한 이유 때문에 임상양상을 다양하게 나타낸다. 즉 NMS는 AP에 의한 organic lethal catatonia의 일종이라고 할 수 있다. 치료는 원인질환의 치료이며, 만약 AP를 투여받는 환자에게서 NMS와 유사한 증상이 나타나 NMS와 lethal catatonia를 구분하기 어려운 경우에는, NMS가 생명에 위협을 줄수 있으므로 우선적으로 AP를 빨리 끊어야 한다(Cohen등 1987；Lazarus 1989). 그리고 열사병과도 감별하여야 하는데 이는 근육강직과 발한이 거의 없고, 기온이 높고 습기가 많은 곳에서 발생한다. AP가 열사병의 위험을 높힐 수 있지만, 상기 환경에의 노출과 심한 활동이 일차적인 원인이다. 그러나 NMS는 이러한 요인과의 관련성이 거의 없다. 항정신병약물에 의해 유발된 열사병이 나타날 수 있기 때문에 AP 사용시 항상 주의를 요하며 특히 여름철에는 더욱 조심해야 한다. 치료는 냉각을 하여 체온을 떨어뜨리고 수액을 공급한다.
치료
1. 조기진단과 AP의 투여중단
AP를 투여받고 있는 환자에게서 신경학적 변화와 함께 고열이 있으면 원인을 발견하거나 증상이 소실될 때까지 AP를 끊는 것을 고려해야한다. NMS의 치료에 있어서 가장 중요한 것은 원인이 되는 약물사용의 중단이다. 이는 병의 심한 정도, 기간, 합병증의 위험을 줄이는데 가장 중요한다. 대개 원인이 되는 약물을 끊고 9.6±9.1일 만에 회복된다(23%：48시간내, 63%：1주일내, 82%：2주일내, 97%：1개월내). 그리고 lithium, 항우울제, 항콜린작용이 강한 약물 등은 필히 끊도록한다. Amantadine이나 levedopa같은 도파민 촉진제를 갑자기 끊으면 NMS가 유발되거나 증상이 악화될 수 있기 때문에, 이 약물들의 투약을 갑자기 중단해서는 안된다. 이 약물들을 NMS 급성기 동안에 계속 사용하는 것은 증상의 정도를 감소시킬 수 있다(Harsch 1987；Lazarus등 1989).
2. 대증요법
NMS 환자에서 대증요법은 집중적인 약물치료보다 더욱 중요하다. 이는 ① 열을 떨어뜨리고, ② 충분한 산소공급을 하고, ③ 혈압을 안정시키고, ④ 수분과 전해질 불균형을 교정하고, ⑤ 합병증의 예방과 치료를 목적으로 시행한다. 열을 떨어뜨리기 위하여 해열제, 냉각담요, 얼음찜질, 얼음물관장을 사용한다. 수분과 전해질 불균형을 교정할 때는 구역반사가 있고, 연하곤란이 없으면서 입으로 먹을 수 있을 정도로 의식이 명료해지기 전까지는 금식을 시킨다. 그리고 혈압, 맥박, 체온, 호흡수와 호흡깊이에 대해 주의깊은 관찰이 필요하고 정기적인 신체검사, 흉부청진 및 여러가지 검사가 필요하다. 물리치료와 적절한 운동이 회복에 도움이 되고 침대에 계속 누워있거나 움직이나 못하는 환자에게서는 antiembolic stocking이나 침대에 발판을 대어주는 것이 혈전성 정맥염이나 폐색전증의 예방에 도움이 된다. 초조해 하거나 행동상의 문제가 있는 경우에는 benzodiazepine계 약물로 조절하는 것이 도움이 된다(Harsch 1987；Lazarus등 1989).
3. 약물치료
심한 NMS이거나 늦게 진단된 경우와 같이 적극적인 치료가 필요한 경우에 실시하며 dantrolene, 도파민 촉진제, 항콜린성 약물 및 benzodiazepine 등의 약물을 사용할 수 있다(Pearlman과 Addonizio 1986；Sakkas등 1991；Shalev와 Munitz 1986).
1) Dantrolene
이 약물은 hydantoin 유도체로서 장기작용의 항연축제의 일종이다. 간독성을 나타낼 수 있으므로 주기적인 간기능 검사를 요한다. 작용기전은 근육세포의 sarcoplasmic reticulum에서 Ca이온을 유리시켜 근이완을 일으킴으로써 고열을 감소시킨다. 모든 NMS 환자에서 반응하지는 않는데, 이는 지속되는 근육강직에 의한 세포내 c-AMP의 결핍 및 Ca농도와 관계없이 고열에 의해 일어난 지속적인 근육수축 때문이다. 이 약물이 중추신경계에는 현저한 작용을 나타내지는 않지만, GABA를 증가시킨다고 한다. 반응하는 경우에는 매우 빨리 반응이 나타나며, 혈청 CPK 수치의 감소와 함께 체온과 산소이용율의 정상화가 48시간내에 나타난다. 어떤 경우에는 1∼2시간 내에 체온이 떨어지기도 한다. 경구 및 정맥투여 모두 가능하며 협조가 안되거나 빨리 열을 떨어뜨리고자 할 때에는 정맥투여를 하는 것이 좋다. 아직까지 NMS 환자에서의 dantrolene의 적정 치료용량은 알려져있지는 않지만, 악성고열증의 치료에서처럼 초기 정맥주사 용량을 1∼2mg/kg로 사용하고 필요에 따라 10mg/kg까지 사용할 수 있다. 그리고 1∼10mg/kg의 single I.V. blolus dose를 투여한 후 50∼600mg/day의 용량을 경구투여로 분복시키기도 한다. 일일용량 400mg을 4회 분복하여 1∼5일간 사용할 수도 있다. 만약 간독성이 나타난 경우에는 즉각적으로 dantrolene의 사용을 중단하여야 한다.
2) 도파민 촉진제
이 약물로는 direct DA agonist인 bromocriptine이나 indirect DA agonist인 amantadine 혹은 도파민 전구물질인 Carbidopa/Levodopa(Sinemetⓡ)를 사용한다. 어떤 DA agonist들을 사용하더라도 일단 반응이 나타나면 최소 10일 이상은 약물을 유지하고 난 후에 1주간에 걸쳐 서서히 감량한다. 이 시기에는 증상의 재현에 대해 주의깊은 관찰이 필요하며, 특히 long acting depot나 도파민 고갈제에 의한 NMS인 경우에는 더욱 그러하다. 아직까지 자연경과 즉 대중요법에 비해 효과가 더 나은지에 대해서는 논란이 많다. Amantadine은 100mg을 하루 2∼3회 경구투여한다. 이 약물은 긴장성 반응의 치료에 있어서 항콜린성 약물보다 효과적이다. 경미한 항콜린성 및 중추신경계 부작용이 나타날 수도 있다. Amantadine은 mesolimbic과 mesocortical DA pathway 보다는 기저신경절에 더욱 선택적으로 작용하기 때문에 정신분열증 환자의 정신증상을 거의 악화시키지 않는다. Bromocriptine과 carbidopa/levodopa는 nigrpstriatal DA pathway에 더욱 직접적으로 작용을 하므로 amantadine보다 효과가 좋다. Bromocriptine은 일일용량 7.5∼45 mg을 3회에 걸쳐서 분복시킨다. 치료효과가 나타난다면 수시간내에 나타나며, 임신 중에 NMS 여자환자에서 일차선택약물로 사용된다.
3) Dantrolene과 DA agonist의 병합투여
Dantrolene은 근육강직에 의한 발열을 감소시키고, bromocriptine은 선조체의 도파민 전달과정에서 재축적에 의한 중추성 발열을 감소시키기 때문에, 이 두가지의 약물의 병합투여가 더욱 효과적일 것이라는 이론적 근거하에 병합치료가 시도되어진다. Muller(1985)는 심한 부작용때문에 못먹는 환자에게 dantrolene을 단기간 정맥투여를 하고 난 후에 경구투여가 가능해지면 bromocriptine을 투여하면서 dantrolene을 중단하자고 하였으며, Lazarus(1989)는 심한 발열을 보일 때 dantrolene을 사용하고, 두가지 증상을 모두가 심한 경우에는 두가지 약물 모두를 사용하고자 제안하였다. Fogel과 Goldberg(1985)는 혈청 CPK 수치의 상승이나 고열이 없는 경한 추체외로증상과 의식의 혼탁에는 amantadine과 benzodiazepine을 사용하고, dentrolene과 bromocriptine의 단독이나 병합투여는 고열, 혈청 CPK의 상승, myoglobinuria, 활력징후의 현저한 이상의 동반된 의식의 혼탁과 강직이 있을 때 사용하고자 하였다. Levinson과 simpson(1986)은 항콜린성 약물에 반응하지 않은 고열, 의식의 둔마 그리고 고혈압이 있으면서 도파민 촉진제에 빨리 반응하지 않을 때 dantrolene을 추가로 투여하자고 하였다.
4) 항콜린성 약물
근육강직과 과도한 침흘림이 있는 경우에 benztropine을 사용할 수도 있지만, 이 약물이 자율신경계의 불안정성을 증가시키므로 1∼2회 투여해보고 반응이 별로 좋지않은 경우에는 더 이상 사용하지 말고 bromocriptine이나 dantrolene을 단독 혹은 병합투여하는 것이 낫다.
5) 전기충격요법
제한적으로 사용되며 효과가 있는지에 대한 결론은 아직 확정적이지 못하다. 그리고 때로 심정지와 부정맥이 나타난다. 그러므로 심장상태에 대한 집중적인 관찰이 필요로 하고, 마취할 경우 droperidol의 사용을 피해야 하고, 악성고열증의 유발약제인 succinylcholine을 사용할 때 주의를 요한다. 긴장증 상태를 회복시키고, 도파민 수용체의 반응도를 증가시킴으로써 GABA의 전달을 강화시켜 DA/GABA 상호작용을 매개하여 치료효과가 나타난다. 이는 ① 대증요법 혹은 약물치료가 실패했거나, ② NMS가 나은 후 정신병적 증상이 지속될 때, ③ NMS의 위험성이 있고 lithium에 반응을 보이지 않는 재발성 조증환자, ④ NMS인지 긴장증인지를 구분하기 어려운 경우에 시도할 수 있다(Addonizio와 Susman 1987；Hermesh등 1988).
6) 기 타
Benzodiazepine을 사용하기도 하며 1.5∼2mg정도로 소량의 lorazepam을 정맥투여한다. 이 경우에는 너무 과도하게 진정시키지는 않도록한다. NMS의 경과에는 별로 영향을 미치지 않으며, 단지 일시적인 탈억제 효과만 있으며, 정신병적 증상이나 초조한 행동을 조절하는데 도움이 된다. 때로는 항고혈압약물을 사용하는데 sodium nitroprusside를 정맥주사하거나 minoxidil 10mg을 일일 3회 투여한다. Dantrolene으로 치료가 실패한 경우에 혈압과 체온을 떨어뜨리기 위하여 사용하며, 피부혈관을 확장시켜 열을 많이 발산시켜 체온을 떨어뜨린다고 한다. Ca channel blocker인 verapamil이나 말초성 항콜린성 근육이완제인 pridinolum mesylate가 효과가 있다고도 한다.
7) 재치료전략
NMS를 치료한 후 대개 2주일이면 증세는 완화되지만 이것이 완전한 회복을 의미하는 것이 아니므로 치료의 조기중단에 의한 재발의 가능성을 항상 염두에 두어야한다. NMS가 회복되고 난 후 AP를 계속 투여할지, 중단할지, 혹은 lithium, carbamazepine, benzodiazepine, ECT 등의 다른 치료방법을 사용할지를 결정해야 하는데, 이런 경우에는 환자의 정신병의 상태, 심한 정도, 재발의 가능성, NMS 재발의 가능성 등을 염두에 두고 benefit/risk ratio에 따라 결정해야 한다. AP를 재투여하는 경우에는 환자 및 가족에게 NMS 재발의 위험 및 대체치료에 대한 정보를 제공하도록 한다. AP가 꼭 필요한 경우에는 대체치료를 실시하게 되는데 주로 화학구조식이 다른 계열의 약물을 선택하고, 이 경우에도 가능하면 저역가의 AP를 사용하여야 한다. 왜냐하면 고역가의 AP는 NMS 재발의 가능성이 높기 때문이다(Shalev와 Munitz 1986). Caroff와 Mann(1988)은 AP 치료에 의한 NMS 환자의 17%가 NMS의 과거력이 있었다고 하였으며, 같은 약물을 사용할 경우에는 21%, 고역가의 약물에서는 48%, 저역가의 약물에서는 15%의 재발율을 보였고, 전체적으로 AP를 재투여한 경우에 대략 30%에서 재발하였다고 하였다. AP로 재치료할 경우에는 가능한 최소용량을 사용하고, 필요시 사용 처방이나 고용량의 부하를 하지않도록 한다. Clozapine이 효과적으로 사용되어질 수도 있다는 보고도 있다(Wellner와 Kornhuber 1992). 그리고 모든 환자들에게 수분을 충분히 공급하고 활력징후나 신체상태에 대해 주의깊게 관찰하여야 한다.
고찰
상기 3증례에서 나타나는 임상특징을 살펴보면, 증례 1에서는 신체적 손상이 있는 37세의 남자인 정신분열증 환자로 입원당시 chlorpromazine 50mg의 근주가 있었고 투약 2일만에 발병을 하였으며 NMS에서 나타나는 특징적인 임상소견을 보이고 있었으며, CPK의 증가와 urobilin 3＋의 이상소견을 보이고 있었다. 증례 2는 19세의 남자인 정동장애 환자로 chlorpromazine 600 mg과 benztropine 2mg을 20여일간 사용하다가 haldol로 약물로 바꾸면서 근주를 한 직후에 NMS가 발병하여 특징적인 임상증상을 보였던 환자로 백혈구증가와 CPK, sGOT, sGPT의 상승을 보였던 환자였었다. 증례 3은 24세의 남자로 정신분열증의 진단을 받고 chlorpromazine 600mg을 30여일간 사용하다가 haldol 10mg의 근주 직후에 NMS가 발병하였으며 CPK, sGOT, sGPT의 증가를 보였던 환자였었다.
이를 요약하면, 진단명을 정신분열증과 정동장애, 약물은 chlorpromazine과 haldol을 사용하였는데 이는 NMS의 임상특징을 설명하는 대부분의 연구결과와 같은 것이다(Caroff 1980；Hermesch등 1992；Lazarus등 1989；Rosebush와 Stewart 1989). AP 투여가 1명은 처음이었고 2명은 반복투여인 경우로 Pope등(1991)의 연구와 일치하였다. Levinson과 Simpson(1986)의 연구결과와 마찬가지로 경구투여와는 별로 상관없이 약물의 근주 직후에 NMS가 발현을 하였으며, AP 투여 직후에 NMS가 발현한 경우와 AP의 1개월의 투여 후에 나타난 경우도 있었는데 이는 Lazarus등(1989)의 발표와 일치한다. 3증례 모두가 남자였으며, 나이는 19세, 24세, 37세의 젊은 사람들로 Levenson(1985)의 연구결과와 일치하였다.
상기증례들에서 나타나는 임상증상을 제시되어지고 있는 NMS의 진단기준에 모두 적합한 것으로 사료되는 바, 이는 38℃ 이상의 고열, 심한 추체외로증상, 자율신경계의 이상, 의식의 혼탁, CPK, sGOT, sGPT의 증가 등과 같은 검사실 소견의 이상 등을 나타내고 있었으며 이는 여러 발표된 논문들의 내용과 일치한다(Caroff 1980；Gurrera와 Romeo 1992；Harsch 1987；Hermesh등 1992；Rosebush와 Stewart 1989；Shalev와 Munitz 1985；Tormey 1987；Wedzicha와 Hoffbrand 1984).
치료에 있어서는 역시 NMS의 조기발견과 AP투여의 조기중단 및 약물투여에 의하여 특별한 신체적 합병증이 없이 완치되었으며 이는 NMS 치료를 제시하는 논문들과 같은 결론을 얻을 수 있게 하였다. 그러나 본 논문에서는 3증례만으로 이루어져 있기 때문에 이를 확대해석하여 결론을 유추하는 것은 문제가 있다고 하겠다. 이러한 문제를 해결하기 위해서는 NMS의 증례를 모으기가 쉽지 않기 때문에 여러기관이 같이 증례를 모으고 이에 대한 분석 및 연구가 이루어질수 있도록 하는 방법이 필요할 것으로 사료된다.
결론
NMS는 AP의 부작용 중에서 드물기는 하지만 생명을 위협하는 심각한 부작용 중의 하나이다. 이는 근육강직, 고열, 자율신경계의 이상, 의식의 변화 등이 주증상이며 아직까지 이 질환 특유의 검사소견이나 부검소견은 없다. NMS의 기전은 아직까지 명확하게 알려져있지는 않으며 중추신경계의 여러 부위에서 DA receptor의 차단에 의한 것으로 여겨지고 있지만 다른 신경전달물질이 관여되고 있을 가능성도 있다. 최근에는 NMS에 대한 보고가 증가하고 있는 바, 이는 임상가들의 NMS에 대한 인지 및 이해의 증가에 의한 것으로 알려져 있다. 아직 국내에서는 증례보고 및 종설의 경우만이 발표되고 있으며 외국에서도 거의 마찬가지인데, 이는 이 증후군이 드물게 나타나기 때문인 것으로 판단되어진다. 그러므로 전향적이고 폭 넓은 연구가 시행되기 위하여서는 다기관 연구의 시도가 NMS와 관련된 역학, 기전, AP의 용량과 역가와의 관련성, 재발율 등을 밝히는데 도움을 줄 수 있을 것이다. 치료는 상기 증례에서 나타난 것처럼 항상 조기발견과 원인약물의 조기중단이 가장 중요하다는 것을 염두에 두어야하고, 필요에 따라 대중요법 및 약물요법을 실시해야 한다. 그리고 1980년대 중반부터 나타나기 시작한 저용량 AP의 정신증 치료에 관한 긍정적인 결과와 clozapine의 사용이 NMS의 발현을 줄이는데 도움을 줄 것으로 사료된다.