Korean Journal of Biological Psychiatry

서론
우울증의 병태생리에 있어 노르에피네프린계와 세로토닌계 모두의 기능이상설이 널리 인정받아 왔다. 초기에 일부 연구들은 세로토닌계가 주로 기분의 조절에 관여하고 노르에피네프린계가 주로 의욕이나 동기의 유지에 관여한다고도 하였으나(Carlsson등 1969；Mass 1975), 이후 이러한 이론에 반하는 많은 결과가 보고(Burn등 1995)되면서 현재까지도 논란을 겪고 있다.
노르에피네프린계에 보다 선택적인 삼환계 항우울제(tricyclic antidepressant；이하 TCA로 칭함)와 세로토닌계에 선택적인 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(selective serotonin reuptake inhibitor；이하 SSRI로 칭함), 그리고 근래 노르에피네프린계에 매우 선택적인 노르아드레날린 재흡수 억제제(noradrenaline reuptake inhibitor；이하 NARI로 칭함)의 유용한 항우울효과는 두 신경전달계 모두가 중요하다는 사실을 시사하고 있다.
1970년대 이후 많은 연구들(Banergee등 1977；Sulser등 1978；Vetulani등 1976)은 베타아드레날린 수용체의 하향 조절이 항우울효과에 중요함을 발견하였다. 또한 많은 학자들(Brunello등 1982；Drumbrille-Ross와 Tang 1983；Shopsin등 1975；Stockmeier등 1985)은 세로토닌계가 아드레날린계의 활성에 영향을 미칠 수 있음을 보였다. 특히 Potter등(1981)은 TCA인 desipramine과 SSRI인 zimelidine을 각각 3주간 투여하였을 때, 3-methoxy-4-hydroxyphenylglycerol, 5-hydroxyindoleacetic acid 모두가 등가적으로 감소하였음을 보고하였다. 그는 두 약물 모두가 노르에피네프린계와 세로토닌계 모두에 유의하게 작용하며, 중추신경계에는 노르아드레날린계와 세로토닌계간의 생화학적 연결이 있고, 한 체계에 작용하는 약물이 다른 체계에도 영향을 준다고 하였다. 또한 Fuller(1987)는 노르에피네프린과 같은 비세로토닌성 신경전달물질들의 변화가 세로토닌성 약물 투여시와 똑같은 작용을 하지는 않지만, 세로토닌계에 영향을 준다고 하였다. Baron등(1988)은 동물 실험을 통해 TCA인 desipramine과 SSRI인 fluoxetine의 병합투여와 각각의 단독투여시 베타아드레날린 수용체 하향 조절을 비교하였다. 그들의 연구결과 병합투여는 상승작용에 의하여 각각의 단독투여보다 베타아드레날린계 수용체의 하향조절이 빠르게 나타냈다. 그러나 병합치료의 이러한 상호작용과 상승작용의 가능성은 그간 임상적으로 활발히 연구되지 못하였고, 상대적으로 최근에 와서야 항우울제 병합치료의 효능과 가치에 관한 임상적 연구들이 시행되기 시작하였다. 그러나, 대부분의 연구들은 TCA와 SSRI의 병합치료가 항우울제 단독치료에 무반응이나 부적절한 반응을 보이는 치료저항성 우울증 환자들에게 이득을 제공한다는 데 초점을 맞추어 왔다.
Weilberg등(1989)은 TCA치료에 불응성인 환자들에서 fluoxetine을 병합 투여하여 86.7%의 환자에서 유의한 임상적 호전이 나타났다는 사실을 보고하였다. 이후 Seth등(1992)은 적절한 항우울제 단독치료나 전기경련요법시 반응을 보이지 않는 치료저항성 우울증환자에서 nortriptyline과 fluoxetine, sertraline의 병합치료에 치료 반응을 보이는 증례들을 보고하였다. Nierenberg등(1992)과 Zajecka등(1995)은 SSRI치료에 불응성 환자에서도 SSRI와 TCA의 병합치료가 효과적이라고 하였다. 이러한 연구의 대부분은 TCA나 SSRI 단독치료에 치료저항성인 환자에게, TCA와 SSRI의 병합치료가 유의한 항우울효과를 나타낸다는 사실을 시사하고 있다.
그러나, 치료저항성 환자를 위한 치료가 아닌 단일 우울증 치료요법으로서의 병합치료의 가능성, 그리고 그 효능과 안전성에 대한 접근은 시도되지 못하였다. 고전적 항우울제 치료는 대부분 3∼4주 간의 치료 불응기라는 한계를 가지고 있고, 이 치료 불응기는 환자의 장애 기간, 자살 위험 기간, 입원 기간 등을 증가시킨다. 고유한 단일 우울증치료법으로서의 TCA와 SSRI 병합치료의 가능성과 그 치료효능에 대한 최초의 연구는 Nelson등(1991)의 보고이다. 그들은 TCA와 SSRI의 병합투여가 베타아드레날린계 수용체의 하향 조절에 빠른 상승 작용을 유발한다는 Baron등(1988)의 보고에 기초하여, 단일 치료법으로 TCA와 SSRI 병합치료의 임상적 연구를 시행하였다. 그는 주요우울장애 환자를 대상으로 TCA인 desipramine과 SSRI인 fluoxetine의 병합치료와 desipramine 단독치료의 항우울효과를 비교하였다. 그의 연구에서 desipramine과 fluoxetine의 병합치료는 실제로 desipramine 단독치료보다 매우 빠르고 효과적인 항우울효과를 보였다. Nelson등(1991)은 이러한 결과가 노르아드레날린계와 세로토닌계의 상승작용에 대한 Baron등(1988)의 가설을 지지한다고 하였다. 또한 그는 병합치료의 빠른 항우울효과의 출현은 기존의 항우울제치료가 가지는 치료 불응기라는 한계를 극복시킬 수 있다고 하였다.
그러나 이후로 TCA와 SSRI의 병합치료의 항우울효과과 안전성에 대한 연구는 거의 시행되지 않았고, 하나의 새로운 항우울치료법의 가능성과 그 가치에 대해서는 아직까지도 잘 알려져 있지 않다.
이러한 배경에서, 본 연구는 우울증환자를 대상으로 TCA인 dothiepin과 SSRI인 sertraline의 병합치료와 dothiepin 단독치료의 비교를 통해 병합치료의 항우울효과를 알아보고자 하였다.
동시에, 병합치료시 나타날 수 있는 부작용과 안전성, 치료의 만족도, 그리고 환자들의 삶의 질에 대한 영향 등의 관점에서도 TCA 단독치료와 비교 고찰하여 그 안전성과 환자들의 치료 만족도를 평가하고자 하였다.
연구대상 및 방법
1. 연구 대상
본 연구는 1997년 3월부터 1997년 9월까지 고려대학교 의료원 안암병원과 구로병원 정신과에 내원한 18세부터 65세 연령의 환자 중 DSM-IV(American Psychiatric Association 1994) 진단기준상 주요우울장애와 기분부전장애의 진단기준에 부합되고 연구 개시일에 실시한 기준 17항목 해밀턴 우울척도 점수가 14점 이상인 환자를 대상으로 하였다. 또한 최소한 연구전 1개월 이내에 향정신성약물을 투여받은 과거력이 없는 환자를 본 연구에 포함하였다.
연령이 18세 이하나 65세 이상이거나 약물투여시 위험이 있는 임산부 및 수유부, 그리고 심장질환, 간질환, 신장질환 등 주요 내과적 질환을 동반한 자는 연구대상에서 제외하였다. 정신분열병이나 분열 정동형장애, 양극성장애 환자 및 물질관련장애 환자도 본 연구에서 배제하였다. 환자 자가평가척도가 사용되는 본 연구의 성격상 자기 보고가 어려울 정도의 인지기능장애를 가지고 있는 환자도 배제하였다.
2. 연구 방법
1) 약물 치료
선정된 환자는 무작위적 방식에 따라 단독군(dothiepin 단독 치료군)과 병합군(dothiepin-sertraline 병합 치료군)으로 분류하였고, 6주간 약물치료를 시행하였다. 일일용량은 치료 4주에 단독군에서는 dothiepin 150mg, 병합군에서는 dothiepin 75mg과 sertraline 75mg까지 증량하는 것을 원칙으로 하였고, 증량시 가능한 dothiepin과 sertraline의 용량은 동량으로 하였다. 환자의 치료반응, 순응도, 부작용에 따라 일일용량과 증량속도가 조절되었고, 분복 횟수와 분복 용량 등은 상태에 따라 변화되었다.
2) 치료 효능, 부작용, 삶의 질의 평가
대상군은 치료개시일과 치료 1주, 2주, 4주, 6주후에 치료 효과, 부작용, 그리고 삶의 질을 평가하였다. 치료효과는 17항목 해밀턴 우울척도(Hamilton 1960), Clinical Global Impression Scale(Guy 1976；이하 CGI로 칭함) 및 Efficacy Index-Therapeutic Effect(Cohn과 Wilcox 1985；이하 EITE로 칭함)를 기초로 평가하였다. 17항목 해밀턴 우울척도는 각 측정시기 마다 총점과 기준치에 대한 각 시기의 %변화율을 두 군 간에 비교하였다. 또한 17항목 해밀턴 우울척도상 기준치와 비교하여 50% 이상의 호전을 보인 환자를 반응군으로 정의하고, 각 측정시기 마다 반응군의 비율을 두 군 간에 비교하였다. EITE는 전반적인 치료 효능을 환자 스스로 평가하는 4점 지표 자가평가 척도로 1점이 최저점 4점이 최고점이며, Cohn과 Wilcox(1985)가 fluoxetine, imipramine, placebo의 효능 비교 연구에서 사용하였던 척도를 한글화하여 사용하였다.
부작용은 Efficacy Index-Side Effects(Cohn과 Wilcox 1985；이하 EISE로 칭함)를 이용하여 평가하였다. EISE도 Cohn과 Wilcox(1985)의 연구에서 사용하였던 척도를 한글화하였고, 이는 치료에 따른 전반적 부작용의 정도를 환자 스스로 평가하는 4점 지표 자가평가척도로 1점이 최저점이고 4점이 최고점이다. 부작용은 또한 TCA와 SSRI의 비교 연구들(Cohn과 Wilcox 1985；Nystrom과 Hallstrom 1987；Reimherr등 1990)에서 환자의 1∼3% 이상에서 발생하는 것으로 보고된 20 개의 부작용을 기초로 하여 환자 스스로 약물 부작용을 평가하는 4점 지표 자가평가척도를 만들어 사용하였다. 본 연구에서 이 척도는 4점지표 부작용 자가평가척도(4-Point Index Side Effect Self Rating Scale；4-PISSS)로 명명하였다. 이 척도에서 20개의 부작용 외에 다른 부작용이 출현하였을 경우에는 공란에 기입하고 그 정도를 4점 지표에 보고하도록 하였다.
Efficacy Index Ratio(Cohn과 Wilcox 1985；이하 EIR로 칭함)는 전반적인 치료의 만족도를 평가하는 척도로, 이는 Cohn과 Wilcox(1985)의 연구에서 EITE/EISE로 계산되며 0.25점이 최저점, 4점이 최고점이다.
삶의 질은 health related quality of life battery(Revicki등 1992；이하 HRQOL로 칭함)를 한글화하여 개시일, 치료 2주, 4주, 6주후에 평가하였다. 이 중 건강인식도(health perception), 인지기능(cognitive function), 가사활동(home management), 사회활동(social behavior), 삶의 만족도(life satisfaction) 등 5개 항목을 두 군 간에 비교하였다.
본 연구에서 사용된 환자 자가평가척도에 대해서는 교육을 받은 2명의 연구원을 두어 환자의 평가 과정을 돕도록 하였다.
3) 통계분석방법
각 시기의 두 군 간 비교는 independent samples T-test를 이용하였고, 각각의 치료군에서 기준치에 비해 투약 1주, 2주, 4주, 6주후의 변화는 paired T-test를 사용하였다. 통계분석에는 SPSS for windows release 7.0을 사용하였고, 유의 수준은 p<.05를 기준으로 하였다.
결과
1. 대상군의 특성
대상군 중 6주간의 전 과정을 완료한 환자는 병합군 14명, 단독군 14명이었다. 전체 6주 중 4주까지의 과정을 완료한 병합군 6명, 단독군 2명도 결과 분석에는 포함하였다. 따라서 본 연구의 전체 대상군의 수는 36명이었고, 이중 병합군은 20명, 단독군은 16명이었다. 두 군의 평균연령(병합군 50.5±12.0세；단독군 50.1±11.1세)과 남녀비(병합군 남：녀＝1：19；단독군 남：녀＝2：14) 에는 두 군간에 유의한 차이가 없었다. 진단(주요우울장애：기분부전장애, 병합군＝15：5；단독군＝9：7), 평균유병기간(병합군 5.8±4.9년；단독군 4.2±7.8년), 그리고 해밀턴 우울척도 기준점수(병합군 22.9±5.9점；단독군 21.0±4.8점) 상에서도 두 군 간에 유의한 차이는 없었다(Table 1). 치료 4주시 병합군의 약물 평균일일용량은 sertraline 87.5mg, dothiepin 81.9mg이었고, 단독군의 평균 일일용량은 dothiepin 138.4mg이었다. 치료 6주의 병합군의 평균 일일용량은 sertraline 95.8mg, dothiepin 79.2mg이었고 단독군의 평균용량은 dothiepin 152.1mg이었다(Table 2).
2. 두 군 간의 치료효과 비교
해밀턴 우울척도 총점에 있어 두 군 모두는 치료 1주부터 유의한 호전을 보였다. 그러나, 각 측정시기시 두 군 간 해밀턴 우울척도 총점상 병합군은 단독군보다 빠르게 호전되는 경향을 보였고, 특히 치료 4주(병합군 11.1；단독군 14.2, p<.05)에 병합군의 총점은 단독군보다 유의하게 낮았다(Table 3, Fig. 1). 해밀턴 우울척도상 각 측정시기의 기준치 대비 %변화율 비교에서도, 치료 전 시기에 걸쳐 병합군은 단독군보다 빠르고 높은 호전율을 보였으며, 특히 치료 4주(병합군 49.7%；단독군 30.4%, p<.05)에 유의한 차이를 보였다(Table 3, Fig. 2).
해밀턴 우울척도상 기준치와 비교하여 50% 이상의 호전을 보인 환자를 반응군으로 하였을 때 치료 2주시 단독군에서는 반응군이 없었으나, 병합군에서는 20명 중 7명의 반응군이 출현함으로써 35%의 반응률을 보였다(병합군 35.0%；단독군 0.0%；p<.05). 치료 4주에도 병합투여군에서는 20명 중 9명이 치료 반응군이었고, 단독군에서는 16명 중 단지 3명만이 치료반응군으로 나타났다(병합군 45.0%；단독군 18.8%, p<.05). 치료 6주시에는 병합군에서는 14명 중 11명(78.6%), 단독군은 14명 중 8명(57.1%))에서 반응군으로 나타났으나 두 군간에 유의한 차이는 없었다. 병합군의 경우 치료 2주후부터 반응군이 출현하였으나 단독군에서는 치료 4주후부터 반응군이 출현하였다(Fig. 3).
EITE상 치료의 모든 시기에 병합군의 점수는 단독군보다 높았고, 특히 치료 1주시(병합군 2.40；단독군 1.75, p<.05)와 4주시(병합군 2.78；단독군 2.25, p<.05)에 유의한 차이를 보였다. 이같은 결과는 치료효과 대한 환자들의 주관적 평가에 있어서도 병합군이 단독군보다 높은 점수를 나타냄을 시사한다(Table 4). 그러나, CGI 상에서는 두 군 간에 유의한 차이가 발견되지 않았다.
3. 부작용 및 안전성
두 군 모두에서 치료 전 기간에 걸쳐 심하거나 치명적인 부작용은 발생하지 않았다. EISE상 두 군 간의 비교에서, 전 치료기간 동안 병합군의 부작용 점수는 단독군보다 상대적으로 낮았으나 유의한 차이는 없었다(Table 4). 4점지표 부작용 자가평가척도를 이용한 부작용 분포에 있어서 두 군간에 뚜렷한 차이는 발견되지 않았다. 단독군은 구강건조(81.3%), 시력감퇴(56.3%), 변비(37.5%), 피로감(37.5%), 두통(25%) 순으로, 병합군은 구강건조(70%), 시력감퇴(45%), 변비(40%), 식욕부진(35%), 소화불량(30%) 순으로 부작용을 보고하였다. 두 군의 TCA 관련 부작용의 빈도는 비교적 유사하였고, 병합군의 경우 오심(20%), 불안초조(15%), 성기능장애(10%) 등 세로토닌 관련 부작용이 일부 보고되었다(Table 5).
4. 치료 만족도
전반적 치료만족도를 평가하는 Efficacy Index Ratio에서 치료 전 과정에 걸쳐 병합군은 단독군 보다 높은 점수를 보였다. 특히, 치료 1주(병합군 2.11；단독군 1.18, p<.05)와 치료 2주(병합군 2.08；단독군 1.32, p<.05)시에 두 군 간에 유의한 차이를 보였다(Table 4).
5. 두 군 간의 삶의 질 비교
건강인식도, 인지기능, 가사활동, 사회 활동 및 삶의 만족도 등 5개 비교 항목에서 치료 전 기간 동안 두 군의 점수 간에는 유의한 차이가 없었다. 그러나, 건강인식도 항목에서 병합군은 치료 2주후부터 기준일과 비교하여 유의한 호전을 보였고, 단독군은 유의한 호전을 보이지 않았다. 또한 사회 활동 항목(병합군 2주；단독군 6주), 삶의 만족도 항목(병합군 2주；단독군 4주)에서 병합군의 호전시기는 단독군보다 유의하게 빨랐다. 인지기능항목, 가사활동 항목의 호전 시기에서는 두 군 간에 차이는 발견되지 않았다(Table 6).
고찰
본 연구에서 dothiepin과 sertraline의 병합치료는 dothiepin 단독치료보다 빠른 항우울효과를 보였다. 해밀턴 우울척도 총점상에서 병합군과 단독군 모두 치료 1주후 부터 기준치에 비해 유의한 호전을 나타냈지만 해밀턴 우울척도 총점, %변화율, 반응군 비율에서 병합치료는 단독치료보다 빠른 호전을 보였다. 병합군의 해밀턴우울척도 %변화율은 단독치료보다 대개 1, 2주 정도 빨랐다(병합군 1주 18.4%；단독군 2주 19.3%, 병합군 2주 33.4%；단독군 4주 30.4%, 병합군 4주 49.7%；단독군 6주 50.5%). 치료반응군에 있어서도, 병합치료에서는 치료 2주에 이미 35.0%의 치료반응군이 출현한데 비해 단독치료군에서는 치료 4주에 단지 18.8%의 치료반응군이 출현하였다. 이러한 양상은 환자 자가평가척도인 EITE에서도 나타났다. EITE상 병합군은 치료 1주와 4주시 단독군보다 높은 치료 효과을 보고하였다. 더욱이 병합군이 이미 치료 1주에 평균 2.40 점의 치료효과를 보고한데 비해 단독군은 치료 6주에 이와 유사한 2.47점의 치료효과를 보고하였다.
전술한 것처럼, 해밀턴 우울척도총점과 %변화율에서 병합군은 단독군에 비해 치료 4주까지 빠르게 호전되는 양상을 보였다. 또한 반응군의 비율도 병합군은 치료 2주, 4주에 단독군보다 유의하게 많았고 그 출현 시기도 빨랐다. 그러나 치료 6주가 되면서 해밀턴 우울척도 총점과 %변화율, 그리고 반응군 비율에서 두 군 간의 차이는 공통적으로 다시 적어지는 양상을 보였다. 치료효과의 자가평가척도인 EITE, 전반적인 치료만족도 자가평가 척도인 EIR에서도 치료 6주시에는 유의한 차이가 발견되지 않았다. Baron등(1988)과 Nelson등(1991)의 보고에서 처럼 노르에피네프린계 약물과 세로토닌계 약물의 병합은 고전적인 치료불응기 이전에 항우울효과를 유발하지만, 단독치료는 3∼4주의 치료불응기 이후 의미있는 항우울효과를 본격적으로 유발하여, 치료 6주가 되면서 그 효과의 차이가 좁아진다고 할 수 있다. 본 연구의 소견은 Nelson등(1991)의 소견을 지지한다. 그러나 본 연구는 6주 이후의 장기적 효능 추적이 시행되지 않았다는 제한점이 있다.
그렇다면 병합치료의 빠른 치료효과는 어디에서 기인한 것일까? Baron등(1988)은 동물실험에서 두 신경전달체계의 상호작용이 베타아드레날린 수용체의 하향 조절을 빠르게 일으킨다고 하였다. 그의 동물 실험에서 fluoxetine과 desipramine의 병합 투여는 이미 투여 4일만에 수용체의 하향조절을 나타냈다. 이러한 빠른 하향조절의 출현은 치료불응기를 감소시켜 빠른 항우울효과를 유발할 수 있다. 그러나, TCA와 SSRI의 병합치료는, 이러한 수용체 수준에서의 상호작용뿐만아니라, 약물학적 수준에서 의미있는 상호작용을 할 수 있다. Nelson등(1991)은 그들의 연구에서 fluoxetine과 desipramine의 병합 투여가 혈중 desipramine 농도를 2.5배 증가시켰음을 보고하면서, desipramine과 fluoxetine을 병합할 때 desipramine의 용량을 단독 투여시의 40%만 사용할 것을 제안하였다. 대부분의 연구들은 SSRI가 약물 대사에 필요한 cytochrome P450 2D6를 억제하여 삼환계 항우울제와 병용시 삼환계 약물의 혈중 농도를 증가시킬 수 있다(Hartter등 1995)고 보고하고 있다.
일반적으로 fluoxetine과 paroxetine이 TCA의 혈중 농도를 유의하게 증가시키는데 반해 sertraline은 TCA의 혈중 농도에 큰 영향을 미치지 않는다(Mitchell과 Mitchell 1994；Warrington 1992)고 보고하고 있다. 본 연구에서 환자들의 dothiepin 혈중 농도는 측정되지 않았다. 따라서 dothiepin, sertraline의 병합투여에 의한 dothiepin 혈중농도의 증가가 치료효과에 영향을 주었음을 의심할 수도 있다. 그러나 본 연구에서 병합군의 dothiepin 일일용량은 단독군의 일일용량의 거의 절반 수준이었다. 또한 우울증의 치료에 있어서 항우울제의 혈중농도가 증가하였다 하더라도 수용체의 하향 조절까지 지연된 불응기가 필요하다는 점을 감안한다면 이러한 약물학적 상호작용 만으로 빠르게 출현하는 항우울효과를 설명할 수는 없다.
Nelson등(1991)의 보고에 따르면, 해밀턴 우울척도총점과 %변화율 모두에 있어 fluoxetine과 desipramine의 병합치료가 치료 1주, 2주, 3주, 4주 전 시기에 걸쳐 desipramine 단독치료에 비해 유의한 차이를 보임으로써 두 치료군간의 항우울효과의 차이는 본 연구에서 보다 현저히 컸다. 반면 본 연구에서는 해밀턴 우울척도 총점과 %변화율 모두에서 치료 4주에만 유의한 차이가 발견되었다. 이러한 차이에는 본 연구에서 선정된 대상군의 이질성이 한 요인이라고 할 수 있다. 즉, Nelson등(1991)은 대상군으로 주요우울장애 환자만 포함한데 반해 본 연구는, 비록 두 군 모두에서 주요 우울장애 환자들이 많았지만, 주요우울장애 환자들과 기분부전장애 환자 모두를 포함하였다. 기분부전 장애는 주요우울장애 보다는 이질적인 질환군이다. 또한 기분부전장애는 주요우울장애와는 다르게 약물 치료에 대한 반응이 적고 치료저항군도 많다. 따라서 치료저항성의 가능성이 주요우울장애군보다 높다고 할 수 있는 기분부전장애군의 포함이 본 연구에서 치료효과의 보다 정확한 평가에 영향을 미쳤을 수 있다.
본 연구에서 전반적인 약물부작용에 대한 자가평가척도인 EISE 상에서 두 군 간에 유의한 차이가 발견되지는 않았으나, 대체적으로 병합군의 경우 단독군보다 부작용 정도의 점수가 낮았다. 또한 전반적인 치료 만족도를 평가하는 EIR 상에서 치료 1주, 2주에 병합군의 치료 만족도는 유의하게 높았으며, 치료 4주, 6주에도 유의하지는 않았으나 병합군의 만족도 점수가 단독군보다 높았다. 이는 치료 초기에 환자들이 느끼는 치료 만족도가 병합군에서 유의하게 높으며 환자들이 치료에 편안하게 반응함을 시사한다고 할 수 있다. 두 군 모두에서 심각하거나 위험한 부작용은 발생하지 않았다. 부작용의 분포에 있어 두 군 간에서 두드러진 차이는 관찰되지 않았다. 단독군의 경우 TCA에서 특징적인 구강 건조, 시력 감퇴, 변비, 피로감 등의 부작용을 주로 호소하였다. 병합군도 구강 건조, 시력 감퇴, 변비 등의 호소가 많았으나, 구강 건조와 시력 감퇴의 경우 그 빈도가 단독군보다 약간 낮았다. 병합군의 일부 환자들에서 식욕 부진, 소화불량, 오심, 불안초조, 성기능 장애 등 세로토닌과 관련된 부작용이 발생하였다. 그러나 전반적 부작용 정도에 대한 환자 자가척도인 EISE 상에서 병합군이 유의하지는 않지만 단독군보다 낮은 부작용 정도를 보고함을 감안하면, 병합치료에서 일부의 경우에 세로토닌성 부작용이 발생하지만, 그 빈도나 심각도는 미약하다고 할 수 있다.
삶의 질의 6개 항목에서 두 군의 점수간에는 유의한 차이를 보이지 않았다. 그러나 건강인식도 항목에서 병합군은 치료 2주부터 유의한 호전을 보임에 반해 단독군은 유의한 호전을 보이지 않았다. 또한 사회 활동 항목, 삶의 만족도 항목에서 병합군의 호전 시기는 단독군보다 유의하게 빨랐다. 즉, 병합치료는 단독치료보다 건강인식도, 사회활동, 삶의 만족도에 있어서 빠른 호전을 나타냈다. 과거 일부 연구자들은 세로토닌계는 주로 기분의 조절에 관여하고 노르아드레날린계는 주로 동기와 행동의 유지에 관여한다(Carlsson등 1969；Maas 1975)고 하였다. 그러나 이러한 이론은 이후 많은 반론으로 말미암아 아직까지 논란의 여지가 있다. 최근 노르에피네프린계에 선택적인 노르아드레날린 재흡수 억제제(NARI)의 출현으로 이러한 이론은 다시 재고되기 시작하였다. 최근 Dubini등(1997)은 사회적응능력에 대한 NARI인 reboxetine치료와 fluoxetine 치료의 효과를 비교하면서, reboxetine이 사회활동, 취미활동, 거절에 대한 민감성, 환경조절 등의 항목에서 유의한 호전을 나타냄을 보고함으로써 과거에 제기되었던 사회기능과 관련된 동기와 행동이 노르에피네프린과 관련된다는 가설을 다시 제기하였다. 본 연구에서 병합치료는 사회활동과 건강인식도 그리고 삶의 만족도 항목에서 단독치료보다 빠른 호전을 보였다. 이는 노르에피네프린계에 대한 두 약물의 상승작용으로 인해 노르에피네프린의 항상성이 빠르게 회복되었음을 암시한다고 할 수 있다.
결론
본 연구에서 dothiepin과 sertraline의 병합치료는 dothiepin 단독치료보다 빠른 항우울효과와 상대적으로 높은 치료만족도를 나타냈다. 병합치료에서 환자들의 삶의 질도 빠르게 호전되었는데, 특히 건강 인식도, 사회활동 그리고 삶의 만족도에서 유의하였다. 병합치료와 단독치료 모두에서 극심하거나 위험한 부작용은 발생하지 않았고, 두 군의 부작용 정도에는 특별한 차이가 발견되지 않았다. 본 연구에서 발견된 TCA와 SSRI 병합치료의 빠른 항우울효과는 TCA와 SSRI의 병합이 노르에피네프린계와 세로토닌계에 빠른 상승 작용을 유발한다는 가설들과 이러한 관점에 대한 이전의 연구들을 지지한다. TCA와 SSRI의 병합치료는 빠르고 효과적인 항우울효과를 나타내고, 치료만족도도 높으며, 비교적 안전하게 임상에서 사용될 수 있다. 특히 빠른 항우울효과의 출현은 기존 약물들이 가지는 한계점인 치료불응기를 단축시킴으로써 질환으로 인한 환자들의 삶의 질을 빠르게 호전시킬 수 있다. 종합적으로 볼 때 병합치료는 우울장애의 치료에 새로운 방향과 관점을 제시하는 우수한 치료방법중의 하나라고 할 수 있다.