Oct, 1, 2023

Vol.30 No.2, pp. 84-88

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Review

  • Korean Journal of Biological Psychiatry
  • Volume 4(2); 1997
  • Article

Review

Korean Journal of Biological Psychiatry 1997;4(2):162-7. Published online: Feb, 1, 1997

Abstract PDF Full Text

Role of Serotonin in Pathophysiology and Treatment of Schizophrenia

  • So-Young Park, MD; and Kyu-Hee Hahn, MD
    Department of Psychiatry, College of Medicine, Gyeongsang National University, Chinju, Korea
Abstract

There is no doubt that dopamine plays a critical role in the etiopathogenesis of schizophrenia. However, there appeared some limitations in explaining the complex phenomena of schizophrenia. Recent research data suggest that dysfunction in serotonergic system may be involved. Before the dopamine hypothesis of schizophrenia became established, the interest in serotonin(5-hydroxytryptamine, 5-HT) as an etiological substrate of this illness occurred. Recently the importance and extent of 5-HT’s involvement in the pathophysiology and mechanism of action of antipsychotic drug is actively investigated. In recent years, therapeutic success of clozapine and risperidones has increased attention on the interaction between the 5-HT and dopamine systems in schizophrenia. This led to the concept of serotonin-dopamine antagonist for antipsychotics. The authors review the evidence for the role of 5-HT in schizophrenia and serotonin-dopamine interaction.

Keywords Serotonin;Schizophrenia;Serotonin-dopamine antagonist.

Full Text

서론
Serotonin(5-hydroxytryptamine, 5-HT)신경전달체계는 최근 생물학적 정신과 영역에서 관심이 쏠리고 있는 분야이다. 수년전 선택적 5-HT재흡수차단제(SSRI)의 효시라 할 수 있는 fluoxetine(Prozac)이 발매되면서 의학분야뿐 아니라 일반인들에게도 선풍적인 관심을 일으킨 바 있으며 수 많은 정신질환에 가히 만병통치약이라 할 정도로 광범위하게 응용이 진행되고 있다. 이와 아울러 최근 정신분열병의 병인, 치료 등에 있어 5-HT의 역할에 대한 관심이 높아지고 있다. 이러한 새로운 관심의 출발은 최근 정신분열병의 치료에 새롭게 활용되고 있는 risperidone, clozapine등의 비전형 항정신병약물들이 갖고 있는 항 5-HT효과에 기인한다.
하지만 흥미로운 것은 지난 수십년간의 생물정신의학의 역사를 살펴 보면 이 5-HT과 정신분열병과의 관련성에 대한 해석은 DA 가설이 정신분열병의 원인론으로 제기되기 전에 이미 등장하고 있다는 점이다. 1950년대 초, LSD(lysergic acid diethylamide)를 건강한 사람에게 투여했을 때 현저한 정신병적 상태가 유도되는데 착안하여 정신분열병의 병태생리적 물질로서 5-HT에 주목하게 되었다. 그리고 LSD가 5-HT 수용체에 길항적 작용을 나타내는데 근거하여 정신분열병의 ‘serotonin deficiency hypothesis’가 제안되기도 하였다(Breier 1995). 최근의 비전형 항정신병약물에 대한 연구결과로 미루어 정신분열병에서의 병인에 있어 5-HT과잉이 시사되나 당시로서는 LSD의 복합적 약리적 효과 중 길항적 효과만이 알려져 5-HT결핍이 정신분열병의 원인론과 관련이 있을 것으로 추정되었다.
DA이 정신분열병의 병인, 치료에 있어 핵심적 역할을 한다는 점에는 재론의 여지가 없다. 그러나 DA만으로는 해석상의 한계가 있으며, DA의 다른 신경계와 복합적인 상호작용을 이해함으로써 이러한 해석상의 한계를 보완하고자 하는 시도들이 이루어지고 있는 가운데 최근에는 DA계에 억제작용을 하는 것으로 알려진 5-HT에 많은 관심이 집중되고 있다.
Serotonin과 정신분열병의 병태생리학
1. 5-HT 기능의 뇌척수액과 말초혈액에서의 지표
5-hydroxyindoleacetic acid(5-HIAA)는 5-HT의 최종 대사물이어서 이를 통해 5-HT계의 변동을 알아보고자 하는 연구들이 진행되고 있다. 여러 연구자들이 정신분열병 환자에서 5-HT의 변화를 보기 위하여 뇌척수액내 5-HIAA의 농도를 측정하였는데, 대조군과 비교하여 감소하였다는 결과와 유의한 차이가 없다는 상반된 결과들이 제시되었다. Tuckwell과 Koziol(1996)은 이미 보고된 연구결과 중 대조군의 연령, 성별이 환자군과 일치된 연구들만을 선별종합하여 분석해 본 결과, 뇌척수액의 5-HIAA 농도는 정상대조군과 유의한 차이가 없으며 이는 정신분열병의 원인에 serotonergic turnover는 관여하지 않음을 시사한다고 하였다. 그러나 최근 정신분열병환자의 뇌영상자료를 토대로 구분하여 해부학적 아형과의 연관성을 알아보는 시도들이 이어지고 있는데, 뇌위축의 소견을 보이는 정신분열병 환자에서는 그렇지 않은 정신분열병 환자나 정상대조군에 비하여 낮은 뇌척수액 5-HIAA농도를 보인다는 보고들도 있어(Potkin 등 1983；Losonczy 등 1986；Nyback 등 1983), 정신분열병의 신경해부학적 아형이 5-HT 대사산물의 변화와 관련이 있음이 시사되고 있다(Breier 1995).
혈소판은 그 발생학적 기원이 신경계조직과 같아 신경전달물질을 연구하는데 많이 사용되어 왔다. 그래서 혈소판은 뇌내의 변동을 간접적으로 살필 수 있는 보물창고라고 불리기도 한다. 지금까지 혈소판의 5-HT 변화를 살펴본 연구들이 많았으나 이들 역시 뇌척수액에서와 마찬가지로 일치된 결과를 보여주지 못하고 있다(Bleich 등 1988). 대체로, 5-HT는 증가되어 있거나 유의한 차이가 없는 것으로 나타났다. 이런 상반된 결과는, DA계에 대한 연구에서도 쟁점이 되듯이 항정신병약물 투여에 의한 이차적인 효과 때문일 수 있다.
최근 5-HT이 관여되는 혈소판 반응 중 adenosine diphosphate에 의해 유도된 혈소판 응집반응과 dense granule secretion(DGS) 반응을 haloperidol의 투여여부와 비교해 본 연구결과가 있다. 항정신병약물 투여 중단 후 정상대조군에 비하여 혈소판 응집반응과 DGS 반응이 감소하였다는 보고가 있는데 이런 결과는 정신분열병 환자의 5-HT 반응이 감소되었음을 시사하는 것이며 치료적 반응도 지표로서 활용될 가능성을 보이고 있다(Yao 등 1996).
2. 사후뇌조직 연구
사망한 정신분열병 환자의 뇌조직내의 5-HT에 관한 연구들은 상반된 결과들을 보여주고 있는 가운데 일관된 결과를 보이는 것 중의 하나가 기저핵내의 5-HT와 그 대사산물의 증가를 볼 수 있었다는 일련의 보고들이다(Crow 등 1979；Korpi 등 1986). 전전두엽 피질(prefrontal cortex)의 5-HT2 수용체 밀도가 감소해 있다는 보고도 비교적 일치된 결과를 보이고 있다(Arora 등 1991；Laruelle 등 1992；Mita 등 1986). 즉 이를 종합하면, 5-HT계도 피질부위의 부족-피질하 부위의 과잉이 공존하여 이러한 불균형이 증상의 복합적 형성에 기여할 것으로 해석이 시도되고 있다. 양성-음성 증상의 해석에 있어 DA의 부위별 차이를 동원하는 시도와 맥락을 같이 하는 것으로 생각된다.
그외 추시가 필요한 소견으로 변연계에서 5-HT2, 5-HT1A 수용체 밀도의 증가(Hashimoto 등 1991；Joyce 등 1993), 전전두엽 피질의 5-HT1A 수용체 결합의 증가, 5-HT2 수용체 결합의 감소 등이 있다(Hashimoto 등 1993).
최근에는 5-HT 운반자(transporter)의 억제제인 [3H]paroxetine을 이용하여 5-HT운반단백질의 변동을 관찰한 연구들이 제시되고 있다. 배측 봉선핵(dorsal raphe nucleus)내 5-HT1A 수용체는 그 분포가 일정하지 않은 반면, 5-HT 운반자는 비교적 고르게 분포되어 있다는 보고(Stockmeier 등 1996), 정신분열병 환자의 해마(hippocampus)내 5-HT 운반자의 결합친화도는 항정신병약물 치료에 관계없이 감소되어 있으나 5-HT 운반자의 최대결합치는 정상인과 차이가 없는 것으로 나타났다(Naylor 등 1996).
위와 같이 여러 연구들에서 일치되지 않은 결과를 보이는 이유는 종종 자살한 환자의 뇌조직이 포함되기 때문이다. 또 다른 이유로는 항정신병약물에 의한 이차적인 변동을 들 수 있다(Breier 1995).
위와 같은 연구결과를 종합해 볼 때 정신분열병 환자의 5-HT 수용체의 아형의 변동이 있을 가능성이 크며, 기저핵, 변연계, 전전두엽 피질 등이 병리생리학에 관여되고 있는 것으로 보이며 추시가 요구되는 연구분야로 생각된다.
3. 유전적 연관성 연구(Linkage study)
정신분열병의 원인을 분자생물학적 기법을 통해 5-HT수용체의 다형성의 빈도를 일반인과 비교하고자 하는 노력들이 진행되고 있다. 대표적인 것으로 Warren 등(1993)은 정신분열병 환자의 5-HT2A 수용체의 유전자 중 exon 102 위치에 T가 C로 치환된 빈도를 조사하였다. 이후 5-HT2A 다형성(polymorphism)인 102T/C와 정신분열병간의 연관성에 대한 연구들이 진행되고 있으나 일관된 결과를 보이지 못하였다(Ishigaki 등 1996；Williams 등 1996).
Serotonin과 정신분열병의 치료
정신분열병의 serotonin 가설의 출발은 LSD의 환각작용과 정신분열병 환자들의 비정상적인 5-HT 농도에서 비롯되었으나, 깊은 관심의 대상이 되기 시작한 것은 clozapine의 항정신병 효과가 증명되면서부터이다. Clozapine이 5-HT2/D2 길항제라는 데 근거하여 serotonin-dopamine antagonist(SDA)의 개념이 도입되었고 이 두 신경전달체계의 수용체에 대한 친화도의 비(ratio)에 근거하여 비전형, 전형 항정신병약물을 구분할 수 있다는 주장도 제기되었다(Meltzer 등 1989). SDA는 추체외로 증상은 적으면서 광범위한 항정신병 효과를 갖는 약물로서 제안되었다. 이 SDA의 대표적 약물인 clozapine과 risperidone을 중심으로 하여 5-HT과 DA의 상호작용에 대하여 살펴보고자 한다.
1. Clozapine
전형적 항정신병 약물에 반응하지 않는 환자들에 치료효과를 보이는 clozapine의 생화학적 약리학적 특성을 밝히려는 시도가 많았다. Clozapine은 여러 종류의 수용체에 강력한 길항작용을 갖고 있으며, 특히 5-HT2A에 높은 친화성을 보이며, D2 수용체에도 작용하지만 D2보다는 D4 수용체에 더 높은 친화성을 보이는 것으로 밝혀졌다(Van Tol 등 1991). 또한 histaminergic, cholinergic, noradrenergic receptor에도 작용한다는 것이 알려졌다(McMillen과 Shore 1978；Peroutka 등 1980). 이들 중 DA과 상호작용을 하는 5-HT에 가장 많은 관심을 갖게 되었고 이후 많은 연구자들이 5-HT과 clozapine의 연관성에 대해 보고하였다. Meltzer와 Arora(1994)는 정신분열병 환자에서 clozapine과 전형적 항정신병약물 투여 후 혈소판에서의 5-HT2수용체의 변화를 비교하여 clozapine 투여 후 5-HT2 수용체의 밀도는 증가하나 친화도는 감소한다고 보고하였다. Farde(1992)와 Crouzel등(1992)은 PET(Positron Emission Tomography)를 이용하여 clozapine의 D2 점유율이 20~67%인 반면 5-HT2 점유율은 80% 이상임을 보여주었다. 5-HT2수용체가 빨리 포화된다는 점에서 clozapine의 효과는 D2 보다는 5-HT2와 관련이 있을 것으로 해석하였다.
또 다른 증거로 5-HT 효현제(agonist)인 m-chlorophenylpiperazine(mCPP)에 의한 연구들이 제시되었다. mCPP는 정신분열병 환자에게 투여하면 환자의 정신병적 증상의 악화와 함께 prolactin, cortisol, growth hormone을 증가시킨다(Krystal 등 1993). 그러나 clozapine으로 치료받는 중에 mCPP를 투여하면 증상의 악화나 prolactin등의 호르몬 증가 소견이 관찰되지 않는다(Owen 등 1993). 또 치료 전에 mCPP에 의한 호르몬의 반응이 컸던 환자가 그렇지 않은 환자보다 clozapine에 좋은 효과를 보이는 것으로 나타났다(Kahn 등 1994). 이는 clozapine이 5-HT 길항제로서 작용하고, 5-HT이 clozapine의 치료효과에 관련되어 있다는 것을 시사한다.
2. Risperidone
Risperidone은 SDA의 개념에 의해 개발된 새로운 항정신병약물이다. Risperidone(4~8mg)은 haloperidol보다 개선된 항정신병 효과를 나타내며 추체외로증상이 더 적게 나타나는 것으로 보고되었다(Chouinard 등 1993；Marder와 Meibach 1994).
Risperidone의 약리학적 특성을 살펴보면, 5-HT2A와 D2 수용체 모두에 길항작용을 하는데 D2에 비하여 5-HT2A에 약 25배 정도의 더 강한 친화성을 보인다. 이는 clozapine을 포함한 다른 항정신병약물보다 훨씬 강하다. 그외 D3, D4, noradrenergic, histaminergic 수용체에도 작용한다(Leyson 등 1994).
Serotonin-Dopamine 상호작용
Serotonergic system은 뇌의 두 영역에서 DA계의 기능을 억제하는 것으로 알려져 있다. 즉, 중뇌에서는 흑질체에서 기시하는 DA neuron을 억제하고, 선조체와 대뇌피질에서는 DA의 분비와 합성을 억제한다. 그러므로 5-HT 효현제(agonist), serotonin의 전구물질, SSRI 등은 DA의 기능을 억제하게 된다. 5-HT계와 DA계의 상호작용을 해석하기 위해서는 우선 정신분열병에서의 DA가설을 인정하고, 또한 clozapine과 risperidone의 치료적 성공으로 미루어 5-HT계가 정신분열병 치료에 관여한다는 가정으로부터 출발한다. 5-HT길항제가 정신분열병의 치료에 효과가 있다는 임상적 관찰과 정신분열병에서의 DA과다활동가설을 동시에 설명하기 위해서는 5-HT계의 뇌내 부위에 따른 저하-항진을 동원해야 한다. 즉 앞서 언급한 바와 같이 비교적 일관된 연구결과들을 종합하면, 최근 거론되는 DA계에서와 마찬가지로 5-HT계도 피질부위의 부족-피질하 부위의 과잉이 공존할 것으로 추정된다.
1. 추체외로 증상
연구자들은 clozapine이 추체외로증상을 거의 유발하지 않는다는 것에 많은 관심을 갖고 있다. 항정신병약물 투여로 인한 추체외로증상은 선조체의 D2 수용체의 차단에 의해서 발생한다(Farde 등 1992). 그런데 선조체에서는 5-HT이 DA에 억제 작용을 하므로 만약 봉선핵(raphe nucleus)이 손상되거나, 5-HT2 길항제를 투여하게 되면 5-HT의 기능이 억제되어 추체외로증상이 완화될 것이다. 반대로 5-HT 전구물질, 5-HT 효현제, SSRI 등을 투여하면 추체외로 증상은 악화될 것이다. 이를 뒷받침하는 증거들이 많이 발표되었다(Bersani 등 1990；Miller 등 1990；Hicks 1990；Wadenberg 등 1992；Bethany 등 1993).
Clozapine에서 추체외로증상이 거의 나타나지 않는 이유에 대해 다음과 같은 해석이 있다. Meltzer(1989)는 clozapine의 낮은 추체외로증상 발생율을 clozapine의 5-HT2A에 대한 높은 친화도 때문이라고 해석하였다. 즉 clozapine이 5-HT을 억제하게 되면 5-HT에 의한 DA의 억제가 완화되어 추체외로증상이 감소된다고 하였다. 그러나 D2 점유율이 75~80%를 넘어야 추체외로증상이 생긴다는 점을 고려하여 볼 때, clozapine의 D2 점유율은 20~67%로 추체외로증상의 역치를 넘지 않기 때문이라는 해석도 있다(Nordstrom 등 1995). 즉 serotonin-dopamine 상호작용에 의해서가 아니라 낮은 D2 점유율 때문이라고 해석하였다.
Risperidone의 경우에는 clozapine과 조금 다른 양상을 보인다. Risperidone 역시 위에서 언급했던 바와 같이 4~8mg/day의 용량에서는 추체외로증상의 발생이 현저히 낮다. 그러나 이 용량을 넘어서면 haloperidol과 큰 차이가 없다(Marder와 Meibach 1994；Chouinard 등 1993；Claus 등 1992). PET를 이용하여 risperidone과 haloperidol의 D2 점유율을 측정한 결과, 용량이 증가함에 따라 D2 점유율이 증가하였고 risperidone과 haloperidol간에 점유율의 차이는 없는 것으로 나타났다(Kapur 등 1995；Nyberg 등 1995). 이에 대한 설명으로 serotonin-dopamine 상호작용이 제시되었다. Risperidone 6mg/day를 투여한 경우, 5-HT2 점유율은 80%이고 D2 점유율은 74~83%로 나타났는데 이는 추체외로증상의 역치에 달하는 점유율을 보이는 것이다. 그러나 이 수준에서는 risperidone에 의한 5-HT2 길항작용 때문에 D2에 대한 5-HT의 억제기능이 감소하게 되고 추체외로증상은 나타나지 않는다. 하지만 risperidone을 6mg/day 이상 투여하게 되면 D2 점유율이 더욱 증가하여 추체외로증상의 역치를 훨씬 넘어서게 되고 serotonin-dopamine 상호작용이 추체외로증상 완화에 도움을 주지 못한다(Shitij와 Gary 1996).
이러한 상호작용에 근거하여 DA D2 antagonism에 serotonin 5-HT2A antagonism을 더하면 추체외로증상를 줄일 수 있을 것으로 생각된다.
2. 음성증상
전형적 항정신병 약물은 정신분열병의 양성증상에는 효과적이지만 음성증상이나 인지장애에는 다소 효과가 떨어지는 것으로 알려져 있다. 그래서 많은 환자들이 양성증상은 좋아졌음에도 불구하고 남아있는 음성증상으로 인하여 삶의 질은 회복하지 못하고 있다. 그리하여 음성증상에 대한 연구들이 점차 증가하기 시작하였고 clozapine의 출현으로 새로운 해석이 대두되었다.
정신분열병의 음성증상을 설명하기 위한 가설에는 여러 가지가 있다. 전두엽이 손상된 환자에서 음성증상과 유사한 증상이 나타난다는 점과 뇌영상연구를 통하여 음성증상과 전두엽 기능장애 사이의 관련성이 증명되면서 전전두엽 피질의 DA 기능 저하가 음성증상의 원인론으로 등장하였다(Weinberger와 Berman 1988；Davis 등 1991；Weinberger와 Lipska 1995). 그리하여 몇 몇 연구에서 levodopa, amphetamine, bromocriptine과 같은 DA 효현제를 투여한 후 음성증상이 호전되는 것을 보여 주었다(Rao와 Moller 1994；Owens 1994). 5-HT계가 음성증상의 개선에 어떻게 관여하는가를 쉽게 이해하기 위해서는(추체외로증상=음성증상)으로 설정하여 접근하면 된다. 앞서 언급한 바와 같이 5-HT계는 DA계를 억제한다고 가정하면, 5-HT계에 대한 억제효과는 DA계의 항진으로 이어지며 음성증상이 개선된다고 설명할 수 있다(Carpenter 1995).
음성증상을 치료하기 위한 또 다른 시도는 5-HT과 DA의 상호작용에 근거를 두고 있다. 즉, 5-HT2 길항제에 의해 음성증상이 좋아질 것으로 예상되었고 이는 clozapine과 risperidone에 의해 지지를 받았다. 또한 5-HT2 길항제인 ritanserin, cyproheptadine 등에 의해 음성증상이 호전된다는 연구 결과들이 발표되었다(Ceulemans 등 1985). 그러나 의외로, 5-HT에 대해 상반된 효과를 갖고 있는 SSRI를 투여했을 때도 음성증상이 개선된다는 것이 보고되었다(Silver와 Nassar 1992；Spina 등 1994；Goff 등 1995). 5-HT에 상반된 작용을 하는 5-HT2 길항제와 SSRI가 어떻게 모두 음성증상에 효과가 있는가? 이에 대한 설명으로 다음과 같은 세가지 견해가 있다；① SSRI에 의해서는 음성증상 중 우울증세가, 5-HT2 길항제에 의해서는 음성증상 중 추체외로계 증세가 호전되는 것으로 볼 수 있다(Shitij와 Gary 1996). ② 추체외로증상에 의한 활동의 감소, 동반된 우울증, 정신병적 증세에 의한 위축 등 이차적으로 발생한 음성증상이 호전된 것으로 볼 수 있다(Carpenter 1995). ③ 음성증상은 5-HT이 관여된 어떤 독립된 병리생리학적 기전을 갖는다(Moller 등 1994；Schooler 1994).
위에서 제시했던 결과들을 종합해 보면, 5-HT계가 음성증상과 어느 정도의 관련성이 있는 것으로 보이나 음성증상의 호전을 단순히 5-HT과 DA의 상호작용에 의한 것으로만 볼 수 없다는 지적도 등장하고 있다. 즉 clozapine과 risperidone은 5-HT2와 D2 외에 noradrenergic, muscarinic, histaminergic receptor 등에도 작용하므로 이들이 음성증상에 어떤 역할을 할 수도 있는 것으로 해석할 수 있다.
결론
앞에서 살펴본 몇몇 결과들은 5-HT계가 정신분열병의 병태생리학과 생물학적 치료에 관여한다는 점을 지지해주고 있다. 이러한 몇몇 연구결과들은 5-HT계가 뇌내부위별로 서로 다른 변동을 나타내고 있음을 시사한다. 즉 피질하 부위는 과잉상태, 피질부위는 저하상태인 것으로 해석된다. 이러한 피질하 부위에 대한 5-HT길항작용이 추체외로증상과 음성증상의 개선과 관련이 있는 것으로 생각된다. 그러나 한편 5-HT계의 이상이 정신분열병의 일차적인 원인인지 아니면 다른 과정에 수반된 이차적인 것인지에 대해서는 밝혀지지 않고 있으며, 또한 5-HT의 기능 이상이 정신분열병의 발병에 연관되어 있다면 5-HT의 기능 이상을 가져오게 된 원인이 어디에 있는지도 앞으로 밝혀야 할 과제이다. 5-HT 길항효과가 몇몇 항정신병약물의 작용기전에 기여한다는 증거는 확실하지만, 그것이 5-HT 단독 효과인지 아니면 다른 신경전달물질과의 상호작용을 통해서인지 역시 불확실하다.
그러나 우리는 임상경험을 통해, SDA(serotonin-dopamine antagonists)가 정신분열병 치료에 효과적임을 알 수 있고, SDA의 복잡한 약리학적 기전을 밝힘으로써 향후 정상 뇌기능과 정신분열병의 원인을 연구하는데 좋은 도구로 사용될 수 있다고 생각된다.

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