Korean Journal of Biological Psychiatry

서론
강박장애(obsessive-compulsive disorder：OCD)는 강박사고(obsession)와 강박행동(compulsion)을 특징으로 한다. 강박사고는 반복적으로 파고드는 생각, 영상, 충동을 말하며, 강박행동은 반복적으로 행하지 않을 수 없는 목적이 있어보이는 행동(정신적 행동 포함)을 지칭한다(American Psychiatric Association 1994). 1980년대 초까지 강박장애는 매우 드물고, 치료가 잘 안되고, 심리적 원인에 근거하는 만성장애로 간주되어 왔다(Salzman과 Thaler 1981). 그러나 1980년대 중반이후부터 크게 세가지 측면에서 강박장애가 새롭게 조명되어 정신의학자와 임상의사들의 관심을 끌고 있다. 첫째, 과거에 생각했던 것보다 유병율이 의외로 높다는 점 둘째, 새로운 항강박약물의 등장으로 치료가능한 질환범주에 포함되었고, 그 원인적 기전으로 세로토닌가설이 제기되었기 때문이다. 마지막으로 최근 발전한 뇌영상 기법에서 기저핵의 장애를 시사하는 소견과 일부환자에서 정신외과적 수술의 성공은 강박장애가 뇌의질환이라는 가능성을 더욱 분명하게 보여주기 때문이다.
현재까지 강박장애의 신경생물학적 원인규명을 위한 많은 연구가 시행되어 왔으나 아직 분명한 결론을 내리지는 못하고 있다. 일부연구에서 유전적인 경향이 있음이 시사되나, 이상 유전인자는 아직 알려지지 않았다. 강박장애 환자에서 비정상적인 신경세포의 활성도와 신경전달물질체계의 이상을 시사하는 일부증거들이 보고되고 있으나, 이와 같은 이상이 강박장애의 병인인지 아니면 질병의 결과인지도 불분명하다.
현재 강박장애의 병태생리와 치료에 있어 세로토닌 가설이 이론적 근간이 되고 있다. 저자는 강박장애에서 첫째, 세로토닌 가설의 근거, 세로토닌 가설의 확장과 다른 신경전달물질과의 관련성에 대해 알아보고, 둘째, 강박장애의 약물치료전략에 대해 고찰하고자 한다.
강박장애의 병태생리
한가지 신경전달물질 체계로 강박장애의 모든 복잡한 현상을 다 설명할 수 있을 것으로 생각되지는 않으나 현재 강박장애에 있어 세로토닌(5-hydroxytryptamine；5-HT) 가설이 가장 유력하며, 세로토닌 재흡수 억제약물의 임상연구, 세로토닌 기능의 말초표지자(peripheral marker) 연구, 약리적 유발검사(pharmacological challenge test) 연구 등은 강박장애의 병태생리에 있어 세로토닌체계가 관여된다는 가설을 지지한다.
1. 세로토닌 가설
1) 세로토닌 가설의 근거
(1) 세로토닌 재흡수억제약물의 임상연구들
강박장애가 세로토닌 신경전달물질체계의 이상에 의한다는 세로토닌 가설은 약물치료 연구에서부터 비롯되었다. 강력한 세로토닌 재흡수 억제작용이 있는 clomipramine이 강박장애환자에서 유의한 증상감소효과가 있음이 처음 보고된(Fernandez와 LopezIbor 1967) 이후, 많은 임상연구에서 5-HT 재흡수 억제작용이 강한 항우울제인 clomipramine이외에 세로토닌 재흡수억제약물(serotonin reuptake inhibitor：SRI)인 fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, sertraline이 모두 유의한 항강박효과가 있음이 보고되었다(Goodman등 1992；Greist등 1995；Jenike 1992). 반면 세로토닌 재흡수 억제작용이 약한 항우울제들(예, amitryptiline, imipramine, desipramine, nortriptyline)은 위약대조연구와 clomipramine과의 비교연구에서 유의한 항강박효과가 없음이 보고되었다(Ananth등 1981；Thoren등 1980a；Zohar와 Insel 1987). 그러나 세로토닌 재흡수 억제약물이 항강박효과가 있다하여 강박장애의 원인이 세로토닌이라고만 단정할 수는 없다. 대부분의 강박장애 환자에서 SRI들은 강박증상의 부분적인 감소만을 가져온다는 문제가 있고, 30% 정도의 환자에서는 전혀 치료반응이 없다고 보고되고 있다. Clomipramine의 경우 전체적으로 40% 정도의 평균증상감소를 보이며(Clomipramine Collaborative Study Group 1991), 다른 SRI약물들도 비슷한 효과를 보이는 것으로 알려져 있다.
(2) 말초 표지자(peripheral marker) 연구
강박장애환자에서 세로토닌가설을 검증하기 위해 Flament등(1987)은 강박장애 환자군과 정상대조군 간의 혈소판 세로토닌 농도를 비교하였다. 이 연구에서 clomipramine치료 전 양군 간의 혈소판 세로토닌 농도는 차이가 없었으나, 약물투여 이후 임상적 호전 정도와 혈소판 세로토닌 농도 감소 간에 유의한 상관성이 제시되었다. 강박장애 환자의 뇌척수액 연구는 상반된 결과들이 보고되었다. 초기에 강박장애 환자의 뇌척수액에서 5-HT의 대사물인 5-hydroxyindoleacetic acid(HIAA) 농도이상이 보고되었으나(Insel등 1985；Thoren등 1980b), 그 이후 다른 연구에서는 강박장애 환자군과 정상대조군 간의 차이를 발견하지 못했다(Altemus등 1992). Clomipramine치료에 따른 강박증상의 호전과 뇌척수액 5-HIAA의 농도와 혈소판 5-HT농도의 감소 사이에 각각 유의한 상관성이 있다는 연구결과(Asberg등 1982；Flament등 1987；Thoren등 1980b)는 SRI의 효과가 세로토닌 기전에 의한다는 가설을 지지한다. 즉 5-HT기능을 나타내는 말초 표지자가 SRI에 의한 강박증상의 호전과 5-HT기능의 변화를 연결시켜주었다는 의미가 있다. 그러나 이와 같은 표지자들이 치료받지 않은 강박장애환자에서 5-HT의 기능이상을 일관성있게 나타내지 못한다는 문제점이 있다.
(3) 약리적 유발검사(pharmacological challenge test) 연구
중추 세로토닌계의 기능을 간접적으로 평가하기 위해 약리적 신경내분비 유발검사를 이용할 수 있다. 이론적 근거는 시상하부의 세로토닌 수용체로 투사하는 serotonergic raphe system이 prolactin, growth hormone, ACTH와 같은 뇌하수체 호르몬 분비를 매개하는데 관여하기 때문이다. 세로토닌성 약물을 투여하면 혈장 뇌하수체 호르몬 농도가 상승하게 되고 이는 시상하부 세로토닌계의 활성지표로 간주될 수 있다. 즉, 둔마된 내분비반응은 중추 세로토닌계의 활성저하, 그리고 상승된 내분비반응은 중추 세로토닌계의 활성과다를 시사한다.
mCPP(meta-chloro-phenyl-piperazine)는 5-HT2C, 5-HT3 수용체에 높은 친화력을 보이며, 5-HT1A, 5-HT1D 수용체에도 비교적 높은 친화력을 보이나(Barr등 1992), dopamine, acethylcholine, α1 adrenergic, β-adrenergic 수용체에는 매우 약한 친화력만을 보인다(Hamik과 Peroutka 1989). Zohar등(1987)은 최초로 강박장애 환자군에서 mCPP를 이용하여 12명의 강박장애 환자군과 20명의 정상대조군에게 kg당 0.5mg의 mCPP를 단일 경구투여하였다. 이 연구에서 양군 간에 혈중 prolactin과 cortisol반응의 유의한 차이는 없었으나, 한가지 주목할 만한 사실은 강박장애 환자군 중 약 반수에서 정상대조군과는 달리 급성, 일과성의 강박증상의 악화가 관찰되었다. Hollander등(1992)의 연구에서도 역시 강박장애 환자에서 경구 mCPP투여 후 강박증상의 일시적 악화가 관찰되었으며, 또한 강박장애 환자군에서는 정상대조군에 비해 prolactin반응의 둔화(blunted)가 관찰되었다. 반면 mCPP를 정맥주사한 Charney등(1988)의 연구에서는 강박증상의 악화가 관찰되지 않은 반면 불안과 우울이 증가하여 mCPP경구투여 연구들(Hollander등 1992；Zohar등 1987)과는 다른 양상을 나타내었다. 이와 같은 mCPP경구투여연구와 정맥주사 연구간의 차이를 규명하기 위하여 Pigott등(1992a)은 mCPP경구투여와 정맥주사 간의 차이를 검증하였으며, mCPP경구투여의 경우 강박장애 환자군과 정상대조군 간의 유의한 차이가 없었으며, 반면 mCPP정맥주사시 강박장애 환자군에서 강박증상, 우울, 불안 모두 유의하게 증가하였다. 강박장애 환자에서 mCPP에 의한 행동증상이 세로토닌 수용체에 의한 것인지를 평가하기 위해 mCPP투여전에 비특이적 세로토닌 수용체 길항제인 metergoline을 전처치한 연구에서는 mCPP투여 경로에 관계없이 행동반응이나 내분비 반응이 모두 소실되었다(Pigott등 1991；Pigott등 1993). 이와 같은 연구의 해석에 있어 아직 mCPP의 작용기전에 대한 완전한 이해가 부족하다는 점과 대뇌에서 다양한 신경 회로들(neural circuits)과 다른 단가아민 신경전달체계 간의 복잡한 상호작용에 대한 지식이 부족하다는 점이 반드시 고려되어야 한다. 그러나 일련의 mCPP유발연구는 강박장애의 세로토닌가설을 지지하며 이는 강박장애 환자가 세로토닌 체계의 활성화에 대해 과민반응을 보인다는 것을 시사한다. 한편, 세로토닌 재흡수 억제제로 치료받은 환자에서 mCPP에 의한 행동학적 과민반응이 감소되고, prolactin과 cortisol 반응도 정상대조군과 차이가 없음이 보고되었다(Hollander등 1991；Zohar등 1988). 이는 SRI에 의해 강박장애 환자의 세로토닌 수용체가 적응적 하향조절(adaptive down regulation)되었음을 의미한다.
Ipsapirone은 선택적 5-HT1A 배위자이다. Lesch등(1991a)은 12명의 약물투여를 받지 않은 강박장애 환자와 20명의 정상대조군에게 kg당 0.3mg의 ipsapirone을 단일 경구투여한 결과 양군 간에 행동변화, 체온반응, 호르몬 반응에서 모두 유의한 차이가 없음을 관찰하였다. 이는 강박장애환자에서 5-HT1A 수용체는 중요한 역할을 하지 않음을 시사한다. 그러나 장기간 fluoxetine투여를 받은 강박장애 환자에서는 ipsapirone 투여 후 약물치료전에 비해 체온저하와 ACTH와 cortisol 반응이 유의하게 감소되었으며(Lesch등 1991b) 이는 SRI약물이 강박장애 환자에서 세로토닌수용체의 적응적 하향조절을 초래했음을 시사하는 것이다.
MK-212는 5-HT1A와 5-HT2C수용체에 친화성이 있다(Zohar등 1992). Bastini등(1990)은 강박장애 환자에서 MK-212투여 후 cortisol반응이 둔화되고, prolactin 반응은 차이가 없음을 관찰하였다. 반면 이홍식등(1994)은 MK-212투여 후 체온증가 반응과 prolactin반응이 둔화되고, cortisol반응은 차이가 없다고 보고하였다. 또한 Fluoxetine약물치료를 받은 경우에는 MK-212유발검사에서 체온증가 반응과 prolactine반응이 모두 증가하여 SRI에 의한 세로토닌 수용체의 적응적 하향조절이 시사되었다(이홍식등 1995).
그러면 과연 이상의 약리적 유발검사 연구결과를 근거로 강박장애와 연관된 세로토닌 수용체를 규명할수 있는가 하는 의문이 제기될 수 있다. mCPP는 5-HT1A, 5-HT1D, 5-HT2C에 친화성이 있고, MK-212는 주로 5-HT1A와 5-HT2C에 친화성이 있다. mCPP와 MK-212의 가장큰 차이는 바로 5-HT1D에 있다. 따라서 5-HT1D수용체와 강박증상 과의 관련성이 검토되어야 할 것이다. 이과 같은 이론적 근거하에 5-HT1D 수용체 효현제인 sumatriptan을 투여한 예비연구에서 일시적인 강박증상의 악화가 관찰되었으며 prolactin과 cortisol 반응은 차이가 없었다(Dolberg등 1996). 결론적으로 아직 강박장애와 밀접히 연관된 세로토닌 수용체아형이 밝혀지지는 않았으나, 더욱 선택적인 세로토닌 효현제와 차단제가 개발된다면 매우 유용한 결과가 나올수도 있을 것으로 기대된다.
(4) 뇌기능영상연구와 신경해부학적 연구
최근 발전한 뇌영상기법을 이용한 연구들은 강박장애의 세로토닌가설과 세로토닌-도파민 상호작용가설을 간접적으로 지지한다. 일련의 positron emission tomography(PET) 연구에서 강박장애 환자에서 안와전두부위(orbito-frontal region)와 기저핵에서 대사가 항진되어 있음이 보고되었다(Baxter 1992；Nordahl등 1989). 특히 적절한 약물치료나 행동치료 이후에 대사항진이 정상화 되었다는 연구결과(Baxter등 1992)는 매우 흥미롭다. 현재까지의 연구결과를 종합하면 강박장애의 원인적 부위로 인정받고 있는 해부학적 구조는 기저핵과 안와전두부위이다. 이 부위에서는 특히 도파민과 세로토닌이 중요한 신경전달물질로 작용한다. 기저핵은 주로 운동에 관여하고, 강박장애 환자에서는 신경신경학적 이상과 운동이상이 많이 나타난다. 그러나 기저핵은 ‘motor 기능을 담당하는 부분과 memory’ 기능을 담당하는 부분을 모두 포함하고 있는 것으로 알려져 있다. ‘Motor’기능은 대뇌피질과 기저핵을 연결하는 신경경로에서 주로 도파민을 매개로 이루어지고, 이 부위에 이상이 생기면 운동장애가 발생한다(Rolls와 Williams 1987；Stahl 1988). 반면 기저핵의 ‘memory’기능은 기저핵과 대뇌피질, 시상, 편도를 연결하는 신경경로에서 주로 세로토닌을 매개하여 기능하는 것으로 생각하고 있다(Stahl 1988).
2. 도파민 가설
약 40% 정도의 강박장애 환자는 SRI약물에 반응하지 않는다. 또한 일부 환자는 확증할 만한 세로토닌 기능이상 소견을 보이지 않는다. 그러므로 적어도 일부 강박장애 환자의 병태생리에 세로토닌 이외의 다른 신경전달물질이 관련할 것이라는 가설이 제기된다.
일련의 연구결과들은 일부 강박장애 환자에 도파민이 관여될 것이라는 증거가 제시되고 있다. 동물실험결과에서 amphetamine, bromocriptone, apomorphine, L-DOPA와 같은 도파민계 약물을 고용량 투여했을 때 강박장애 환자에서 보이는 강박행동과 유사한 상동증적 행동이 나타났으며(Pitman 1989), 이는 도파민성 신경전도의 항진이 강박행동과 유사한 상동증적 행동을 유발할 수 있음을 의미한다. 인간을 대상으로한 연구에서도 amphetamine과 같은 정신자극제(psychostimulant)를 남용한 환자에서 강박행동과 유사한 목적없고, 복잡한 반복적인 행동이 발생된다. 또한 cocaine은 Tourette’s syndrome(TS)과 같은 만성 운동성 틱 환자의 강박행동을 악화시킬 수 있다.
오래전부터 강박증상과 기저핵의 도파민 기능이상과 연관된 많은 신경계 질환(Von Economo’s encephalitis, TS, Sydenham’s chorea)과의 관련성은 강박증상에 도파민이 관여될 것임을 시사하는 중요한 근거가 되었다. 그중 가장 흥미를 끄는 것은 TS와 강박증상과의 연관성이다. TS환자의 45∼90%는 강박사고나 강박행동을 동반하는 것으로 알려져 있다(Swedo등 1989；Swedo등 1993). 만일 강박증상만 고려한다면 TS환자의 상당수가 강박장애 진단기준에 부합될 수 있다. 가족유전연구에서도 TS와 강박장애는 연관되어 있으며(Leonard등 1992), 하나의 공통된 유전인자가 일부환자에서는 틱으로 또 다른 환자에서는 강박장애로 발현될 가능성이 제기된다. 따라서 TS를 “tics of the body”로, OCD는 “tics of the mind”로 구분해서 이해할 수도 있을 것이다.
이외에도 강박장애의 병태생리에 도파민 관여를 지지하는 근거로 강박장애 환자에서 SRI치료에 부가적으로 항정신병약물을 투여했을 때 SRI단독치료에 저항을 보이는 환자에서 강박증상의 감소되었다는 결과들이 제시되고 있다(McDougle등 1990). 특히 도파민 수용체 차단 약물은 틱 범주장애나 정신분열형 인격장애가 동반된 강박장애 환자에서 유의한 효과가 있을 가능성이 제안되고 있다(McDougle등 1990；Mcdougle등 1991).
3. 세로토닌-도파민 상호작용 가설
강박장애 환자에서 세로토닌과 도파민의 연구결과들을 모두 고려할 때, 적어도 일부 강박장애환자(특히 TS의 병력이 있는 환자)에서 세로토닌과 도파민 신경체계 모두가 강박증상의 병태생리에 관여될 가능성이 충분히 있다. 그러나 근본적인 이상이 세토토닌 기능, 도파민 기능, 세로토닌-도파민 균형 중 어디에 있는지는 확실하지 않다. 이 가설은 세로토닌 신경계와 도파민 신경계 간에 존재하는 해부학적 및 기능적 상호작용을 보여주는 많은 전임상연구(preclinical study)에 의해 지지된다.
이와 같이 도파민 신경세포에 대한 세로토닌의 tonic inhibitory influence의 감소가 특히 기저핵에서의 도파민 기능의 항진을 초래할 수 있다. 즉, TS의 병력이 있는 강박장애 환자는 두가지 신경전달물질의 장애 또는 두 신경전달불질의 균형의 장애에 의한 아형일 가능성에 대해 많은 연구자들은 관심을 가지고 있다.
약물치료
1. 세로토닌 재흡수 억제 약물：단독치료(monopharmacotherapy)
현재 강박장애환자에서 치료반응이 있다고 알려진 약물은 clomipramine, fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, sertraline 등으로 이들 약물은 모두 강력한 세로토닌 재흡수 억제작용이 있다. Clomipramine은 최초로 항강박약물로 미국 FDA의 공인을 받았으며, 이 약물을 표준약물로 하여 다른 약물들의 항강박효과에 대한 비교연구가 시행되어 왔다. 이후 SRI계 약물인 fluoxetine과 fluvoxamine이 항강박약물로 FDA공인을 받았다. Pigott등(1990)은 fluoxetine이 10주간의 교차연구에서 clomipramine과 동등한 효과가 있다고 보고하였고, fluvoxamine도 clomipramine과 동등한 효과가 있음이 보고되었다(Freeman등 1994；Koran등 1996). Tollefson등(1994)은 전체 355명의 강박장애 환자를 대상으로 다기관 이중맹 위약 대조연구를 시행하였으며 fluoxetine 20mg, 40mg, 60mg 모두에서 위약에 비해 유의한 항강박효과가 있었다고 보고하였다. Wheadon등(1993)은 348명의 강박장애 환자에서 paroxetine고정용량 다기관 연구를 시행하였으며 paroxetine 40mg, 60mg은 위약에 비해 유의한 항강박효과가 있었으나 20mg은 위약과 유의한 차이가 없었다고 보고하였다. 이외에 sertraline도 항강박효과가 있는 것으로 보고되었다(Jenike등 1990；Greist등 1995). 한편 SRI에 대한 국내 임상연구는 매우 미약하여 clomipramine(신석철 등 1990), fluoxetine(김찬형 등 1995；정희연 등 1994)의 항강박효과가 보고되어 있을 뿐이다.
SRI계 약물로 분류되지는 않으나 세로토닌성 약물인 buspirone과 trazodone의 항강박효과여부도 주목을 받았다. Buspirone의 경우는 강박장애환자에게 단독투여 했을 때 항강박효과가 의문시 되었고(Jenike와 Baer 1988；Pato등 1991), trazodone의 경우는 단독투여시 위약에 비해 유의한 항강박효과가 없었다(Pigott등 1992b). 현재 새로운 항우울제의 항강박효과에 대한 임상연구가 시행되고 있으며 5-HT뿐 아니라 NE재흡수억제작용이 있는 venlafaxine의 경우 개방연구에서 항강박효과가 있다고 보고되어 주목을 받고 있으며(Rauch등 1996), duloxetine과 mirtazepine에 대한 임상연구도 진행중이다.
현재 단독투여로 항강박효과를 인정받고 있는 약물은 clomipramine, fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, sertraline의 5종이다. 그러면 과연 이들 약물간의 상대적 항강박효과에서의 차이, 항강박효과와 선택적 세로토닌 재흡수력과의 상관성에 대한 의문이 제기된다. Jenike등(1990)과 Greist등(1995)은 이미 수행된 연구의 meta-analyses를 통해 유용한 결과를 얻었다. 이들 연구에서 전반적으로 가장 항강박효과가 우수한 약물을 찾아내지는 못했으나 Jenike등(1990)은 clomipramine이 다른 약물에 비해 다소 우수함을 보고하였으나, clomipramine 환자군이 상대적으로 매우 많았고 개방연구가 일부 포함되었다는 문제점이 있다. 그러나 상대적으로 선택적 세로토닌 재흡수력이 약한 clomipramine이 다른 세로토닌 재흡수력이 강한 약물과 항강박효과면에서 차이가 없다면 이는 항강박효과에 세로토닌 이외의 다른 신경전달물질의 관여를 의미하거나, 항강박효과의 기전이 수용체 수준이 아니라 수용체이후의 문제일 가능성을 시사하는 것이다.
한편 현재 사용되고 있는 항강박약물은 약 30% 이상의 환자에서는 거의 치료반응이 없다. 또한 치료반응군의 경우에도 증상의 관전 관해는 매우 드물고 평균 40% 정도의 증상감소를 보이고 있다. 따라서 세로토닌 재흡수억제 약물에 치료저항을 보이는 환자에 대한 치료전략에 대해 관심이 집중되고 있다. 일반적으로 한가지 항강박약물을 적정용량, 적정기간 사용하여 효과가 없는 경우 다른 항강박약물을 선택하게 되고, 또 다른 전략으로는 다른 약물을 병합사용하는 전략이 필요하다.
2. 병합강화치료(polypharmacotherapeutic augmentation)
전통적으로 강박장애의 약물치료에서 다른 정신장애의 약물치료와 같이 단독약물치료가 원칙이었으나, 최근 강박장애의 생화학적 원인이 세로토닌 신경전달물질 체계만으로는 설명이 되지 않고 작용기전이 선택적인 약물이 개발됨으로써 병합치료의 이론적 근거가 마련되었다. 특히 병합치료는 단독약물치료에 반응하지 않는 경우와 다른 정신장애가 공존하는 경우 그 이론적 근거를 갖는다. 현재 강박장애에서 세로토닌 재흡수약물과 다른 약물의 병합강화치료는 거의 세로토닌 활성도를 증가시키는 원칙하에서 시행하고 있다. 임상의들은 병합치료의 경우 약물 간의 약동학적 및 약력학적 상호작용에 대한 충분한 이해가 있어야 할 것이다(Laird 1996).
1) 세로토닌 활성도의 강화
약 30%의 강박장애 환자에서는 SRI약물을 적정기간, 적정용량 투여해도 치료반응이 없다. 따라서 강박장애의 세로토닌 가설을 이론적 근거로해 적절한 단일약물치료에 반응하지 않는 경우 다양한 약력학적 기전의 세로토닌성 약물을 병합하여 SRI약물효과를 강화하는 전략을 시도한다. 이러한 약물로는 lithium, buspirone, clonazepam, fenfluramine, trazodone 등이 대표적이다(Table 1).
SRI의 작용은 5-HT 재흡수 차단에 있기 때문에 이론적으로 시냅스내에 충분한 5-HT 유리되어 있어야 되며, 5-HT이 고갈되어 있는 환자에서는 세로토닌 재흡수차단이 전혀 효과가 없을 수 있다. 아직까지 5-HT결핍이 SRI약물에 치료저항을 나타내는 원인인지는 확실히 규명되지 않았으나 다음의 세로토닌 강화치료는 이와 같은 가능성을 목표로하여 시도되고 있다.
첫째, 세로토닌을 재충전함으로써 SRI 효과를 강화할수 있다는 관점에 근거하여 일찍이 세로토닌의 전구 아미노산인 L-tryptophan을 병합투여하여 일부 효과가 있음이 보고된바 있다(Rasmussen 1984). 그러나 현재 이방법은 안전성 문제로 임상에서는 사용되지 않고 있다. 또다른 방법은 잠시 세로토닌 신경원을 차단하거나 그 점화율을 감소시킴으로써 신경원성 impilse를 차단하거나 서행시키는 것이다. 이와 같이 함으로써 이론적으로 세로토닌 유리가 감소되고, 이론적으로 신경세포에 세로토닌이 축적될 수 있으며 지속적인 5-HT생성에 의해 5-HT저장소가 다시 재충전된다. Buspirone과 같은 5-HT1a 부분 효현제를 사용하면 nueronal impulse flow의 속도를 감소시킬 수 있다. 따라서 SRI와 buspirone을 같이 투여했을 때 신경세포내에 세로토닌의 저장은 증가되어 SRI가 효과를 볼 수 있는 수준에 도달할 것으로 기대된다. 일부 개방연구들(Jenike등 1991；Markovitz등 1990)에서 fluoxetine에 buspirone을 추가하여 긍정적인 효과가 있음이 보고되었으나, 이후의 대조군연구들(Pigott등 1992c；McDougle등 1993)에서는 유의한 효과가 없어 아직 임상실제에서 buspirone의 효과는 증명되지 않은 상태이다.
둘째, 만일 신경세포가 세로토닌을 생성은 하나 적절히 유리시키지 못하는 경우에도 SRI는 작용하지 못할 것이다. 할로겐화 암페타민 유도체인 fenfluramine은 도파민보다 세로토닌을 선택적으로 유리시키는 특징이 있다. 따라서 5-HT유리가 안되는 경우에 fenfluramine을 투여하면 5-HT의 유리가 증가되어 SRI가 작용할 수 있을 것이라는 이론적 가정이 성립된다. Hollander등(1990)이 7명의 강박장애 환자를 대상으로 7명중 6명에서 fenfluramine이 SRI의 작용을 강화했다고 보고하였으나 아직 이에 대한 충분한 연구가 이루어지지 않았고, 5HT 유리장애가 강박장애 환자에서 SRI에 대한 치료저항의 원인인지도 규명되지 않은 상태이다.
세째, 시냅스후 5-HT2 수용체가 증가된 5-HT유리에 대해 반응하지 않을 가능성도 이론적으로 가능하다. 이 경우 시냅스후 5-HT2수용체가 적절한 down-regulation에 잘 반응하도록 도와주는 치료전략이 요구된다. 이론적으로는 trazodone이나 nefazodone 같은 serotonin-2 antagonist/reuptake inhibitor(SARI)를 투여함으로써 상기의 효과를 거둘 수 있다. 이와 같은 SARI약물은 5-HT2 수용체를 차단함으로써 그 자체로 5-HT2의 하향조절을 가져온다. 이와 같이 SRI약물과 SARI 약물을 같이 투여하면 두가지 약리적 기전에 의해 수용체의 하향조절을 가져와 원하는 효과를 거둘 수 있다. 일부 연구에서 trazodone의 SRI 강화효과가 시도되었으나 효과가 있었다는 연구결과(Lydiard 1986)와 효과가 없었다는 연구결과(Pigott등 1992b)가 상반되어 있는 실정이다. 더우기 아직 SRI에 대한 치료저항의 원인이 5-HT2 수용체 하향조절의 실패에 기인하는지, 또한 SRI와 SARI를 함께 투여하여 이와 같은 효과가 이루지지는 가는 확실하지 않다. 그러나 임상적으로 SRI에 trazodone을 병합함으로써 항우울효과, 항강박효과 심지어는 항공황효과가 있음이 관찰되고 있다. 향후 이에 대한 연구가 더 시행되어야 할 것이다.
2) 세로토닌 이외의 신경전달물질체계에 작용하는 약물의 병합강화
앞서 언급한 세로토닌 신경세포에서 SRI의 약리작용을 강화하는 약리학적 전략이외에도 간접적으로 세로토닌 신경세포와 상호작용을 하는 다른 신경전달물질체계를 통해 SRI의 작용을 강화할수 있다. SRI에 치료저항을 보이는 일부강박장애 환자에서 적어도 2가지 방법이 이론적으로 가능하다.
첫째, 강박장애, 특히 TS가 동반된 환자에서는 도파민 수용체를 차단하는 항정신병약물을 추가함으로써 SRI의 항강박효과가 강화될 수 있다. McDougle등(1990)은 fluoxetine에 치료저항을 보이는 강박장애 환자에서 전형적 항정신병약물을 투여하여 17명중 9명에서 유의한 효과가 있었다고 보고하였다. 이후 Jacobsen(1995)은 비정형 항정신병약물인 risperidone을 병합강화 투여하여 5명중 3명에서 효과가 있었다고 보고하였다. 아직 충분한 연구가 진행된 것은 아니나 일부 강박장애 환자 특히 TS가 동반된 환자, schizophreniform-type 증상과 연관된 환자, 병식이 없고 강박증상이 망상수준인 경우 등에서는 항정신병약물을 병합투여함으로써 효과를 볼 가능성이 있다. 이를 근거로 강박장애를 분류하고자 하는 시도도 진행되고 있다.
둘째, clonazepam과 같은 benzodiazepine계 약물을 추가함으로써 효과를 볼 수 있을 것이다. Clonazepam의 SRI약물 강화효과는 고용량의 SRI약물의 내약성을 높이고, 강박장애와 동반된 비특이적 불안증상을 감소시키고, clonazepam 자체의 직접적인 세로토닌 강화작용으로 설명하고 있다.
3) SRI와 다른 SRI의 병합
일부 연구자들은 한가지 SRI에 치료반응이 없는 경우 다른 SRI를 추가함으로써 유의할 효과를 볼 수 있을 것으로 기대하고 있다. 이미 우울증 환자를 대상으로한 연구(Joffe등 1996)에서 유용성이 보고된 바 있다. 그러나 이들 약물의 병합은 치명적인 세로토닌 증후군의 위험 때문에 매우 조심스럽게 시행되어야 할 것이다.
3. 새로운 약물
현재 적어도 5종의 SSRI약물이 강박장애의 치료에 이용되고 있으며 이들 각각은 대략 그 효과면에서 비슷한 것으로 알려져 있다. 현재 새로운 SRI의 개발만으로 강박장애의 약물치료에 새로운 장이 열린 것 같지는 않으며, 또한 세로토닌 재흡수 차단이외의 다른 기전에 의한 항강박약물의 개발도 현재로서는 불투명하다. 이론적으로는 여러약물을 병합사용하는 전략에 대한 연구가 단순히 새로운 SRI의 개발보다는 선행되어야 할 것으로 생각된다. 현재 항우울제로 개발된 nefazodone, venlafaxine, risperidone에 대한 항강박효과에 대한 충분한 연구가 필요할 것이다.
결론
현재까지의 연구결과는 세로토닌이 강박장애의 병태생리와 치료에 있어 매우 중요한 역할을 한다는 사실에는 이견이 없다. 그러나 하나의 신경전달물질 체계가 강박장애의 원인을 모두 설명할 수는 없다. 현재 세로토닌이 강박장애 뿐 아니라 정신분열증, 우울증, 공황장애 등의 병인과 치료에 모두 응용되고 있으며 이들 질환과 강박장애 간에 세로토닌의 역할에서의 차이를 규명하려는 시도가 진행되고 있다. 현재로서 강박장애의 치료에 세로토닌 재흠수억제제 이외의 약물이 효과적이라는 가능성은 아직 없다. SRI약물에 반응하지 않는 환자에게 시행하는 세로토닌 강화전략들에 연구가 더 시행되어야 할 것이다.