Korean Journal of Biological Psychiatry

서론
우울증에서 비정상적인 결과를 보이는 뇌하수체 전엽 호르몬의 분비 형태를 보면, 우선 시상하부-뇌하수체-부신피질 축(hypothalamo-pituitary-adrenocortical axis, HPA axis)의 과활동으로 인한 cortisol의 과분비를 들 수 있으며 이에 대한 많은 연구가 진행되고 있다. 이외에도 시상하부-뇌하수체-갑상선 축(hypothalamo-pituitary-thyroid axis, HPT axis)에 대한 연구에서 갑상선자극호르몬 방출호르몬(thyrotrophin-releasing hormone, TRH)을 외부에서 주입했을 때 갑상선자극호르몬(thyroid-stimulating hormone, TSH) 반응의 둔화, 성장호르몬(growth hormone)의 유리를 유발시키는 여러 가지 검사에서 성장호르몬의 혈중 농도 상승의 둔화등, 내분비계의 이상과 우울증의 병인을 관련지으려는 시도가 이어져 오고 있다(Rubin 1989).
특히 덱사메사손 억제검사(Dexamethasone suppression test, DST)는 시상하부-뇌하수체-부신피질 축의 기능이상 유무를 나타내 주는 유용한 검샤이다. Carroll등(1976a)은 DST를 이용한 연구 결과 내인성 우울증에는 시상하부-뇌하수체-부신축의 기능부전이 있다는 보고를 하였다. 후속 연구들에서 DST에 대한 cortisol의 비억제는 내인성 우울증의 상태 의존적(state-dependent) 생물학적 증거로 보고되어 왔다(Carroll등 1976；Carroll등 1980；Carroll등 1981；The APA Task Force on Laboratory Tests in Psychiatry 1987).
정신과 영역에서 그간의 DST에 관한 연구 보고를 종합해 보면, 각각의 연구들 사이에 차이가 있지만 주요 우울증에서는 45%, 정신증적 증상을 동반한 주요 우울증에서는 70%의 민감도(sensitivity)를 보이는 것으로 보고되고 있다. 그리고 특이도(specificity)를 보면 정상 대조군과의 비교에서는 90%, 다른 정신과적 질환과의 비교에서는 77%를 보여 비교적 신뢰할 수 있는 검사로 평가되고 있다(Kaplan과 Sadock 1994). 이처럼 아직까지는 DST혹 cortisol의 비억제가 우울증에서 특징적이라고 할 수는 없다. 그렇지만 중요한 임상적인 의미를 갖고 있는데, 예를들어 정신병적 증상을 동반하거나 조증과 우울증이 혼합되어 나타나는 정동장애 환자에서 67∼78%(Arana등 1985), 정신분열병에서는 11∼33%(Dewan등 1982；Herz등 1985)의 억제 실패를 보인다는 연구 결과들을 조증과 우울증이 혼합되어 나타나거나 정신병적 증상을 보이는 정동장애 환자와 정신분열병 환자를 감별하는데 큰 도움을 줄 수가 있다.
그러나 Kasper와 Beckmann(1983)은 DST 후 cortisol의 비억제가 우울증의 특이한 현상이라기보다는 스트레스에 대한 비특이적 반응일 가능성을 배제할 수 없다는 보고를 하였다. 그리고 정신분열병에 관한 연구에서도 급성정신중기에 동반하는 비특이적인 스트레스에 의하여 비억제가 높으나, 급성정신증상이 호전함에 따라 DST도 정상화된다고 하는 보고도 있다(Moller등 1986；Wik등 1986). 또한 억제군과 비억제군 사이에 우울증상은 차이가 없었다고 하는 등 DST 후 비억제와 우울증상과의 관련성에 의문을 제기한 보고들도 있다(Herz등 1985).
DST에 대한 제한점으로 인해 1994년에 Isabella H.등은 DST와 부신피질자극호르몬 방출호르몬(corticotropin-releasing hormone, CRH) 유발시험(challenge test)을 병합하여 민감도를 높이는 새로운 방법을 제시하였다. 이 방법은 dexamethasone으로 전처치를 하고, CRH를 정주한 후 혈중 cortisol과 부신피질자극호르몬(adrenocorticotropin, ACTH)을 측정함으로써 시상하부-뇌하수체-부신피질의 조절이상을 측정하는 것이다. 이들의 연구결과를 보면, 첫째 주요우울증에서 DST만 했을 경우는 44%의 민감도를 보이지만 DEX/CRH 병합검사를 한 경우에는 민감도가 80%로 증가했다. 둘째, 나이에 따라 4그룹(35세 미만, 35∼70세, 50∼70세, 70세 이상)으로 나눌 경우 각 그룹의 민감도가 90% 이상으로 증가될 수 있다. 마지막으로 대상 환자의 80%에서 ACTH의 최고농도가 15시 30분에서 16시 15분 사이에 도달한다는 것을 발견하고, 채혈 횟수를 다섯번(15시, 15시 30분, 15시 45분, 16시, 16시 15분) 정도로 줄여도 민감도를 감소시키지 않고 검사할 수 있다고 하였다. 1995년 Schmider등도 조증 환자와 우울증 환자, 그리고 정상 대조군을 대상으로 DEX/CRH 병합검사를 이용한 연구를 하였다. 이 연구에서 조증 환자와 우울증 환자군 모두에서 정상 대조군보다 훨씬 높은 양의 cortisol과 ACTH을 분비하였고, 각각의 환자군에 대해서 비억제율은 각각 82%, 91%였다.
이상과 같이 DEX/CRH 병합검사는 높은 민감도를 나타냈지만, 검사에 드는 비용, 특히 CRH의 높은 가격 때문에 일반적으로 환자들에게 선별검사로 적용하기는 힘든 실정이다. 그리고 DEX/CRH 병합검사에 관한 연구들은 모두 국외에서 연구한 것들이고, 한국인을 대상으로 한 연구는 없는 형편이다. 이에 본 저자는 insulin으로 저혈당을 유발해서 시상하부-뇌하수체-부신피질 축의 활성도를 증가시키면 ACTH과 cortisol의 분비가 증가한다는 사실(Wyngaarden등 1992)에 근거하여, 조증, 정신분열병 환자, 그리고 정상대조군에게 부신피질자극호르몬 방출호르몬 대신에 insulin을 사용해도 CRH를 사용했을 때 만큼의 민감도 증가를 얻을 수 있는지를 알아보고자 하였다. 그리고 두 질환 사이에 혈중 cortisol 농도와 ACTH 농도에 유의한 차이가 있는지에 대해서도 알아보았다.
연구대상 및 방법
1. 연구대상
본 연구는 경상대학교병원 정신과, 경남공립정신병원, 삼천포성심병원 정신과에 입원치료중인 남자 조증환자 10명과 정신분열병환자 11명 그리고 정상대조군 7명을 대상으로 하였다.
대상환자군의 진단은 정신장애의 진단 및 통계 편람, 제 4 판(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, DSM-IV) 기준(American Psychiatric Association 1994)에 의거하였다. 그리고 병록지 조사와 면담에서 입원기간, 이환기간, 현재 투여받는 약물을 조사하였다. 이중 DST에 영향을 미칠 수 있는 신체질환, 특히 쿠싱씨 증후군, 임신, 당뇨병, 감염성질환, 간 질환 등을 잃거나 항경련제, 항우울제, 삼환계 우울증 등을 복용하는 환자들과 최근 1주일 내에 음주 기왕력이 있는 자는 대상에서 제외되었다(The APA Task Force on Laboratory Tests in Psychiatry 1987). 조증 환자 10명중 2명은 급성 상태였다. 그리고 정신분열병 환자들은 3회 이상 입원한 기왕력이 있고, 3년 이상의 유병 기간을 가진 환자들이었다. 대상자들 중 정신분열병 환자군은 모두 항정신병 약물인 haloperidol, chlorpromazine, sulpiride, risperidone, perphenazine등을 복용하고 있었고, 4명에서 소량의 benzodiazepine을 복용하고 있었다. 그리고 조증 환자들은 모두 lithium을 복용하고 있었고, 이중 6명이 항정신병약물을 복용하고 있었다. 조증 환자들의 10명중 8명은 관해 상태였고, 2명은 증상이 해소되지 않은 상태였다.
대조군은 경상대학교병원 정신과 전공의와 경상대학교 의학과 학생들을 대상으로 하였다. 이들 중 정신과 질환을 앓았던 가족력이나 과거력은 없었으며, 만성 감염성 질환이나 내분비계장애는 없었다. 그리고 최근 1주일 내에 음주 기왕력도 없었다.
그리고 insulin-induced hypoglycemic test에 적합하지 않은 노인, 심혈관계 질환자, 뇌혈관계 질환자, 경련성 장애자 등(심주철과 김용관 1995)도 제외되었다.
2. 실험과정
대상자들은 채혈 전날 23시에 dexamethasone 1.5mg을 경구 투여 받았다. 다음날 대상자들은 점심식사 후 다른 음식은 먹지 않았고, 채혈 30분전부터 침대에 누워 안정상대를 유지하였다. 15시에 기준 채혈(baseline sampling)을 하였고, 인슐린을 0.1unit/kg를 정주하였다. 이후 환자들의 저혈당 증상, 특히 발한, 두통, 빈맥, 전신쇄약감 등의 유무를 관찰하면서 15시 30분, 15시 45분, 16시, 16시 15분에 채혈을 하였다. 매 채혈때마다 혈당을 측정하였다.
채혈된 혈액은 plain tube와 EDTA 튜브에 보관되었고, 상온에서 1시간 방치후 원심분리를 시행하여, cortisol과 ACTH 측정에 사용될 혈청과 혈장을 얻었다. 이 표본(sample)들은 -20℃에서 보관되었다.
Cortisol과 ACTH 측정에는 방사선면역측정법(radioimmunoassay)이 사용되었는데, cortisol 측정에는 Diagnostic Products Corporation회사에서 coated tube 형태로 제조된 상용 기트(kit)가 사용되었으며, 민감도는 0.2ug/dL였다. 이 검사에서 비억제 판정 기준은 110nmol/L 이상으로 하였다(Schmider등 1995).
ACTH 측정은 Nichols Institute Diagnostics회사에서 coated beads 형태로 제조된 상용 kit가 사용되었으며, 민감도는 1pg/ml이었다.
3. 통계처리방법
자료분석에서 대상군의 나이에 대한 분석은 One-way ANOVA를 이용하였고, 정신분열병군과 조증군의 발병시기와 유벼이간에 대한 분석은 independent t-test를 사용하였다. 그리고 혈당치와 혈중 cortisol level, ACTH level에 대한 분석은 대상군의 수가 적고, 검사결과가 정규분포를 형성하지 못했기 때문에 비모수통계기법(non-parametric method)인 Kruskal-Wallis One-Way ANOVA를 사용하였다. 검사결과가 몇몇의 표본에서 다른 검사수치에 비해 차이가 많이 나므로 대표값으로는 기하평균을 구하였다.
결과
1. 연구대상의 인구학적 특성
대상자들의 평균 나이는 정상대조군은 25.57±2.70세였고, 정신분열병 환자군 32.82±7.81세, 조증 환자군 31.5±8.89세였다. 나이에 관하여 세 그룹 사이에 유의한 차이는 없었다. 각각 질환의 유병기간을 보면 정신분열병 환자군은 7.54±3.47, 조증 환자군은 4.6±5.06년이었고 두 군 사이에 유의한 차이는 없었다. 그리고 각각 질환의 발병연령은 정신분열병 환자군은 26.45±8.03세, 조증 환자군은 27.50±7.93세였고, 두 군 사이에 유의한 차이는 없었다(Table 1).
2. 인슐린 주입에 대한 혈당을 변화
15시, 15시 30분, 15시 45분, 16시, 16시 15분의 각각의 시간대별로 측정된 평균 혈당을 보면, 정신분열병에서는 각각 105.45mg/ml, 80.00mg/ml, 69/.73mg/ml 73.18mg/ml, 76.65mg/ml였고, 조증에서는 각각 97.10mg/ml, 59.80mg/ml, 58.20mg/ml, 66.30mg/ml, 71.60mg/ml이었
다. 그리고 정상대조군에서는 90.43mg/ml,58.43mg/ml, 63.57mg/ml, 62.00mg/ml, 78.00mg/ml이었다. insulin에 대한 혈당의 변화는 Fig. 1과 같다. Insulin 주입 후 혈당치의 변화를 보면 정신분열군과 조증군에서는 insulin 투여 45분후에 최저값을 보였고, 정상대조군은 insulin 투여 30분 후에 최저값을 보였다. insulin 투여전의 혈당치인 기저값을 비교했을 때 세 그룹간에 통계학적으로 유의한 차이는 없었고, insulin 투여 후 최대의 반응을 보인 최저값을 비교했을 때도 통계학적으로 유의한 차이를 보이지 않았다.
전체 대상자들의 개개인의 혈당 변화를 볼 때 insulin-induced hypoglycemic test에서 충분히 저혈당을 유발했다고 판단되어지는 기준(심주철등 1995)인 기저치의 50% 이하 또는 40mg/ml 이하로 저하된 대상자는 정신분열병 5/11명, 조증 5/10명, 정상대조군 6/7명이었다(Fig. 2). 이중에서 주관적인 저혈당 증상은 정상대조군에서 3명, 정신분열병군에서 1명, 조증군에서 1명이 발생하였고, 주고 발한, 심계항진이었다.
3. Insulin 투여 후 cortisol의 변화
본 연구에서는 dexamethasone suppression하에서 저혈당에 대한 혈중 cortisol과 ACTH의 변화를 보는 것이므로 혈중 cortisol과 ACTH에 대한 분석은 insulin에 의해 충분히 저혈당이 유발된 대상자에 한해서 평가되었다. 연구 대상자 중 충분히 저혈당이 유발된 대상자들에 대한 혈중 cortisol값은 Table 2, 3과 같다. Insulin 투여전의 값을 기저치(Basal)로 하여 비교했을 때 세 군 사이에 유의한 차이를 보이지 않았다. 저혈당에 대한 반응으로 혈중 cortisol level이 가장 높게 나타난 경우를 최대치(PEAK)로 한 경우에 세 군 모두에서 insulin 투여 1시간 15분후에 최대치를 보였다. 그리고 세 군의 최대치를 비교했을 때 조증군의 혈중 cortisol값이 다른 두 군에 비해 통계적으로 유의한 증가를 보였다. 하지만 정신분열병군과 정상대조군 사이에는 유의한 차이를 보이지 않았다.
저혈당 기준을 만족하는 대상자중에서 혈중 cortisol level이 10nmol/L 이상으로 증가되어 비억제로 나타난 연구대상자는 정신분열병 1명, 조증 2명이었고, 정상대조군에서는 나타나지 않았다.
4. Insulin 투여 후 ACTH의 변화
Insulin 투여 후 저혈당 기준을 만족하는 대상자들의 ACTH의 변화는 Table 3, Fig. 4와 같다. Insulin 투여 후 저혈당에 대한 반응으로 혈중 ACTH가 가장 높게 난 경우(PEAK)는 정신분열병과 정상대조군에서는 insulin 투여 1시간 후에 나타났고, 조증군에서는 45분에 나타났다. 혈중 ACTH에 대한 기저치(BASAL)를 비교했을 때 조증군에서 다른 두 군에 비해 통계적으로 유의한 증가가 있었고, 최대치에 대해서도 다른 두 군에 비해 조증군에서 통계적으로 유의한 증가를 보였다. 그러나 정신분열병과 정상대조군에서는 기저치와 최대치, 모두에서 유일한 차이를 보이지 않았다.
고찰
DST의 임상적 응용에 대한 가능성이 있는 분야를 보면 우선 내인성 또는 melancholic 우울증과 다른 종류의 우울장애의 구분이 가능하다. 이밖에도 정신분열병양 정신증을 가지고 있는 환자에서 정동장애가 동반되어 있는지에 대한 확인(identification), 알코올 환자군 내에서 내인성 우울증의 유무에 대한 확인, 자살의 위험이 높은 환자인지에 대한 확인, 우울증 치료에 있어서 치료 약의 선택, 내인성 우울증에서 생물학적으로 회복되었음을 결정하기 위한 연속적 감시(serial monitoring), 우울장애의 조기 재발에 대한 확인이 포함될 수 있다(Targum 1983).
Dexamethasone은 생체내의 corticosteroids-binding globulin과는 결합을 하지 않고, 일차적으로 뇌하수체의 corticotrophs에 작용을 한다. 이 작용으로 시상하부-뇌하수체-부신피질 축을 억제하게 된다. 하지만 dexamethasone은 endogenous corticosteroids 만큼 효과적으로 뇌하수체에서 분비되는 CRH과 vasopressin을 억제하지는 못한다. 따라서 우울증 환자에게 exogenous CRH를 주입하면, 이미 corticotrophs에 존재하는 다량의 vasopressin과 주입한 CRH이 상승작용(synergistic interaction)을 일으켜 정상 대조군에 비해 ACTH의 분비를 더 많이 증가시킨다(von Bardeleben등 1985；Wyngaarden 1992). 이 사실을 바탕으로 DEX/CRH 병합검사가 시도되었다. DEX/CRH 병합검사에서 관한 연구 결과 DST만을 시행했을 때보다 민감도가 증가된다는 결과들이 보고되었다. 본 연구에서는 CRH 대신에 insulin을 사용하였는데, insulin으 인한 저혈당이 대상자에게 스트레스의 요인이 되어 CRH 분비를 촉진할 수 있다는 사실에 근거했다.
이전의 DEX/CRH 병합검사에 대한 결과를 보면 정신분열병은 38%(Lammers등 1995), 조증에서는 82%(Schmider등 1995)가 비억제군으로 분류되었다. 그리고 전체 조증군과 정신분열병군의 cortisol 농도의 ACTH 농도가 정상대조군에 비해 현저히 증가하였다. 하지만 본 연구에서는 저혈당 검사기준을 만족하는 대상에서 비억제군이 정신분열병 1/4명, 조증 2/5명, 정상대조군 0/6명이었고, 전체 cortisol 농도와 ACTH 농도는 조증군에서 유의하게 증가되어 있었다.
혈당의 변화를 보면, insulin-induced hypoglycemic test에서 요구되는 기저혈당치의 50% 이하 또는 40mg/ml 이하에 해당하는 대상자는 정신분열병 36%(4/11), 조증 50%(5/10), 그리고 정상대조군 85%(6/7)이었다. 저혈당이 유도된 대상군에서 혈중 cortisol과 ACTH의 값은 조증군에서 다른 두 군에 비해 통계적으로 유의한 증가를 보였다. 하지만 이 결과는 insulin 대신에 CRH를 사용한 국외의 보고와 비교했을 때 전반적으로 낮은 cortisol치를 보였다. 또한 CRH 투여 후 45분 이내에 혈중 cortisol치가 최대로 상승하고 이후에는 감소하는 형태를 보이는 반면에 본 연구에서는 점차 증가하는 형태를 보여 insulin 투여 후 1시간 후에 최고치에 도달하는 형태를 보였다. 그리고 그 수치의 변화 크기도 CRH를 투여했을 때와 비교했을 때 적게 나타났다. 이는 insulin 투여 후 저혈당이 나타나는 시간이 개개인에 따라 차이가 있고, 저혈당에 의한 스트레스가 시상하부에 영향을 미쳐서 CRH를 분비시키는데 시간이 걸리며, CRH의 분비에 충분히 영향을 미치지 못하는 것으로 판단된다. 혈당 항상성에는 insulin외에도 glucagon, catecholamines, growth hormone이 관여한다. 그렇지만 급성기의 저혈당에 대해 주된 보상 역할을 하는 것은 glucagon이기 때문에(Wyngaarden등 1992), 저혈당에 의한 스트레스가 시상하부에 충분히 작용을 하지 못했던 것 같다. 하지만 저혈당으로 인한 자각적 증상을 보인 정상대조군 3명, 정신분열병군 1명, 그리고 조증군 1명 중 3명에서 시간에 따른 cortisol과 ACTH 농도의 유의한 변화를 보였다. 이 결과를 볼 때 객관적인 혈당치의 감소보다는 대상자의 주관적인 증상이 연구에 있어서 더 중요한 것 같다.
그리고 본 연구에서 혈중 cortisol 농도와 ACTH의 농도는 선행연구자들이 DEX/CRH 병합검사를 한 연구들에서 보인 값에 비해 현저히 낮았다. 이에 대해서는 대상자들의 DST전 cortisol 농도를 측정하지 않았기 때문에, 원래부터 대상자들의 cortisol 농도가 낮았는지, 아니면 고용량의 dexamethasone에 대해서 과도하게 억제되었는지는 알 수가 없다.
본 연구에서 DEX/IH 병합검사가 예상만큼의 민감도를 얻지 못한 중요한 이유는 저혈당으로 인한 스트레스가 다른 저혈당 보상기전에 의해 충분히 시상하부에 작용하지 못하여 CRH를 직접 주입했을 때 만큼 효과가 나타나지 않았기 때문으로 생각된다. 하지만 저혈당 검사 기준을 만족하는 대상군에서 보인 결과와 자각증상을 보인 대상군에서 cortisol과 ACTH 농도의 시간대에 따른 유의한 변화를 볼 때, insulin-induced hypoglycemic test에 대한 보완과 추시가 필요할 것으로 생각된다. 그리고 더 많은 환자들을 대상으로 drug-washout 기전을 거친 연구가 이루어져야 할 것으로 보인다. 그리고 평균 cortisol과 ACTH 농도가 이전의 DEX/CRH 병합검사에 비해 낮은데, 이에 대해서는 DST 이전에 기준 채혈을 실시하고 추적 DST를 해보는 것이 바람직할 것으로 본다.
요약 및 결론
DST에 CRH 투여를 병합하면 검사의 민감도를 높일 수 있다는 연구보고가 있다. 본 연구자들은 CRH 대신 insulin 투여를 병합하여 민감도를 개선하고 본 연구를 시도하였다. DEX/IH 병합검사에서 정신분열병 환자와 조증 환자의 경우를 비교했을 때 두 질환 사이에 혈중 cortisol과 혈중 ACTH 농도에 유의한 차이가 있는지를 조사하였다. 연구 대상은 경상대학교 정신과, 삼천포성심병원 정신과, 경남공립정신병원에 입원중인 정신분열병 환자 11명과 조증 환자 10명, 그리고 정상대조군 7명이었다. 대상자들은 모두 채혈 전날 23시에 dexamethasone 1.5mg을 복용하였고, 다음날 15시에 기저채혈을 시행한 직후 0.1unit/kg의 insulin을 정주하였다. 이후 4번의 추가적인 채혈을 시행하였고, 방사선면역측정법으로 cortisol과 ACTH 농도를 측정하였다. 통계처리를 insulin 투여 후 저혈당 기준을 만족하는 대상에 국한하였고, 비모수통계기법(non-parametric method)인 Kruskal-Wallis One-Way ANOVA를 사용하였다.
이상의 연구에서 나타난 결과를 종합해 보면 아래와 같다.
1) 혈중 cortisol치와 ACTH치는 insulin 주입 후 세 군 모두에서 점차 증가하는 추세를 보였다. 이는 저혈당에 의한 스트레스에 대한 반응으로 생각이 된다.
2) 혈중 cortisol치와 ACTH치를 비교했을 때 조증군에서 다른 군에 비해서 유의하게 증가되었다.
3) 본 연구 결과에서는 이전에 시행된 DEX/CRH 병합검사에서 비해 낮은 민감도를 보였다.