Korean Journal of Biological Psychiatry

서론
세로토닌(serotonin)은 다양한 생물학적 기능과 심리적 기능의 조절에 관여하는 것으로 밝혀져, 정신과 영역뿐만 아니고 타과 영역에서도 세로토닌의 하위체계(subsystem)에 작용하는 약물이 개발되고 있다. 정신과 영역에서는 기분장애를 필두로 정신분열병을 포함하는 정신병적 장애, 공격성과 자살, 강박증상, 식욕 그리고 불안의 발병과 치료에 중요한 역할을 한다는 것이 밝혀지고 있다(Azmitia와 Whitaker-Azmitia 1991). 최근 20여년간 기분장애의 발병원인으로써 세로토닌의 역할에 대해 많은 연구가 있어 왔다. 특히 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(selective serotonin-reuptake inhibitors, 이하 SSRIs)가 우울증 치료에 도입된 후로 세로토닌이 우울증의 발병과 치료에 미치는 역할에 대한 연구가 급격히 증가되고 있는 추세이다. 이에 저자는 기분장애의 병리에서 세로토닌의 역할을 살펴보고, 최근 우울장애 치료에서 선호되고 있는 SSRIs를 중심으로 기분장애 치료에 있어서 세로토닌의 역할에 대해 살펴보고자 한다.
기분장애의 병리
기분장애에서 세로토닌 가설은 세가지로 요약할 수 있으며, 이는 1) 세로토닌 활성의 감소가 우울증의 원인이라는 설, 2) 세로토닌 활성의 결함이 우울증의 취약 인자로 작용한다는 설, 3) 세로토닌 활성의 증가가 우울증의 취약 인자로 작용한다는 설 등이다(Bloom과 Kupfer 1994). 최근의 여러 연구결과에 의하면, 상반되는 두 번째와 세 번째 가설 중 두 번째가 보다 합당한 것으로 받아 들여지고 있다.
이러한 가설을 뒷받침해 주는 증거로는 신경해부학적 측면에서 세로토닌 체계와 노르아드레날린성(noradrenergic) 체계 사이의 유사성을 들 수 있다. 세로토닌성 신경세포의 세포체는 봉선핵(raphe nucleus)과 상부중추핵(superior central nucleus)에 위치하고 있으며, 축삭은 중추신경계를 통해서 전체 신피질(neocortex), 비피질(rhinal cortex), 시상(thalamus), 시상하부(hypothalamus), 변연계(limbic system), 망상계(reticular formation), 청반(locus ceruleus), 소뇌(cerebellum) 및 척수(spinal cord)로 폭넓게 뻗어나간다. 노르아드레날린성 신경세포와 마찬가지로 폭넓게 펼쳐진 세로토닌성 신경세포들은 해부학적 근접성으로 인해 우울증의 원인으로써 연구의 대상이 되었다. 많은 부위에서 세로토닌성 신경돌기(serotonergic projections)와 노르아드레날린성 신경돌기(noradrenergic projection)들은 서로 겹치며, 그 중에서 세로토닌성 체계의 봉선핵(raphe nuclei)과 노르아드레날린성 체계의 청반(locus ceruleus) 사이에는 매우 밀접한 상호접촉이 있다. 즉 기분장애의 원인으로써 세로토닌 체계의 이상은 노르아드레날린성 체계의 이상과 연관되어 나타난다고 할 수 있다(Kaplan과 Sadock, 1995).
생화학적 변화의 증거로는 1) 혈장 트립토판(tryptophan) 농도의 변화, 2) 뇌척수액내 5-HIAA(5-hydroxy indoleacetic acid)의 감소, 3) 뇌와 혈소판내 시냅스후 5-HT2 수용체의 증가, 4) 뇌와 혈소판내 세로토닌 운반결합(transpoter binding)의 감소, 5) 혈소판내 세로토닌 흡수의 변화, 6) fenfluramine에 대한 프로락틴(prolactin) 반응의 둔마 등이 있다.
트립토판(L-tryptophan)은 세로토닌의 전구물질로 우울증 환자에서는 대뇌 세로토닌 합성정도를 측정할 수 있는 트립토판의 유용성(L-tryptophan/총 경쟁적 아미노산)이 감소되어 있다. 또한 트립토판 투여 후 혈장농도도 정상인에 비해 우울중 환자에서 낮게 측정되었으며, 음식물에서 트립토판을 제한할 때 우울증상이 유발된다는 보고도 있다(Maes 등 1990).
많은 연구에서 비투약 우울증 환자, 특히 자살시도를 한 환자의 뇌척수액내에서 세로토닌의 주요 대사산물인 5-HIAA의 감소를 보고하였다. 즉 낮은 5-HIAA 농도는 우울증 환자의 자살 위험도의 지표라고 하였으며, 다른 연구에서는 5-HIAA의 농도 저하가 우울증에서 자살뿐만 아니라 공격성 그리고 충돌조절 장애와 연관이 있음이 증명되었다. 그러나 우울증이외에 충동적인 폭력 범죄자와 방화범에서도 공격성 및 충동조절 장애와 뇌척수액내의 낮은 5-HIAA농도와 연관이 있다고 한다(Reddy 등 1992).
장기간의 항우울제 치료는 5-HT2 수용체들의 밀도를 감소시키지만, Sarrias 등(1987)은 우울증 환자들의 뇌에서 시냅스후 5-HT2 수용체의 수가 증가되어 있는 것을 보고하였다. 즉 우울증에서 시냅스전 세로토닌 분비의 상대적인 부족때문에 시냅스후 5-HT2 수용체의 수가 증가되었을 것이라고 추정할 수 있다. 최근에는 세로토닌 수용체의 아형에 따른 연구가 진행되고 있다. 세로토닌 수용체는 크게 5-HT1, 5-HT2와 5-HT3의 3가지의 군으로 나눌 수 있다. 더욱 세분하자면 5-HT1은 5-HT 1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E와 5-HT1F로 나누어진다. 이 중에 5-HT1A가 우울증과 불안의 병태생리 기전에 관여하는 것으로 보이고, 항우울제의 장기투약 결과 5-HT1A 수용체 민감도의 저하가 초래된다고 보고하고 있다.
인간의 혈소판은 중추신경계에서 세로토닌 신경세포와 동일한 방식으로 세로토닌를 세로토닌 운반체를 통해 혈장에서 농축한다. 그러므로 혈소판은 중추신경계 세로토닌 신경세포에 대한 표본으로써 연구되어 왔다. [3H]imipramine, [3H]paroxetine과 같은 제재들은 시냅스전 신경종말과 혈소판에서 세로토닌 운반체에 결합한다. 우울증 환자들에서 혈소판 [3H]imipramine 결합면(binding sites)의 숫적 감소가 보고되어 왔다. 또한 우울증 환자들에서 각기 전두엽, 시상하부, 해마, 후두엽에서 [3H]imipramine 결합면의 농도가 감소함을 보고하였다(Leake 등 1991).
세로토닌 체계는 코티졸(cortisol), 프로락틴, 성장호르몬을 포함하는 다양한 호르몬의 분비 조절에 관련된다. 시냅스전 신경말단에서 세로토닌 분비를 증가시키는 fenfluramine의 투여는 신피질자극호르몬(adrenocorticotrophic hormone), 코티졸과 프로락틴의 혈장 농도를 증가시키고 또한 체온을 상승시킨다. 그러나 fenfluramine에 의해 유발되는 고체온 반응이 약물치료를 받지 않은 우울증 환자들에서는 두드러지지 않는다는 보고가 있다. 정상인에서 세로토닌 전구체인 트립토판의 투여는 혈장 프로락틴 농도의 뚜렷한 증가를 유발하지만, 우울증에서는 트립토판과 세로토닌 분비약물인 fenfluramine에 대한 프로락틴 반응들이 뚜렷하지 않다. 그러나 다른 질환을 앓고 있는 환자들도 fenfluramine에 대한 둔마된 프로락틴 반응을 보이므로, 우울증에서 그 특이도와 민감도가 낮아 임상적으로 사용되기에는 아직까지 부적절하다(Nash와 Meltzer 등 1991).
SSRIs의 개발로 인해 우울증에서의 세로토닌의 역할에 관한 연구가 비교적 광범위하게 진행되는 것과는 대조적으로 조증에서의 연구는 많지 않다. Goodwin과 Jamison(1990)은 비교적 일반화된 세로토닌의 permissive hypothesis를 제안했는데, 이는 세로토닌의 변화가 카테콜아민(catecholamine) 체계의 불안정성을 야기하여 우울증 또는 조증 삽화를 발현한다는 것이다. 즉, 세로토닌 체계의 결함이라는 하나의 원인으로는 양극성 정서장애 발병원인을 설명할 수는 없으나, 양극성 정서장애의 발현에는 영향을 미친다고 할 수 있으며, 조증이나 우울증 모두에서 특징적으로 중추신경계 세로토닌 활성도(activity)가 정상인보다 낮으나, 노르에피네프린(norepihephrine) 유용도(availability)가 조증에서는 높고 우울증에서는 낮다는 가설이다.
기분장애의 치료
전통적인 항우울제인 삼환계 항우울제(tricyclic antidepressants, 이하 TCAs)를 포함한 거의 모든 항우울제가 비록 그 정도가 다르긴 해도 세로토닌 체계에 영향을 미치고 있다. 그러나 주로 세로토닌 체계에 영향을 미치는 약물의 종류에는 비교적 널리 사용되고 있는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(selective serotonin-reuptake inhibitors, SSRIs：fluoxetine 등) 이외에도 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors, SNRIs：venlafaxine 등)와 세로토닌 길항제-재흡수 억제제(serotonin antagonist-reuptake inhibitors, SARIs：trazodone 등) 등이 있다. 저자는 이들 세로토닌 체계에 영향을 미치는 항우울제 중 현재 임상적으로 가장 빈번히 접할 수 있는 SSRIs를 주로 다루기로 하겠다.
1. 항우울제 선택의 일반적 고려점
우울증의 치료에 있어 TCAs의 사용은 30여년이나 되지만, SSRIs의 사용은 불과 10년도 채 되지 않았다. 현재 사용되고 있는 SSRIs에는 fluoxetine, sertraline, paroxetine 그리고 fluvoxamine이 있다(Fig. 1). SSRIs는 비교적 안전하고 효과적이며 우울증 이외에도 강박장애나 불안장애 등의 치료에도 사용되는 등 점차 그 사용이 증가하고 있으나, 모든 환자가 SSRIs 투약시 안전하다거나, SSRIs가 전통적인 항우울제인 TCAs보다 우수한 효과를 지녔다고는 할 수 없으므로 SSRIs의 선택에 신중을 기해야 할 것이다.
우울증의 치료를 위한 항우울제의 선택은 부작용을 최소화하면서 동시에 항우울 효과를 최대화하는 원칙을 따라야 한다. Sheldon(1994)은 항우울제 선택시 고려해야 할 5가지 종류의 사항들을 ‘STEPS’라는 약자로 정리하였다(Table 1). 이러한 기준에 맞추어 전통적 항우울제인 TCAs와 주로 세로토닌 체계에 작용하는 SSRIs를 비교해 보기로 하겠다.
‘급성기 치료지수(acute therapeutic index)’의 평가에 있어 약물의 작용기전이 많으면 많을수록 치료지수는 좁고(narrower thrapeutic index) 내성은 좋지 않다는 점(poorer tolerability)을 염두해 두어야 한다(Preskorn 1995). 이런 측면에서 TCAs는 콜린성 체계, 히스타민성 체계와 아드레날린성 체계 등 약물기전이 다양하므로, 주로 세로토닌 체계에 작용하는 SSRIs와 비교하여 좁은 치료지수를 갖고 있다. TCAs는 농도 의존성(concentration-dependent) 심전도 장애, 섬망과 간질을 유발하고, 이러한 부작용들은 과다복용이나 체내 배설이 늦은 경우와 약물에 민감한 환자에게서 발생할 수 있으며 매우 치명적이다(Preskorn과 Burke 1992). 이와 같이 좁은 치료지수를 갖는 TCAs와는 달리 SSRIs는 다양한 P450 효소를 억제하긴 하지만 이 자체가 심각한 문제를 야기하지는 않는다. 다만 동시 투약하는 약물의 대사를 억제 함으로서 동시 투약 약물의 치료지수에 따라 독성작용을 일으킬 수도 있다. SSRIs의 종류에 따라 다른 종류의 효소를 억제하는데, fluoxetine은 2D6, 3A3/4와 2C19를 억제하고, sertraline은 주로 2C19를, paroxetine은 2D6를 억제한다(Schatzberg 등 1997c).
‘급성기 내성지수(acute tolerability index)’의 경우 TCAs는 작용기전이 다양하므로 많은 문제를 야기할 수 있다. 항콜린성 효과, 항히스타민성 효과와 항아드레날린성 α1 효과로 인한 내성의 어려움이 가장 흔하다. SSRIs의 경우는 주로 세로토닌 효현작용(serotonin agonism)에 국한되는데, 불안, 무력증, 식욕부진, 설사, 구역과 성기능이상 등이 있다(Kaplan과 Sadock 1995).
‘후기 내성과 안전성 문제(late tolerability & safety issues)’로는 TCAs에서는 만성 항콜린성 효과(구강건조로 인한 치아 문제와 만성 변비로 인한 장관계 문제 등), 만성 항히스타민성 효과(졸리움으로 인한 사고의 문제 등)와 만성 항아드레날린성 α1 효과(노인에서의 기립성 저혈압 등)가 있으며, 장기간의 TCAs 투약은 급성 심근경색을 야기할 수 있는 치명적인 부정맥을 일으키기도 한다(Glassman 등 1993). SSRIs의 경우는 P450 효소를 지속적으로 억제함으로서 문제가 발생할 것으로 예상되지만 아직까지 장기 추적 연구가 없다. 그러나 alprazolam과 diazepam과 같은 약물의 배설률이 낮아지거나 다른 약물과의 상호작용에 대한 문제를 염두해 두어야 한다(Preskorn과 Magnus 1997).
‘약동학적 상호작용(pharmacokinetic interactions)’이란 어떤 약물이 다른 약물의 흡수, 분배, 대사와 배설에 영향을 미칠 수 있는 능력을 말한다. TCAs가 다른 약물의 약동학적 상호작용은 알려진 바가 없으나, 많은 약물들이 TCAs에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다. Carbamazepine과 phenytoin은 TCAs의 ‘촉진제(inducer)’로써 TCAs의 배설률을 촉진하고, fluoxetin과 paroxetine은 ‘억제제(inhibitor)’로 배설률을 감소하여 체내 농도를 증가시킨다(Preskorn 1993).
‘약역학적 상호작용(pharmacodynamic interaction)’은 어떤 한 약물이 다른 약물의 효과를 증진시키거나 감소시킬 수 있는 능력으로써, 두 약물의 작용기전의 상호작용을 통해 나타난다. TCAs는 다양한 작용기전으로 인해 많은 약역학적 상호작용이 있다. 예를 들어, 히스타민 수용체 차단을 통해 알코올이나 diphenylhydramine과 같은 진정약물의 효과를 상승시키며, 아세틸콜린 수용체를 차단하여 benztropine과 같은 항콜린성 약물의 효과를 상승시키고, α1 아드레날린성 수용체를 차단하여 prazosin과 같은 항고혈압제제의 효과를 상승시킨다. 뿐만 아니라 quinidine과 같은 약물과는 직접적인 membrane stabilization을 통해 항부정맥 효과를 상승시킨다. SSRIs의 경우 주된 상호작용은 세로토닌 효현제, 특히 단가아민산화 효소 억제제(monoamine oxidase inhibitors, 이하 MAOIs)와 같이 광범위한 작용을 하는 약물과의 반응에서 볼 수 있는데, 심각한 세로토닌 증후군(serotonin syndrome)을 야기할 수 있다(Sternbach 1991).
‘포괄적 효과(overall efficacy)’는 우울증을 하나의 증후군으로써 이해하는 것에 기초를 두고, 항우울제마다 고유의 작용기전에 따른 효과를 합하여 포괄적인 측면에서 항우울효과를 평가하는 것이다. 이러한 포괄적 효과의 측면에서 어떤 종류의 항우울제가 다른 종류보다 더 효과적이라는 증거는 없다(Preskorn과 Burke, 1992). 치료적 효과를 얻기 위해서 TCAs는 적정 용량이라는 것이 존재하며, 특히 amitriptyline, desipramine, imipramine과 nortriptyline은 치료적 적정요량이 체계적으로 연구되었다. 그러나 SSRIs는 현재까지 연구에서 평편 용량-반응 곡선(flat dose-respose curve)를 갖고 있어 치료적 적정용량이 무의미하다(Tasman 등 1997).
‘특이적 효과 범위(unique spectrum of efficacy)’란 비전형 우울증(atypical depression)의 경우 TCAs보다는 MAOIs나 SSRIs가 보다 효과적인 것과 같이 어떠한 특이 증상에 어떤 약물이 보다 효과적이냐하는 것이다. 몇몇 연구가들에 의해 입원 환자나 중증의 환자의 경우 TCAs가 SSRIs보다 효과적이라는 보고가 있었다(Danish University Antidepressant Group 1990；Guelfi 등 1995).
2. 생화학적 효과
약동학적 효과로 SSRIs는 대부분 간효소, 특히 2D6에 의해 대사된다. Sertraline은 또한 cytochrome p-450 3A3/4 isoenzyme에 의해 대사된다. Fluoxetine과 sertraline만이 약리학적 활성을 가진 대사물을 갖는다. Fluoxetine(반감기는 약 36시간)은 norfluoxetine(1주)으로, sertraline(26시간)은 desmethylsertraline(64시간)과 hydroxyketone(100시간)으로 대사되며, 이 활성 대사물질의 반감기가 길기 때문에 결과적으로 fluoxetine과 sertraline의 기능적 반감기는 활성 대사물질이 없는 paroxetine(20시간)과 fluvoxamine(15시간)보다 더 길다(Table 2). 그러나 반복 투여에서 모든 SSRIs 특히, paroxetine과 fluoxetine의 반감기는 증가한다. 이는 약물들이 스스로의 대사를 억제하기 때문이다. 따라서 fluoxetine을 계속 사용했을 때 기능적 반감기는 2∼3주에 가깝다(Kalpan과 Sadock 1995).
SSRIs의 혈중 농도 측정은 임상적으로 유용하지는 않다. SSRIs의 혈중 농도의 개개인간의 다양성은 매우 커서 효과나 독성과 농도 사이에 연관을 갖는 것이 거의 불가능하다
(Schatzberg 등 1997c).
약역학적 효과로 SSRIs의 세로토닌 재흡수 차단 작용은 시냅스전 신경에 있는 Na/K adenosine triphosphatase(APTase) 의존성 운반체에 대한 억제 효과를 통해 일어난다. TCAs는 세로토닌와 노르에피네프린 차단의 효과가 비슷하지만, fluoxetine은 노르에피네프린 차단의 효과보다 세로토닌 차단 효과가 200배나 크다. amitriptyline과 비교하여 fluoxetine의 세로토닌 차단 효과는 4배, 가장 강력한 세로토닌 차단 효과를 갖고 있는 paroxetine은 80배나 높은 것으로 체외 실험에서 밝혀졌다(Schatzberg와 Nemeroff 1995).
SSRIs는 세로토닌 재흡수 차단을 통해 전반적인 세로토닌 활성도를 증가시키는데, 이는 두 개의 경과를 밟는다. 첫 단계에서는 시냅스 간극에서 세로토닌의 이용도를 증가시킨다. 그러나 다른 항우울제에서 나타나는 지연효과(delayed effect)와 마찬가지로 이러한 효과가 항우울 효과와 일치하지는 않는다. 두 번째 단계에서는 지속적인 SSRIs의 투약으로 5-HT1 자가수용체에서 민감도의 저하가 나타나고, 이러한 효과가 항우울 효과와 일치되는 것으로 여겨지고 있다(Stahl 1996).
3. 치료적 적응증
SSRIs는 TCAs와는 달리 화학적으로 매우 다른 구조를 갖고 있다(Fig. 1). 그러므로 이론적으로는 하나의 약물이 다른 약물에 비해 어떤 질환이나 증상에 우수한 효과를 보일 것이라고 기대할 수 있다. 그러나 실제로 몇몇 증상을 제외하고는 어떤 약물이 우수하느냐에 대한 논의는 각 제약회사가 자사 제품이 우수하다는 선전 정도에 지나지 않는다고 할 수 있다. 하지만 임상에서 시판되고 있는 4가지 SSRIs중 어떤 약물을 선택할 것인가는 고민거리가 아닐 수 없다. 또한 임상에서 흔한 궁금증은 하나의 SSRI에서 다른 SSRI로 바꾸는 것이 의미가 있나 하는 것이다. 실제 임상에서 흔히 바꾸기는 하지만 이를 지지하는 연구는 매우 적다. 그러나 하나의 SSRIs에 견딜 수 없으면(intolerable) 다른 약으로 바꾸는 것은 도움이 된다는 것은 명백하다. Fluoxetine을 견딜 수 없는 환자들의 91%가 sertraline으로 교체 투약시에는 잘 견딘다(tolerable)는 연구보고가 있었다(Brown과 Harrison, 1992). 다른 항우울제와 마찬가지로 재발성 우울증 환자는 다른 SSRIs보다는 이전에 잘 반응했던 SSRI에 더 잘 반응하는 것으로 알려져 있다(Sacchetti 등 1994). 저자는 기존에 효과가 우월하다고 증명된 몇몇 우울증의 아형 또는 연관성있는 질환이나 증상을 중심으로 ‘치료적 적응증(therapeutic indications)’을 살펴봄으로서 SSRIs 선택의 참고자료(Table 3)를 제시해 보고자 한다.
Fluoxetine은 우울증 중에서도 비전형 우울증과 양극성 우울증에 비교적 효과적이다(Cohn 등 1989, Beasley 등 1991b). 그러나 양극성 우울증의 경우 Lithum 등의 기분안정제를 같이 사용하더라도 조증이 발현될 가능성이 있으므로 주의를 기울여야 한다. 또한 기분부전증에도 효과적이라 한다(Hellerstein 등 1993). 우울증 이외에 거식증과 과체중의 치료에 사용되고 있으며, 구토의 감소, 과체중에서의 체중 감량에 효과적이라 한다(Fluoxetine Bulimia Nervosa Coldaboratire Study Group 1992). 강박증과 공황장애의 증상 호전에도 효과적이며, 경계성 인격장애 환자의 우울기분과 공격성의 치료에 도움이 된다고 한다(Schatzberg 등 1987). 우울증의 치료에서 fluoxetine의 용량은 20mg/day이지만, 다른 증상이나 질환의 치료를 위해서는 60mg/day이상의 용량을 필요로 한다. 단 공황장애의 경우에는 5mg/day로 시작해야 효과적이라고 한다(Beasley 등 1992a).
Paroxetine은 중등도 또는 심각하지 않은 외래 환자의 우울증의 치료에 보다 효과적이라고 한다(Bascara 1989). 우울증 이외에 공황장애와 강박장애에도 효과적이라고 한다(Tulloch와 Johnson 1992, Reid 1994). 또한 당뇨성 신경병증(Sindrup 등 1990)과 긴장형 두통(Langemark와 Oleson 1994)에서 나타나는 만성 동통에도 효과적이라 한다. 또한 알코올 의존과 같은 물질남용의 치료에도 사용될 수 있다(Johnson 1992).
Sertraline은 외래 우울증 환자, 비전형 우울증과 기분부전증에 효과적이라고 한다(Thompson 1992). 또한 강박장애와 사회공포증의 치료에도 사용되며, 공황장애와 예기 불안증에도 효과적이라고 한다(Jenike 등 1990).
Fluvoxamine은 우리나라에서는 아직 시판되고 있지 않기 때문에 임상 실제에서 접할 기회는 적지만 강박장애에 효과적이라고 한다(Burton 1991).
4. 부작용
SSRIs는 여러 가지 신경전달물질계의 수용체에 작용하는 TCAs와는 달리 주로 세로토닌 수용체 하나에 작용한다. 이러한 결과로 SSRIs는 TCAs보다 부작용과 내성에서 우수하다. 그러나 fluoxetine의 초기 임상 실험에서 잠재적으로 치명적일 수 있는 약물을 함께 복용하던 환자가 사망했다는 보고가 있었다. 또한 fluoxetine만의 과량 복용에 의한 사망이 보고되기도 하였지만, 정확한 원인은 밝혀지지 않았다. 임상에서 SSRIs를 과량 복용한 례가 많았지만 사망에 이르는 일은 거의 발생하지 않았다. 실제로 1500mg 이상의 fluoxetine을 과량 복용한 234 개의 증례에서 사망은 없었고, 반 이상의 증례에서는 다른 증상이 전혀 없어 보조적 처치 이상 아무것도 필요치 않았다(Boyer와 Feighner 1992). 따라서 SSRIs는 TCAs와 MAOIs에 비해 상당한 안정성이 있다고 할 수 있다.
SSRIs는 TCAs에서 볼 수 있는 항콜린성 부작용이 거의 없다. 그러나 세로토닌성 활성도가 증가하여 부작용을 일으킬 수 있다. 이러한 부작용은 세로토닌 수용체의 종류뿐만 아니
라 세로토닌 신경세포의 해부학적 위치와도 많은 연관이 있는 것으로 밝혀지고 있다(Stahl 1997). 다음은 SSRIs를 사용할 때 흔히 발생할 수 있는 부작용(Table 4)과 그에 대한 처치를 기술하였다.
1) 위장관계 부작용(gastrointestinal side effects)
환자가 SSRIs를 중단하는 가장 흔한 이유는 위장관의 부작용이다(Schartzberg 1997c). 여기에는 구역, 설사, 복통, 가슴앓이(heartburn)와 기타 위장관 증상이 있다. 위장관은 5-HT3를 포함하는 세로토닌 수용체로 덮혀있다. 초기 보고에서 fluoxetine으로 치료 받은 환자의 20∼30%에서 위장관 부작용이 발생했던 반면, 임상에서 발생 비율은 꽤 낮다. SSRIs를 서서히 증량시킨다면, 예를 들어 20mg/day로 시작해서 3주간 유지하고 증량한다면, 구역은 드물고 그 정도도 심하지 않다고 한다. 뿐만 아니라 SSRIs의 우수한 내성으로 위장관 부작용은 치료 시작후 2∼4주가 경과하면 감소한다.
SSRIs에 의한 위장관 증상을 감소시키는데 유용한 몇 가지 전략이 있다. 첫 번째 전략으로는 투약 용량을 천천히 증량하는 것이다. 민감한 환자에서는 반이나 반 이하의 용량에서 시작해서 서서히 증량하는 것이 한 방법이다. 두 번째 전략으로는 투약을 식사와 함께 하는 것이다. 음식물로 충분히 채워진 위장은 위장관 증상을 감소시킨다. 세 번째 전략으로는 5-HT3 길항제인 cisapride 5mg을 b.i.d.로 투약한다. 그러나 cisapride와 fluvoxamine 또는 다른 SSRIs를 동시 투약시 cytochrome P-450 3A3/4의 억제때문에 부정맥을 발생시킬 수 있다는 이론적 위험이 존재한다는 점에 주의를 기울여야만 한다(Bergeron과 Biler 1994).
2) 중추신경계 활성화(CNS activition)
최소 20∼30%의 환자가 불면, 안절부절 못함(jitteriness), 초조함을 호소한다(Lipinski 등 1989). 이것은 SSRIs가 중추신경계 세로토닌 전달체계에 선택적이지만 특이적이지는 않기 때문이다. 즉 SSRIs가 광범위한 세로토닌성 신경경로에 영향을 미치고, 이 경로 중 일부는 중추신경계의 각성에 기여한다. 이런 이유로 fluoxetine은 아침에 투여되어야만 수면을 방해하지 않는다. 흥미로운 사실은 fluoxetine과 sertraline은 고용량에서는 진정작용이 있으나, paroxetine은 용량을 늘릴수록 불면이 증가한다는 것이다.
환자가 SSRIs 투약으로 인한 불면증을 호소한다면 좀더 일찍 투약을 하도록 하는 것이 효과가 있다. 때때로 치료 초기에 불면과 초조함 때문에 환자에게 소량의 수면진정제를 투여할 필요가 있을 때도 있다. SSRIs에 의한 불면증에는 취침시에 trazodone 50∼100mg을 투여하는 것도 도움이 된다. 많은 증례에서 trazodone은 SSRIs의 반응을 증폭시키는 것으로 보고되고 있다.
3) 진정작용(sedation)
역으로 어떤 환자들에서는 SSRIs에서 진정작용이 나타나기도 한다. 이것은 paroxetine을 사용할 때 흔하다. 진정작용이 발생했을 때는, 오후 8시에 투약함으로써 약 2시간 후 최고 혈중농도에 도달함으로써 적절한 시간(오후 10시)에 진정작용이 발생하도록 하는 것이 도움이 된다. 다른 SSRIs를 복용하는 환자들중에는 무감각해지거나 무력해지는 기분을 경험하기도 한다. 이때 소량의 bromocriptine(2.5mg qid or bid)이나 자극제가 도움이 된다.
4) 성기능부전(sexual dysfuntion)
최근에는 이전에 알려진 것보다 SSRIs와 연관된 성기능 장애가 더 큰 문제라는 사실이 명백해졌다. 시판 이전에 연구된 바에 따르면 성기능장애(delayed ejaculation, anorgasmia, impotence, diminished libido 등)의 발생율은 4% 이하였다. 그러나, 최근 보고에서는 모든 SSRIs에서 성기능부전의 발생율이 여성에서는 30% 그리고 남성에서는 50%에 가까운 것으로 나타났다. 경우에 따라 수개월간의 SSRIs 치료에서 호전되지만, 심각한 문제가 될 수 있다(Jeffrey와 Winston 1995, Rothchild 1995).
치료에 의한 성기능 장애를 상쇄하려는 많은 전략이 사용되고 있지만, 체계적으로 연구된 것은 없다. MAOIs처럼 cyproheptadine 4∼12mg/day은 이런 기능 장애를 호전시킬 수 있다. 그러나 불행히도 cyproheptadine은 SSRIs의 항우울 효과를 역전시킬 수도 있고 진정작용을 상당히 갖고 있다(Jeffrey와 Winston 1995). Bupropion으로 바꾸거나 소량의 bupropion을 SSRIs에 첨가하는 것이 효과가 있을 수 있다(Walker 등 1991). 또한 buspirone은 5-HT1A의 partial agonist로서 15∼30mg/day의 용량에서 yohimbine(5mg t.i.d) 만큼 효과가 있다는 보고가 있다(Jacobson 1992). 마찬가지로 amantadine(100mg t.i.d.) 같은 dopaminergic 약물이 도움이 된다는 증례 보고도 있다. Paroxetine과 sertraline 같은 비교적 짧은 작용시간을 갖는 SSRIs는 마지막으로 성행위를 하기 24시간 전부터 중단하는 것이 50% 정도의 환자에서 도움이 된다고 한다. 그러나 긴 반감기를 갖는 fluoxetine 같은 약물은 이런 방법이 불가능하다(Rothchild 1995).
5) 자살사고
Fluoxetine이 도입된 초기 임상에서 6명의 환자가 자살에 대한 심각한 집착이 발생한 보고가 있었다. 이는 다른 항우울제에서도 발생한 것이고, 계속된 연구에서 fluoxetine이 다른 항우울제보다 자살 사고를 더욱 촉진한다고 밝히지 못하였다(Beasley 등 1991a). 또한 거식증과 강박장애에서도 자살과 fluoxetine과는 어떤 연관도 없고, 자살사고가 투약에 의한 것이라기 보다는 기저의 우울증의 산물임이라고 보고되었다(Beasley 등 1992b, Wheadon 등 1992). 그러나 fluoxetine은 좌불안석증(akathisia)과 같은 부작용이 발생할 수 있기 때문에 더욱 자살사고를 갖게 되기도 한다(Lipinski 등 1989). 한 연구에서 이전에 fluoxetine 투약시 자살시도를 했던 3명의 환자에게 fluoxetine을 재투여한 후, 심한 좌불안석증이 발생했다. 3명의 환자 중 두명에서 자살 충동은 좌불안석증의 치료에 사용되는 propranolol에 의해 완화되었다(Rothchild와 Locke 1991). 따라서 치료 중에 자살 사고가 발생한 경우에는 다른 항우울제로 바꾸거나, 벤조다이아제핀계 약물을 투여하거나, 또는 SSRIs와 함께 베타 차단제를 투여하는 것이 도움이 될 수 있다.
6) 기타
많은 수의 다른 부작용이 SSRIs에 연관되어 나타나지만 일관되지는 않다. 두통은 치료 초기에 일부에서 발생한다. 반면에 SSRIs는 장기적으로 사용되었을 때 편두통의 예방에 유용하다. 과다한 발한, 구강 건조 등과 같은 자율신경계 증상이 흔히 나타나지만 심각하지는 않다. 진전은 용량 의존성(dose-dependent)으로 발생하고, 소량의 propranolol(10mg t.i.d.)으로 호전된다. 구강건조는 paroxetine을 복용하는 환자의 20%에서 발생하는데, 이는 경미한 항콜린성 작용때문이다.
5. 용량
SSRIs의 사용에서는 종종 시작 용량이 적정 용량 그 자체이다. SSRIs는 TCAs와 MAOIs에서처럼 항우울 작용의 지연 효과로 인해 치료 용량에 도달하기 위한 장기간의 적정 기간을 필요로 하는 불편함이 없다(Schatzberg와 Nemeroff 1995).
Fluoxetine은 일반적으로 20mg/day로 시작하고 최대 용량은 80mg/day이다. 주요우울증 환자를 대상으로 한 연구에서 fluoxetine은 20∼40mg/day에서 최대효과가 있었다. 사실상 60mg/day는 20∼40mg/day보다 효과가 크다고 할 수 없고 부작용은 더 많다. 그러므로 20mg/day를 3주간 지속할 것을 권유하고 있고, 효과가 없으면 40∼80mg/day까지 증가시킬 수 있다. 물론 어떤 환자에서는 10mg/day의 적은 용량이나 80mg/day의 고용량에서 더욱 효과적일 수 있다.
Paroxetine도 fluoxetine과 마찬가지로 초기 용량은 20mg/day이지만, 환자에 따라 용량을
반으로 줄여서 사용할 수 있다. 보통 용량은 20mg/day를 2∼3주간 유지한다. 만약 반응이 보이지 않으면 용량은 최대용량 50mg/day까지 매주 10∼20mg씩 증량한다. 연구보고에 따르면 melancholia 등을 포함하는 중증의 우울증 환자는 때때로 더 많은 용량이 필요하기도 하다.
Sertraline의 용량 범위는 다른 SSRIs보다 넓다. 게다가 다른 SSRIs이 상대적으로 편평한 용량-반응 곡선을 갖는 반면 sertraline은 더욱 직선에 가까운 용량-반응 곡선을 갖는다. 치료는 50mg/day로 시작하지만 다른 SSRIs처럼 더 낮은 용량으로 시작할 필요가 있을 수 있다. 50mg/day 용량을 3∼4주간 지속하고 만약 반응이 없으면 용량은 최대용량 200mg/day까지 매주 50mg씩 증량한다.
Fluvoxamine은 더 넓은 용량의 범위를 갖는다. 이 약물은 50∼100mg/day로 시작한다. 짧은 반감기 때문에 100mg/day 이상의 용량을 분복하여 투약하는 것이 필요하다. 판매 이전 검사에서 주요우울증의 대부분의 환자들은 100∼200mg/day 용량이 필요하다고 하였으나, 일부 환자는 300mg/day가 필요할 때도 있다.
6. 약물중단 증후군(drug-discontinuation syndrome)
SSRIs의 투약을 중단하면 약물중단 증후군이 발생할 수 있다. 통상적으로 이러한 증후군을 금단 증후군(withdrawal syndrome)이라고 하나, 항우울제는 의존성이나 약물추구 행동(drug-seeking behavior)이 없으므로 중단 증후군(discontinuation syndrome)이라고 해야 더 정확한 표현이다.
약물중단 증후군의 주된 특징으로는 1) 이러한 증후군의 원인이 될 만한 다른 이유가 없고, 2) 갑자기 약물투약을 중단하거나, 불규칙적으로 약물을 복용(비순응군)할 때, 또는 드물긴 하나 약물 감량시에도 발생하며, 3) 비교적 경한 증상들이나 간혹 일상 생활을 못할 정도로 문제를 야기하는 경우도 있으며, 4) 자연 소실되고, 5) 투약중단 전에 복용하던 동일 약물이나 약리학적으로 유사한 약물을 재투약할 때는 증상이 즉시 소실되고, 6) 빈도와 심각도는 SSRIs의 반감기가 짧을수록 심하므로 fluoxetine과 같이 반감기가 긴 약물을 사용하여 서서히 감량할 때 증상을 최소화시킬 수 있다는 점 등이 있다(Scahtzberg 1997b).
약물중단 증후군의 발병률은 SSRIs 시판이전의 연구에는 매우 낮은 빈도(0.06∼5.1%)였으나, 임상연구에서 fluoxetine의 경우는 28%, paroxetine의 경우에는 50%에 이른다고 한다(Barr 등 1995).
약물중단 증후군의 증상은 크게 신체적 증상과 심리적 증상으로 나눌 수 있다. 신체적 증상(Table 5)으로는 어지러움증과 운동실조증(ataxia)과 같은 불안정(disequilibrium), 구역과 구토와 같은 위장관계 증상, 피로감, 무기력감, 근육통, 오한과 같은 독감 증상, 감각이상과 저린 감각과 같은 감각장애 증상, 불면이나 생생한 꿈과 같은 수면장애 등의 증상이 있다. 심리적 증상(Table 6)으로는 불안, 초조, 갑작스러운 울음, 자극과민성 등과 드물긴 하지만, 과잉행동, 이인증, 기분저하, 기억장해, 혼돈, 집중력 저하와 사고 지연 등이 있다(Coupland 등 1996).
원인으로는 SSRIs의 반복투여로 인해 하향 조절화(down-regulated)되어 있는 세로토닌 수용체에 작γ-aminobutyric acid(GABA)와 같은 다른 신경전달물질도 관여하는 것으로 보고되고 있다(Bel과 Artigas 1996). 또한 환자 개인의 유전적 측면이나 인지적 측면의 민감성도 관여한다고 생각된다. Paroxetine의 경우에는 약물 중단증후군의 증상중에 TCAs 중단증후군과 유사한 증상이 있어 콜린성 반동(cholinergic rebound)이 관여하는 것으로 추정되고 있다(Dilsaver 등 1987).
약물중단 증후군을 최소화하기 위해서는 매우 긴 반감기를 갖는 fluoxetine을 제외하고는 서서히 감량하는 것이 필요하다. 그러나 어떠한 SSRIs도 1달 이상 투약하였으면 감량시 주의를 기울여야 한다. 일단 증상이 발현되면 대개는 일시적이고 자연 소실되므로 환자를 안심시키는 것만으로 치유될 수 있으나, 증상이 보다 심각한 경우에는 약물중단 이전의 약물
을 동일 용량으로 재투약 후 서서히 감량하는 전략을 이용해야 한다. 만약 환자가 부작용 때문에 매우 서서히 증량한 경우라면 더욱 서서히 감량해야 한다.
이러한 약물중단 증후군을 다른 질병의 발생이나 재발로 오진하여 불필요한 검사나 치료를 하지 않도록 관심을 기울여야 겠다.
7. 약물 상호작용
SSRIs에서는 심각한 약물 상호작용의 위험이 적다. 그러나 MAOIs, pentazocine과 nefazodone과 같이 세로토닌을 활성화시킬 수 있는 약물과 병합투여를 할 때는 세로토닌 증후군과 같은 심각한 증상이 발생할 수 있다(Insel 등 1982). 또한 드물기는 하지만 lithium이나 carbamazepine과 같이 비교적 세로토닌 활성화가 미미한 약물과 병합투여를 할 때에도 세로토닌 증후군이 나타날 수 있다. 이 증후군은 복통, 설사, 발한, 고열, 빈맥, 고혈압, 근경련성 연축(myoclonic jerking)과 섬망 등의 독성 효과에 의한 증상이 있다. 증상이 심한 경우에는 혼수상태, 심혈관계 쇼크와 사망에 이르는 수도 있다. 그러므로 SSRIs와 MAOIs 등을 교체투여할 때는 충분한 약물배설 기간이 필요하다. SSRIs 중단후 MAOIs를 사용할 때 안전한 약물배설(washout) 기간은 약물과 그 대사물의 반감기에 달려 있다. Fluoxetine은 5∼6주 정도의 기간을 추천하고 있다. 이 기간은 fluoxetine의 활성 대사산물인 norfluoxetine 반감기의 5배에 달하는 시간이다. 다른 SSRIs는 보다 짧은 작용시간을 갖기 때문에 2주의 washout으로 충분하다. MAOIs에서 SSRIs로 바꿀 때 2주간의 간격이 필요하다.
세로토닌 증후군은 치료가 어려운 것으로 밝혀졌다. 이 증후군을 치료하는데 가장 중요한 방법은 사용하던 약물을 중단하고 체온을 떨어뜨리는 등 내과적 치료를 시작하는 것이다. Cyproheptadine이나 dantrolene이 근경련성 연축의 치료에 도움이 되기도 한다.
SSRI를 5-HT2 약물, 특히 nefazodone으로 바꾸는 것은 문제가 많다. Nefazodone의 대사산물 중 하나인 m-chlorphenylpiperazine(m-CPP)은 2D6 isoenzyme에 의해 대사된다. 따라서 SSRI를 nefazodone과 동시에 사용하거나 또는 충분한 약물배설 기간 없이 사용하면, 불쾌기분성 초조증(dysphoric agitation)을 유발하는 m-CPP가 상승되어 환자가 고통스러워할 수 있다. Fluoxetine은 중단후 4∼5주 동안 이 효과를 나타낸다. 따라서 SSRI 중단과 이후 nefazodone 사용까지 충분한 약물배설 기간을 갖는 것이 유용하다. 그러나 약물배설 기간 없이 소량의 nefazodone(50∼100mg/day)으로 시작해서 SSRI 중단 후 점진적으로 증량하는 것도 또다른 방법이다.
다른 위험한 약물 상호작용으로는 SSRIs의 cytochrome P-450 체계의 효소를 경쟁적으로 억제하는 SSRIs 작용의 결과로써 발생한다(Table 7). SSRIs에 의해 억제되는 2D6 isoenzyme는 TCAs, 1C형 항부정맥제, 일부 베타 억제제와 많은 항정신병 약물의 대사에 이용된다. 모든 SSRIs는 이 효소를 억제할 수 있고 따라서 다른 약물의 혈중 농도를 증가시킬 수 있다. 예를 들어서 fluoxetine은 TCAs와 함께 투여되었을 때 TCAs의 혈중농도를 8배까지 증가시킨다. Fluoxetine, paroxetine, sertraline은 2D6 isoenzyme을 경쟁적으로 억제하는 성향에서 비슷하다. 따라서 동시에 투여된 약물의 독성 위험 때문에 2D6에 우선적으로 의존하는 약물들과 SSRIs를 함께 사용할 때 주의를 기울여야만 한다. 예를들어, SSRIs와 함께 사용될 때는 TCA의 혈중 농도와 심전도의 검사가 시행되어야 한다.
비록 2D6가 cytochrome P-450 효소의 가장 특징적인 것이지만, 최소 30가지의 다른 효소들이 있다. 그리고 SSRIs는 그들 중 일부의 경쟁적 억제와 연관된 것이다. Fluvoxamine은 theophylline, caffeine, BZD과 haloperidol 같은 약물의 대사를 맡은 1A2 isoenzyme를 억제하는 것으로 알려져 있다. 따라서 천식 환자를 fluvoxamine으로 치료할 때는 theophylline을 낮은 용량으로 신중하게 사용해야 한다. Fluoxetine, paroxetine, 그리고 fluvoxamine은 3A3/4 isoenzyme를 억제하는 것으로 추측된다. 이 효소는 alprazolam, triazolam, trazodone을 포함하는 terfenadine, astemizole, triazalo 화합물 같은 약물을 대사시킨다. 따라서 alprazolam과 SSRIs로 동시에 투약하는 환자에서 졸리움이 증가된다는 보고있지만, 어떤 심각한 반응도 보고되지는 않았다. 그러나 동시 투약된 약물들을 더 소량으로 사용할 필요가 있다.
8. 특수 상황에서의 치료
1) 노인 환자
정상적인 노화과정에 따른 생리적 변화로 약물의 대사와 배설이 늦어진다. 그러므로 노인 환자에서는 SSRIs 용량을 감량할 필요가 있다. 배설률 측정에서 paroxetine과 sertraline은 노인 환자에서 젊은 환자보다 낮은 배설률을 보였지만, fluoxetine에서는 차이가 없었다(Denchant와 Clissold 1991).
2) 신장기능의 이상이 있는 환자
SSRIs는 대부분 간에서 배설되나, 그 활성 대사산물들의 주요 배설경로는 신장이다. 그러므로 신장기능에 이상이 있는 환자에서는 약물용량을 낮출 필요가 있으며, 노인 환자의 경우와 마찬가지로 fluoxetine은 다소 안전한 것으로 보고되고 있다(Leonard와 Tollefson 1994).
3) 간기능의 이상이 있는 환자
SSRIs의 약동학적 연구에서 간기능의 이상이 있는 환자에게 투약시 반감기의 연장(fluoxetine, sertraline, fluvoxamin), plasma clearance의 감소(fluoxetine, paroxetine)와 total drug exposure의 증가(fluvoxamine)를 보고하였다. 그러므로 간기능의 이상이 있는 환자에서는 약물의 용량과 분복 횟수를 줄일 필요가 있다(Leonard와 Tollefson 1994).
최근 기분장애를 포함한 정신과적 질병의 원인과 치료에 있어 세로토닌의 역할에 관한 관심이 증가되고 있는 추세에 있다. 기분장애의 병리에 있어 세로토닌 활성도의 저하나 불균형이 매우 중요한 역할을 하고 있는 것으로 밝혀지고 있다. 또한 우울증 치료에 있어 SSRIs의 개발은 부작용과 내성이라는 측면에서 커다란 발전이라고 생각된다. 포괄적인 측면에서 전통적인 항우울제인 TCAs와 비교하여 우수하다거나, 같은 SS-RIs 중에서 어떤 한 SSRI가 우수하다는 결론은 없다. 우울증의 치료에서 SSRIs를 포함한 항우울제의 선택에 있어서 우울 증상과 부수적인 증상, 부작용과 내성 정도, 병합투약 약물과 환자의 신체적 상태 등 여러 가지 요소들이 고려되어져야 할 것이다.