Korean Journal of Biological Psychiatry

서론
새로운 항정신병약물인 risperidone은 전형적 항정신병약물에 비해 정신분열병의 양성, 음성 증상 모두에서 효과가 있고 부작용도 상대적으로 경미하다(Marder 1996). 이런 효과와 부작용 모두에서의 상대적 장점 때문에 전형적 항정신병약물이 적응되는 여러 정신질환에서 임상적 시도는 당연한 순서이다. Risperidone의 효과가 보고된 다른 정신질환은 강박장애 및 관련장애(Stein 등 1997), 망상장애(Songer과 Roaman 1996), 소아와 청소년에서 틱장애(Lombroso 등 1995), 청소년 정신병(Dicker와 Solis 1996), 전반적 발달장애(Purdon 등 1994), 정신지체에서 행동장애(Vanden Borre 등 1993), Lesch-Nyhan 환자에서 자해(Allen과 Rice 1996), 정신병 증상을 보이는 치매(Tariot 1996), 기질성 정신장애(Cook 등 1996), 노인에서 행동장애(Raheja 등 1995) 및 만성 정신병(Sajatovic 등 1996b), 노인성 치매(Madhusoodanan 등 1995; Zarate 등 1997), L-dopa 치료중인 파킨슨씨병에서 환각(Meco 등 1994) 등으로 광범위한 진단과 연령층에서 사용되고 있다.
한편, risperidone은 ‘기분장애에서 증상을 호전 또는 악화시키는 양면성’을 보인다. 우선 risperidone의 기분장애에 대한 치료 효과부터 살펴보겠다. 세로토닌-도파민 길항제(serotonin-dopamine antagonist, SDA)의 원조인 clozapine이 항우울효과, 항조증효과, 기분안정효과가 있음이 알려지면서(McElroy등 1991), 같은 SDA인 risperidone의 기분변화효과(thymoleptic effect)에 대한 연구가 진행되었다. Risperidone의 기분변화효과에 대한 첫 보고는 정신병적 주요 우울증과 분열정동장애 우울형 환자에게 단독 투여하여 항우울 효과를 보았다는 것이다(Hillert등 1992). 또한, 조증 환자에서 단독(Goodnick 1995；Sajatovic등 1996a) 또는 기분안정제(mood stabilizer)와 병합(백인호 등 1995；Mclntyre등 1997；Small등 1996；Tohen등 1996；Vieta등 1995) 투여시 항조증효과를 보였다. 난치성 단기순환형 양극성장애(rapid cycling bipolar disorder)에서 기분안정제와 병합사용에 대한 효과는 Vieta등(1996)에 의해 처음으로 보고되었다. 그러나, clozapine에서와 같이 단독투여에 의한 기분안정효과는 아직 검증되지 않았다(Keck등 1995).
반대로 risperidone이 기분장애의 증상을 악화시키기도 한다. Dwight등(1994)은 분열정동장애 양극형 환자에게 risperidone을 단독 또는 기분안정제와 병합투여하여 우울증 환자에서 조증이 유발되고, 조증 환자는 기존 조증이 악화되었다는 흥미있는 결과를 보고하였다. 이것은 risperidone에 의한 조증 유발(risperidone-induced mania)의 첫 증례가 된다. 반면 단독 투여한 우울형 환자에서는 조증 유발 없이 항우울 효과가 있었다. 또한 분열정동장애 우울형에서 단독(Schnierow와 Graeber 1996) 또는 기분안정제와 병합(Barkin과 Pais 1997) 투여시 조증이 유발되었다. 이어서 정신병적 주요 우울증(항우울제 병합투여)(Koek와 Kessler 1996)과 정신분열병(정두훈 등 1997；Byerly 등 1995；Diaz 1996；O’Croinin등 1995；Schnierow와 Graeber 1996；Tomlinson 1996)에서 조증이 유발되거나, 조증에서 단독(Sajatovic등 1996a；Schaffer와 Schaffer 1996) 또는 기분안정제와 병합(Barkin과 Pais 1997；Schnierow와 Graeber 1996) 투여시 기존 조증의 악화를 보인 증례가 보고되었다.
이와 같이, 항조증 효과만 있는 전형적 항정신병약물(McElroy등 1996)과는 다르게 ‘risperidone은 항우울 및 항조증 효과를 함께 갖고 있어 기분장애의 우울증과 조증 모두에서 사용’되기 때문에 정신과적 부작용(psychiatric side effects)으로서 우울증에서 조증을 유발하거나 조증에서 기존 조증 증상을 악화시킬 수 있다. Risperidone이 임상에 소개되기 전까지는 향정신약물(psychotropic drug)의 정신과적 부작용으로서 조증 유발은 항우울제에 의한 것으로만 알고 있었고(윤도준 1996), 기분장애는 항우울제와 관련된 조증(antidepressant-associated mania)의 위험 질환군이다(윤도준 1997a). 이에 저자는 문헌 고찰을 통해 향정신약물에 의한 조증 유발, 항정신병약물의 기분변화 효과, 기분장애에서 risperidone의 치료효과, 정신질환에서 risperidone에 의한 조증 유발 및 악화, 양면성 기분변화 효과의 기전, 양면성의 병태생리학적 및 임상적 의의, 기분장애에서 risperidone의 임상 치료지침을 제시하고자 한다.
향정신약물에 의한 조증 유발
‘향정신약물에 의한 정신과적 부작용’은 ① 항정신병약물로 인한 정좌불능증, 항정신병약물에 의한 불쾌감(neuroleptic dysphoria), 항콜린성 증후군, 양극성 장애에서 단기순환형 양극성장애 유발, 금단증상인 초과민성 정신병(supersensitivity psychosis)과 콜린성 반동(cholinergic rebound), ② 항우울제의 항콜린성 증후군, 세로토닌 증후군, 우울증에서 조증/경조증 유발, 양극성 장애에서 단기순환형 양극성장애 유발, 정신분열병에서 정신병 증상 유발, 금단증상인 콜린성 반동, ③ 항불안제의 금단증상, 행동탈억제, ④ lithium의 양극성 장애에서 단기순환형 양극성장애 유발 (?) 등이 있다(윤도준 1996).
단기순환형 양극성장애는 약물 자체에 의한 것이라기 보다는 약물투여 전 부터 빠른 주기이던 양극성 장애 환자에서 이 주기가 약물에 의해 더욱 가속화 되는 것이다(Bauer등 1994). ‘향정신약물의 정신과적 부작용으로서 조증 유발’은 현재까지 항우울제에 의한 것으로만 알려져 왔다. ‘항우울제와 관련된 조증’은 양극성장애 우울증과 단극성 우울(주요 우울장애) 모두에서 발생할 수 있으나 특히 양극성장애에서 더 문제가 된다. 양극성장애 중에서도 1형에서 2형보다 이 부작용이 더 잘 생긴다. 1형에서는 조증이나 경조증으로, 2형에서는 경조증으로만 나타난다. 양극성장애의 자연 경과가 조증→우울증보다는 우울증→조증인 경우에 항우울제와 관련된 조증이 잘 유발된다. 또한, 특발성 양극성장애는 대개 우울증→조증의 경과를 취하며 시간이 흐름에 따라 주기가 빨라지기 때문에 약물의 영향과 자연 경과를 실제로 구분하기 어렵다(Goodwin과 Jamison 1990). 항우울제와 관련된 조증은 특발성 조증에 비해 증상이 경하고 한시적이어서 진정한 의미의 조증삽화가 아니라 이 두가지 현상을 별개로 보기도 한다(Stoll등 1994). 항우울제와 관련된 조증은 항우울제에 의한 단기순환형 양극성장애의 위험인자가 된다(Altshuler등 1995). 또한, 항우울제 투여시 발생하는 조증(antidepressant-induced mania)과 달리 금단증상(항우울제 중단이나 감량시)으로서 조증(antidepressant withdrawal mania)에 대한 증례를 Mirin등(1981)이, 단기순환형 양극성장애 유발에 대한 증례를 Jones등(1984)이 처음으로 보고하였다.
이어서 기분장애가 아닌 불안장애(박철수와 우성일 1995), 공황장애(Alan 1990；Sholomskas 1990), 강박장애(Steiner 1991；Vieta 1992), 정신분열병(김붕년과 조수철 1995；이범정과 윤도준 1996) 등에서도 항우울제와 관련된 조증이 보고되면서 이 부작용이 기분장애와 생물학적으로 유사한 공황장애, 공포증, 강박장애, 식사장애 같은 정동스펙트럼 장애(affective spectrum disorder)(Bernstein 1995)에서 나타나는 공유현상임을 시사하고 있다.
항우울제와 관련된 조증의 위험인자는 약물투여시 발생한 군에서 여성, 기분장애(특히 양극성장애 1형), 과거력과 가족력에서 기분장애(특히 양극성장애 1형), 장기간 투여, 고용량, 난치성 우울증에서 병합치료를 생각해 볼 수 있다. 금단증상군에서 위험인자는 여성, 기분장애(특히 주요 우울장애), 과거력과 가족력에서 기분장애(특히 주요 우울장애), 장기간 투여, 고용량, 약물의 급작스런 중단 및 감량, TCA 및 MAOI(RIMA 제외 ?) 등이다(윤도준 1997a).
항정신병약물의 기분변화 효과
Clozapine과 risperidone 같은 SDA가 임상에 소개되면서 ‘항정신병약물의 기분변화 효과’에 대한 개념이 달라지게 되었다. 전형적 항정신병약물은 항우울 및 기분안정 효과 없이 항조증 효과만 있으므로 양극성장애에서 우울증의 재발을 막지 못하여 일부 환자에서 주기를 가속화시킨다. 항우울제 치료에 반응이 나쁜 우울증에 정신병적 증상이 없어도 전형적 항정신병약물 소량의 병합투여가 도움이 된다(Bernstein 1995). Clozapine은 항조증 및 기분안정 효과(도파민 차단과 관련)와 항우울 효과(세로토닌 차단과 관련되며 항조증 효과보다 열세)가 모두 있어 정신분열병보다 분열정동장애나 양극성 장애에서 우수한 치료 효과가 있다(McElroy등 1996). Risperidone은 기분안정효과는 없이 항우울 효과가 항조증 효과보다 우세(Ereshefsky와 Lacombe 1993)하여 기분안정제 병합이나 risperidone 저용량을 투여시는 기분안정. 항조증 효과를 보이나, 단독으로 고용량을 사용할 경우는 지나친 항우울 효과로 인해 기분장애, 분열정동장애, 정신분열병에서 조증을 유발하거나 기존 조증을 악화시킨다(정두훈 1997；McElroy등 1996). 결국 조증을 유발하는 향정신약물에 항우울제 외에 risperidone이 추가되게 된 것이다.
기분장애에서 Risperidone의 치료효과
기분장애에서 risperidone의 양면성을 규명하기 위하여 치료효과가 있는 경우와 조증 유발/악화된 경우로 나누어 알아 보겠다. 우선 Medline을 통해 기분장애와 분열정동장애에서 risperidone이 조증 유발/악화 없이 치료효과를 보인 증례보고(case report)와 증례시리즈(case series)를 검색하였다. 본고의 목적이 risperidone의 기분변화효과에 대한 것이므로 자료 분석과정에서 조증 유발/악화이외의 부작용은 중요시 하지 않았다. 분열정동장애가 기분장애는 아니나 기분 증상이 있어서 포함시켰다. 문헌검색에서 찾은 증례보고 12례(문헌 출처는 Table 1 해당부분에서 제시)는 난치성 양극성 장애 1형 6례(조증 4, 불쾌 조증[dysphoric mania] 2), 난치성 주요 우울증 1례, 난치성 기분부전장애 2례, 난치성 분열정동장애 3례(양극형 조증 2, 우울형 1)이었다. ‘모두가 난치성’인 점은 risperidone이 기존 약물에 반응하지 않거나 부작용을 견디지 못하는 경우에 사용되고 있는 것을 반영한다.
양극성장애 조증에서 risperidone 평균 최고용량 4.5mg/d(범위 2∼10)의 비교적 적은 용량으로 평균 투여기간 32.7일(범위 10∼60)에서 정신병적 양상이 있는 조증은 단독 투여로, 불쾌조증은 기분안정제를 유지하거나 병합투여하여 항조증 효과를 보였다(CGI>6). 조증 4례(환자 1∼4) 중 3례에서도 기분안정제를 risperidone 투여 전까지 또는 투여 후에도 얼마동안 유지하다가 중단하였다. 정신병적 양상이 없는 주요 우울증과 기분부전장애에서도 평균 최고 용량 3.6mg/d(범위 2∼6), 평균 투여기간 120일(범위 60∼180, 1례는 기간 명시가 없어 제외)에서 유지하던 항우울제와 병합치료하여 항우울 효과가 있었다(CGI>6). 정신병적 양상이 있는 분열정동장애에서도 평균 최고 용량 4.5mg/d(범위 1.5∼6), 평균 투여기간 21일(범위 14∼28, 1례는 기간이 명시되어 있지 않아 2례만의 수치임)에서 양극형 조증은 전형적 항정신병약물병합이나 유지하던 기분안정제에 추가하여, 우울형은 단독으로 항조증 및 항우울 효과를 보였다(CGI>6). 전체 증례 12에서 risperidone 용량변화 양상은 소량부터 서서히 증량 6례, 저용량 유지 3례, 감량 2례, 고용량 유지 1례 순이었다. 치료 효과가 나타나기 시작하는 시기는 1주 이내(5례는 명시되어 있지 않아 제외)이었다(Table 1).
이상의 증례 분석을 통해 밝혀진 것은 양극성 장애 조증(환자 1∼4)에서 risperidone 단독(환자 3을 제외하고는 유지하던 기분안정제의 영향을 무시할 수 없으나 정신분열병에서 권장되는 양보다 비교적 소량에서)의 항조증 효과(난치성에 정신병적 양상이 동반되었는데도), 불쾌 조증은 특히 난치성이라 기분안정제 유지나 병합이 필요, 우울장애에서도 비교적 소량으로 기분안정제 없이 항우울제를 계속 유지해도 조증 유발없이 항우울 효과, 분열정동장애도 양극형 조증에서 전형적 항정신약물 병합이나 기분안정제 유지로 항조증 효과, 우울형에서 기분안정제 병합 없이 항우울 효과, ‘대부분에서 소량으로 시작하여 서서히 증량하거나 소량을 유지 또는 감량, 1주 이내에 치료효과’가 나타남, 기분안정제 병합없이 소량부터 서서히 증량하거나 감량하여 항우울 효과, 단독으로 2∼3mg/d 계속 유지(환자 2∼4)하거나 10mg/d까지 점차 증량(환자 1)하여 항조증 효과 등이다.
증례시리즈 18개(문헌 출처는 Table 2 해당부분에서 제시)는 양극성 장애 9개(1형 8, 1형과 2형 1), 주요 우울증 2개, 분열정동장애 7개(양극형 2, 우울형 3, 형이 명시안 된 것 2)이었다. 양극성장애는 평균 4.2mg/d(범위 1.9∼6.5, 1 증례시리즈는 최고 용량으로 표시되어 제외), 평균 투여기간 19.9주(범위 2∼60)에서 호전율(CGI>5) 79.6%를 보였고 기분안정제를 대다수에서 병합 또는 계속 유지하고 있었다. 주요 우울증은 평균 4.5mg/d(범위 2.5∼6.5), 평균 투여기간 12.5주(범위 9.5∼15.5)에서 호전율(CGI>5) 100%를 보이고 risperidone을 단독 투여하였다. 분열정동장애는 평균 4.2mg/d(범위 1.9∼7, 2개 시리즈는 명시 안되어 제외), 평균 투여기간 6.8주(범위 3∼9.5, 2개 시리즈는 명시 안되어 제외)에서 호전율(CGI>5) 76%(범위 50∼100, 1개 시리즈는 명시 안되어 제외)을 보이고 양극형과 형이 명시 안된 1개 시리즈는 기분안정제를 계속 유지, 우울형과 형이 명시 안된 1개 시리즈는 단독 투여하였다(Table 2).
이상의 증례 시리즈를 통해 밝혀진 것은 양극성장애에서 고용량을 장기간 사용해도 기분안정제를 병합 또는 유지하면 조증 유발/악화를 방지할 수 있음, 양극성 장애에서 기분안정제 병합 또는 유지에 의한 호전율은 우울형, 혼합형, 단기순환형보다 조증에서 높다, 주요 우울증은 기분안정제 병합과 무관하게 호전율이 높다, 분열정동장애 양극형은 기분안정제를 유지하여도 risperidone을 단독 투여한 우울형에서보다 호전율이 낮은 점이다.
정신질환에서 Risperidone에 의한 조증 유발 및 악화
1. 증례보고를 통한 정신질환에서 risperidone의 조증 유발/악화
항우울제와 관련된 조증이 항우울제가 적응이 되는 기분장애외의 강박장애, 공황장애, 공포증, 범불안장애, 이인성장애, 식사장애에서도 발생하여(윤도준 1997a), risperidone이 적응되는 기분장애를 포함한 모든 정신질환을 대상으로 Medline을 통한 risperidone과 관련된 조증의 증례보고에 대해서 문헌검색을 하였다. 그 결과 ‘항우울제와 관련된 조증과 다른 점’은 행동자극증상(behavioral stimulation, 조증/경조증에는 못 미치는 증상으로 불안, 불면, 초조)이 유발되고, 조증에서 기존 조증 증상이 악화되며, 금단에 의한 조증, 강박장애에서 조증유발, 단기순환형 양극성장애를 유발한 증례는 발견되지 않았다(Table 3).
Risperidone에 의한 조증 유발/악화에 대해 보고된 증례는 총 15례(문헌 출처는 Table 3 해당부위에서 제시)로 정신분열병 7례, 기분장애 6례(양극성장애 1형 조증 5, 주요 우울증 1), 분열정동장애 2례(모두 우울형) 순이며 기분장애와 분열정동장애는 ‘모두가 난치성’이고 정신병적 양상을, 정신분열병은 모두가 만성이지만 급성 악화되어 양성증상을 보이는 경우이고 71%가 난치성이다. 항우울제에 의한 조증 유발의 증례가 보고된 강박장애(Steiner 1991；Vieta 1992)에서 risperidone에 의한 조증 유발의 증례보고가 없은 것은 risperidone이 정신분열병, 분열정동장애, 기분장애에서보다 강박장애에 덜 사용되었거나, 이들 정신질환과 강박장애의 병태생리가 상이하거나, 항우울제와 risperidone의 약리학적 작용기전이 다름 등으로 설명할 수 있다.
양극성 장애 조증(5례)은 모두 1형이고 평균 최고 5.6mg/d(범위 2∼8), 평균 투여기간 22일(범위 3∼60, 1례는 기간이 명시안 되어 제외)에 조증이 악화(4례)되거나 행동자극증상(1례)이 나타났다. 2례는 단독 투여, 2례는 기분안정제를 유지, 1례는 전형적 항정신병약물을 유지하면서 유지하던 lithium을 끊고 risperidone을 투여하여 20%의 호전율(CGI>5)을 보였다. Table 1 risperidone에 항조증 효과를 보인 증례(환자 1∼6)에 비해 ‘항조증 효과 용량을 초과한 고용량을 처음부터 투여하고 기분안정제를 유지하지 않은 경우까지 많아’ 항조증 효과 없이 조증이 악화된 것으로 보인다. 또한 Table 1 환자에서 ‘항조증 효과가 나타나는 시기(1주 이내)보다 훨씬 시간이 경과하여 조증이 악화’된 것은 항조증 효과와 조증악화가 용량과 투여기간 모두에 좌우됨을 말해 주고 있다. 항우울제를 계속 유지한 주요 우울장애 1례는 최고 4mg/d, 8일만에 항우울 효과 없이 조증이 유발되었다. Table 1의 정신병적 양상이 없는 우울장애(환자 7∼8)와 마찬가지로 소량부터 서서히 증량하여도 비슷한 최고용량에서 항우울 효과 없이 조증 유발이 된 것은 정신병적 증상 유무에 따른 우울증의 병태생리가 다를 가능성을 시사한다.
분열정동장애 우울형 2례는 risperidone을 투여하면서 기분안정제를 중단했거나 기분안정제를 계속 유지하였고, risperidone 평균 최고 용량 3.2mg/d(범위 2.5∼4)으로 증상 호전 없이 조증이 유발되었다. 반면, 정신분열병은 평균 최고 용량 5.4mg/d(범위 1.5∼9)에서 85.7%의 높은 호전율(CGI>5)을 보이다가 평균 투여기간 19일(범위 1∼43, 1례는 기간 명시가 없어 제외)에 조증/경조증이나 행동자극증상이 유발되었다. 난치성이 아닌 환자 6과 7은 평균 2.3mg/d(범위 1.5∼3)에서도 증상의 호전과 함께 조증/경조증이 유발되었다(Table 3). 기분장애와 다르게 대부분에서 소량부터 서서히 증량하였으나 비교적 고용량을 사용한 점이 특징적이다.
전체 증례 15에서 정신질환의 과거력은 만성 정신분열병 7, 양극성 장애 1형 4, 주요 우울증 2, 분열정동장애 2 순이고, 정신질환의 가족력은 기술 안된 경우 11, 가족력 없는 경우 4, 행동장애 1 순이었다. 대부분의 증례에서 가족력의 기술이 안되어 있었는데 이중 가족력이 있을 가능성을 배제할 수 없고 많은 증례 보고자들이 약물의 부작용이 발생하는 환자의 연구에서 유전적 취약성에 관한 인식이 부족함을 지적하게 된다. 조증 유발/악화시의 치료는 risperidone 중단이 13례(중단하고 전형적 항정신병약물 투여 4, 중단만 3, 중단하고 전형적 항정신약물과 기분안정제 투여 2, 중단하고 전형적 항정신병약물과 benzodiazepine 투여 2, 중단하고 유지하던 기분안정제에 전형적 항정신병약물 추가 1, 중단하고 전형적 항정신병약물, 기분안정제, benzodiazepine 투여 1)로 대부분이었고 이어서 감량 1례, 제 용량을 계속 유지하면서 benzodiazepine 투여 1례(행동자극증상의 경우) 순이었다. 이런 치료의 결과는 완전 호전 11, 부분적 호전 2, 호전 없음 1, 기술 안된 것 1 순이었다. 중단한 13례중 양극성 장애 1형 정신병적 양상이 있는 환자 2(Schinierow와 Graeber 1996)는 기분안정제 유지하는 상태에서 risperidone 6mg/d 투여로 정신병적 증상은 호전되다가 조증이 악화되었다. 이 환자는 risperidone을 중단하니 조증은 호전되나 정신병적 증상이 다시 악화되어 3mg/d를 재투여하여 조증이 다시 악화되고 2mg/d로 감량하여 항조증, 항정신병 효과를 동시에 보았다.
이상의 증례 분석 결과를 조증 유발/악화 없이 항조증, 항우울 효과를 본 Table 1 증례들과 비교하면 ‘양극성장애 조증’에서 Table 3의 환자 3은 2mg/d 소량 단독 사용으로 조증이 악화되었으나 나머지 환자들은 ‘비교적 고용량을 처음부터 사용하다가 기분안정제 유지 및 중단이나 전형적 항정신병약물을 유지한 경우에도 항조증 효과 없이 조증이 악화’되었다. 이는 Table 1의 조증 환자 2∼4에서 risperidone을 상대적으로 저용량을 단독 투여하다가 조증 악화 없이 항조증 효과가 있었던 환자들과 비교되는 현상이다. 즉, Table 1 조증 환자는 저용량 단독으로 1주 이내에 항조증 효과가 나타난 반면, Table 3 조증 환자는 ‘처음부터 상대적으로 고용량 투여로 Table 1 환자에서 항조증 효과가 나타나는 시기를 훨씬 지나서 조증이 악화’되었다. 이 현상은 risperidone의 용량에 따라 저용량은 항조증 효과, 그 이상의 용량을 계속 사용하면 항우울 효과가 우세해져서 조증이 악화됨을 설명할 수 있다. 또한 중단하였다가 재투여한 Table 3의 환자 2는 조증유발이 risperidone 용량과 관련됨과 이 약물의 ‘D2/5-HT2 차단 비율이 용량에 따라 상이한 양면성’을 보이고, 조증과 정신병적 증상의 병태생리가 상반됨을 설명한다. Table 1의 환자 1(양극성장애 1형 조증)은 10mg/d 단독 투여(소량부터 서서히 증량)로 조증악화 없이 항조증 효과를 보이고, Table 3의 환자 3(같은 양극성 장애 1형 조증)은 2mg/d 단독 투여(감량하여도)에서 항조증 효과 없이 조증만 악화됐다. 이같이 동일한 약물의 용량에 따라 상이한 반응을 보인 것은 서서히 증량의 중요성과 이 두 환자가 ‘진단은 같으나 병태생리학적으로는 다름’과 단순히 risperidone 최고용량과 기분안정제 병합 유무만으로 조증 유발/악화를 설명할 수 없음을 말한다.
‘정신분열병’은 기분장애와 분열정동장애보다 고용량이나 서서히 증량하여 ‘정신병 증상의 호전을 보이다가 조증/경조증이나 행동자극증상이 유발’되었다. 이는 ‘정신분열병 증상의 호전과 조증 유발의 기전이 다름’을 생각해 보게 한다. Table 3 ‘조증 유발/악화된 증례의 대부분(기분장애의 100%, 분열정동장애의 100%, 정신분열병의 71%)이 난치성’이고 기존 약물과 약리학적 기전이 다른 risperidone에 의해 ‘기분장애와 분열정동장애는 증상 호전 없이, 정신분열병은 증상 호전을 보이다가 이런 정신과적 부작용이 발생하는 것은 이들 질환의 상이한 병태생리에 따라 기존 약물과 risperidone에 대한 효과와 부작용이 다르게 나타남’을 알 수 있다. 정신분열병은 모두 만성이지만 급성 악화로 양성증상이 심할 때(신경전단물질의 급격한 변화가 예상되는) 조증/경조증이 유발된 점은 양성증상과 조증의 생물학적 관련성을 암시한다.
2. 증례시리즈를 통한 기분장애에서 risperidone에 의한 조증 유발/악화의 유병율
Risperidone에 의한 조증 유발/악화의 유병율을 알아 보기 위해 기분장애와 기분증상이 동반되는 분열정동장애 환자에서의 증례시리즈에 대한 Medline 검색을 하여 양극성장애 3개, 분열정동장애 1개의 증례시리즈를 발견하였다(문헌 출처는 Table 4 해당부위에 제시). ‘난치성 양극성 장애 1형 조증/경조증 환자의 60%에서 조증이 악화되거나 행동자극증상이 유발’되었다. 이들은 평균 2.2mg/d(1 증례시리즈는 이에 대한 기술이 없어 제외) 단독(1 증례시리즈는 이에 대한 기술이 없어 제외) 사용으로 ‘43%의 낮은 증상 호전율’(CGI>5)을 보였다. 이 결과는 Table 1과 3에서 볼 수 있듯이 ‘치료 초기에 항조증 효과가 안 나타나는 경우 결국은 나중에 조증이 악화’되는 현상을 지지한다. 또한 Table 4의 환자는 낮은 호전율과 단독투여, Table 1의 같은 조증 환자는 높은 호전율과 기분안정제 병합투여한 점은 Table 3 조증 증례보고에서 기분안정제를 병합한 경우라도 호전율이 낮으면서 조증이 악화된 점과 일치하는 소견이다.
난치성 양극성 장애 1형 조증/경조증 증례 시리즈에서 일부 환자들은 항조증 효과를 보이다가 용량의 증가에 따라 행동자극증상이 나타나고 다른 환자들은 항조증 효과 없이 조증/경조증이 악화되었다(Schaffer와 Schaffer 1996). 다른 난치성 양극성 장애 1형 조증 증례시리즈에서 일부는 조증 악화, 일부는 행동자극증상이 나타났다(Sajatovic등 1996a). 이 두 가지 논문의 결과는 ‘항조증 효과-행동자극증상-조증/경조증 악화’가 용량에 따라 다르게 나타나는 현상임을 설명한다. 분열정동장애 양극형(우울증 3, 조증 1, 혼합형 2)의 100%에서 조증 유발/악화가 나타났다. 이들은 risperidone 7mg/d의 급격한 증량과 기분안정제를 일부 환자에서만 유지 및 병합투여하여 우울증 환자는 호전되다가 조증 유발이 되었다(Dwight등 1994)(Table 4).
3. 조증 유발 및 악화의 위험인자
Table 1-4를 분석한 결과 risperidone에 의한 조증/경조증 유발/악화, 행동자극증상 유발의 위험인자로 ‘난치성’ 기분장애(특히 양극성 장애 1형 조증에서 초기에 항조증 효과를 보이지 않은 경우), 난치성 분열정동장애(특히 양극형과 초기 치료 효과가 없는 경우), 난치성 만성 정신분열병 급성 악화(특히 초기 치료 효과를 보이는 경우), 정신병적 양상, 고용량(특히 치료 시작부터), 급격한 증량, 난치성 우울증에서 항우울제 병합, 조증/경조증에서 단독 사용 등을 제시한다.
양면성 기분변화 효과의 기전
Risperidone은 도파민 D1 수용체보다 D2 수용체에 더 강한 친화성을 갖으나 D2/5HT2 친화성 비율이 낮다. 이러한 강력한 세로토닌 차단작용이 불안, 우울, 무기력 등의 증상을 개선시키며, 도파민 길항작용과 함께 정신분열병에서 보이는 음성증상과 기분증상을 호전시킨다. 현저한 음성증상과 기분증상을 보이는 정신분열병 환자는 세로토닌 수용체의 밀도가 증가되어 있는데 이런 세로토닌 활성도의 증가는 전두엽피질에서 도파민 유리를 억제하여 인지, 사회 기능이 저하된다. Risperidone의 강력한 세로토닌(5HT2) 차단은 전두엽피질에서 도파민 유리를 증가시켜 음성증상과 기분증상을 호전시키는데 그 정도가 지나치면 조증/경조증이 유발된다(Ereshefsky와 Lacombe 1993).
D2/5HT2 수용체 결합의 상대적 친화성은 risperidone의 중요한 작용기전이지만 약물투여시 여러 신경전달물질 수용체에 대한 점유율이 실제 임상적으로 더욱 의미를 갖는다. 백서 실험에서 ‘risperidone 저용량은 5HT2 수용체에 우선적으로 또한 장시간 작용’(Janssen등 1988；Leysen등 1988)하나, ‘D2 수용체에 차단 효과는 고용량에서 비로소 두각을 나타내며 용량의 증가에 따라 보다 서서히 증가’한다(Janssen등 1988；Leysen등 1994). 또한 ‘도파민 차단 효과는 저용량에서 5HT2 길항에 따른 도파민 신경전달의 조절에, 고용량에서 도파민 수용체에 직접 작용’함에 의한다(He와 Richardson 1995). 선조체/변연계 D2 수용체를 25% 점유하는 저용량에서 5HT2 수용체를 60%, 다른 신경전달물질 수용체를 25% 점유한다(Kinnon과 Lieberman 1996). 고용량(6mg/d)을 투여한 환자의 PET 결과에서 기저핵 D2 수용체와 신피질 5HT2 수용체가 각각 80%, 90%의 높은 점유율을 보였다(Farde등 1993).
상기 동물 및 임상시험 결과를 통하여 세로토닌과 도파민의 이상이 있는 ‘기분장애에서 용량에 따른 기분변화효과의 양면성’을 설명할 수 있겠다. 즉, 도파민 작용이 없는 항우울제는 세로토닌 효과에 의해 조증과 단기순환형 양극성 장애를 유발하나, risperidone은 도파민에도 작용하여 단기순환형 양극성장애를 유발시키지 않는다. ‘소량부터 서서히 증량하여 적정 용량을 사용하면 먼저 나타나는 5HT2 차단 효과와 이어서 점진적인 D2 차단 효과에 의해 항우울·항조증 효과를 보인다. 그러나 이 용량을 초과하여 처음부터 고용량으로 시작하거나 너무 갑자기 증량하면 먼저 나타난 강한 세로토닌 차단이 점진적인 도파민 차단 효과을 약화시키기 때문에 강력한 항우울 효과가 도파민의 항조증 효과를 능가하여 조증 유발/악화’를 일으킨다. 결국, 용량과 투여기간에 따라 ‘항우울 효과-항조증 효과-행동자극증상-조증/경조증 유발/악화’라는 일련의 현상이 나타난다.
기분장애에서 조증의 발생기전을 기분장애의 가설 중 하나인 세로토닌 허용 가설(permissive hypothesis of serotonin)로 설명할 수 있다. 이 가설은 노르에피네프린과 도파민을 억제하는 세로토닌 체계의 결함이 조증을 유발시킨다고 가정하고 있다(Goodwin과 Jamison 1990). 즉, risperidone이 기분장애에서 보이는 세로토닌의 고갈상태를 만들어서 도파민과 노르에피네프린이 상승하게 된다면 조증을 유발시킬 수 있을 것이다(Diaz 1996).
양면성의 병태생리학적 및 임상적 의의
‘항우울제와 관련된 조증’은 여러 항우울제와 이 부작용이 나타나는 기분장애, 정신분열병, 공포증, 공황장애, 강박장애, 범불안장애, 식사장애 등 여러 정신질환이라는 두 가지 요인이 변수로 관여한다. 반면, ‘risperidone에 의한 조증’은 한 가지 약물 risperidone에 의해 기분장애, 분열정동장애, 정신분열병 등 여러 정신질환에서 발생한다. 이는 항우울제나 risperidone 같이 일정한 약리학적 작용을 하는 약물에 의해 조증이란 한가지 공통된 증상이 다양한 정신질환의 일부 환자에서 발생하는 것은 ‘원인을 모르는 상태에서 나타난 증상만으로 진단된 이들 질환의 이질성과 이들 질환간에 공유하는 어떤 생물학적 요인’이 있음을 시사(Bernstein 1995)하고 약리학적 양면성을 갖는 risperidone을 통해 이들 질환의 병태생리를 규명할 수 있을 것이다. 특히 기분장애와 정신분열병이 항우울제와 risperidone에 의한 조증에 모두 관련됨은 이 두 질환간에 밀접한 생물학적 관련성을 강력히 시사한다. 이런 현상은 세로토닌(5HT2) 차단이 risperidone과 일부 항우울제, 기분안정제, 항불안제에서 중요한 약리학적 작용기전에 관여하기 때문일 것이다(Meltzer와 Fatemi 1996).
Clozapine과 risperidone등 ‘새로운 항정신병약물의 특이한 기분변화 효과와 정신분열병의 양성, 음성 증상에 대한 효과와의 관계’를 연구함으로써 ‘기분장애와 정신분열병의 공통된 병태생리’를 이해하는데 도움이 될 것이다(McElroy등 1996). 또한 risperidone은 정신분열병, 기분장애, 강박장애, 틱장애, 전반적 발달장애 등 다양한 정신질환의 증상을 호전시킨다. 이는 ‘특정 병태생리학적 원인과 증상간의 관계가 실제 임상적으로 중요함’을 시사하므로, 일정한 약리작용을 하는 어떤 항정신병약물로 증상에 따라 진단된 이들 질환에서 진단 목표보다는 ‘증상 목표 정신약물학(symptom-targeted psychopharmacology)’의 가능성을 제시한다(윤도준 1997b).
같은 SDA인 clozapine보다 단순한 작용기전을 갖는 risperidone처럼 ‘특정신경전달물질에 보다 선택적으로 작용하는 새로운 향정신약물에 잘 반응하는 증상이나 이런 약물로 유발되는 정신과적 부작용에 대한 자료’는 증상 목표정신약물학에 유용하게 응용될 수 있다(윤도준 1997b). 향정신약물의 원조인 chlorpromazine, MAOI, TCA, lithium, clozapine 등이 ‘정신과적 부작용에 대한 면밀한 관찰을 통해 우연히 발견된 정신의학사를 기억한다면, 앞으로는 이런 우연적 행운만을 수동적으로만 기다릴 것이 아니라, 정신과적 부작용에 대한 보다 적극적이고 체계적인 연구를 통해 신경화학적 소식자(neurochemical probe)로서 약물의 작용기전을 통한 정신질환의 원인규명’을 기대해 본다.
기분안정제인 lithium, valproate, carbamazepine이나 전형적 항정신병약물에 난치성 양극성장애의 조증/경조증 환자 10명에게 risperidone을 투여한 결과, 0.5∼1.0mg/d 저용량에서 치료효과가 있는 5명 중 3명에서 처음에는 항조증 효과, 용량의 증가에 따라 기분활성효과(activating effect)를 보였다. 치료 효과가 없는 나머지 5명 중 3명에서 저용량에서도 조증/경조증이 악화되었다(Schaffer와 Schaffer 1996). 즉, risperidone 소량에 치료효과를 보인 환자에서 이 약물의 D2/5-HT2 차단(5-HT2 차단이 D2 차단보다 강함)이라는 약리학적 특성으로 인해 항조증 및 항우울 효과의 양면성이 용량에 따라 상이하게 나타났다. 반면, risperidone에 반응하지 않은 환자는 소량에서도 항조증 효과는 없이 항우울효과만 나타나 조증이 악화되었다. 이는 윤도준(1997b)이 가장 난해한 정신질환인 정신분열병의 원인적 진단과 치료를 위한 방안의 첫 단계로 제안한 ‘수정 진단목표 정신약물학(modified diagnosis-targeted psychopharmacology)(증상→ [대증적] 진단 → 원인별 아형→ [원인적] 치료)이 기분장애에도 적용될 수 있음’을 증명한다. 즉, 양극성장애 조증 환자를 기분안정제나 전형적 항정신병약물에 대한 반응, 다시 risperidone에 대한 반응에 따라 병태생리학적(원인적) 동질군으로 나눌 수 있다. 다시 말해서 ‘환자가 반응한 약물의 약리학적 작용기전을 통해 해당 질환의 생물학적 분류’가 가능하겠다.
끝으로, Table 1과 3에서 ‘risperidone에 대한 양면성을 보인 기분장애 환자가 모두 난치성’이었던 점은 이런 양면성이 난치성 환자에서만 나타나는 특이한 기분변화 효과일 가능성을 완전히 배제할 수는 없다. 향후 기존 약물에 잘 반응하거나 약물치료를 처음 시작하는 기분장애 환자에서 이 양면성에 대한 검증과 조증 유발/악화의 유병율에 대한 전향적 연구가 요망된다.
기분장애에서 Risperidone의 임상 치료 지침
Risperidone은 항정신병효과외에 양면성 기분변화효과(항우울/항조증 효과)가 있어서 ‘정신병적 증상이 없거나 난치성인 기분장애에서 대체나 병합 약물로서’ 권장되는 새로운 항정신병약물이다. 또한, 난치성 기분장애에서 clozapine의 혈액부작용이 우려되는 환자에게 적응이 되겠다(Ghaemi등 1997). 기분장애에서 사용할 경우, 정신분열병에서 권장하는 용량 4∼8mg/d(Cohen LJ 1994) 보다 훨씬 저용량으로도 부작용은 적고 충분한 치료효과를 기대할 수 있으므로(Ghaemi등 1997), ‘소량(1∼3mg/d)부터 서서히 증량하여(특히 항우울 효과를 기대한다면) 가능한 최소량을 투여한다. 기분장애 및 분열정동장애와 조증 유발/악화의 위험인자가 있는 경우 투여하던 기분안정제를 계속 유지하거나 처음부터 병합사용’한다.
일단 조증이 유발/악화되면, 증상이 경한 경우는 제 용량을 그대로 유지하면서 benzodiazepine을 추가하거나 감량한다. 심하면 risperidone을 중단하고 전형적 항정신병약물, 기분안정제, benzodiazepine을 투여한다.