Korean Journal of Biological Psychiatry

머리말
임상에서 약물의 선택이나 효과 판정을 위해서는 흔히 손익의 비(risk/benefit ratio)가 계산되는데, 이때 사용하는 매개변수는 주로 증상이나 징후의 차원이다. 그러나 이러한 방법으로는 환자 개인이 일상생활을 수행하는 데 필요한 다양한 행동에 대한 약물의 영향을 충분히 평가할 수 없다. 특히 향정신성 약물은 뇌에 작용하여 정신기능에 영향을 주고 결국 행동에 변화가 일어나기를 기대하면서 투여되므로, 약물의 선택이나 효과 판정에서 행동학적 효과의 평가는 당연히 중요하다.
인간정신약물학(human psychopharmacology)에서 행동학적 독성(behavioral toxicity)이란 약물이 개인의 일상생활을 방해하는 일종의 부작용으로서, 이는 일상생활을 영위하는데 필수적인 인지 및 정신운동성 기능을 저해하는 정도의 지표로서 활용된다(Hindmarch등 1990). 임상에서는 아직도 향정신성 약물의 행동학적 부작용이 간질성 발작, 추체외로계 증상, 혈액이상, 기형성 등과 같은 신체적 부작용 만큼 큰 관심을 끌지 못하는 실정이다. 이를 측정하고 평가하는 방법에 어려움이 있기 때문이다. 그러나 향정신성 약물의 행동학적 독성에 관한 연구는 적어도 다음과 같은 이유 때문에 그 중요성을 강조할 수 있다. 첫째, 임상적으로 약물의 행동학적 부작용은 환자에게 약물의 순응도를 떨어뜨려 약물의 치료효과를 상쇄시킬 뿐만 아니라, 기존하는 정신병리를 더욱 악화시키거나 새로운 정신병리를 초래하므로 결국 반치료적 효과(counter-therapeutic effect)를 초래한다. 둘째, 약물의 행동학적 부작용은 인간의 정상적인 기능을 방해하므로 삶의 질을 저하시키고, 생산성을 감소시키며, 심지어 사고의 위험성을 증가시킨다.
향정신성 약물은 동종일 경우에 각 약물의 작용기전과는 무관하게 치료효능은 거의 비슷한 반면에 부작용은 큰 차이를 보인다고 알려져 있다. 이는 약물의 선택과 평가에서 부작용의 관점을 보다 중시해야 함을 의미한다. 이러한 부작용 가운데 행동학적 측면을 강조하고자 하는 것이 이 글의 주요 목적이다. 이 글이 정신약물학의 연구자 및 임상의에게 항정신약물의 행동학적 독성에 대한 관심과 주의를 촉진시킬 수 있는 계기가 되기를 기대한다. 먼저 향정신성 약물의 행동학적 효과를 평가하는 방법을 생각해 본 다음에, 실제로 benzodiazepine계 약물, 항우울제, 항정신병 약물 등에서 행동학적 독성의 실례를 기술해 본다.
향정신성 약물의 행동학적 효과의 평가
1. 연구방법
향정신성 약물의 행동학적 독성에 대한 연구는 기본적으로 서로 다른 학문인 임상약물학과 인간의 행동심리학을 함께 접합시켜 응용하는 분야로서, 임상적 활용성이 크게 기대된다. 그러나 연구의 방법과 결과의 해석에는 아직 제한점이 많다. 약물의 행동학적 효과는 객관적인 측면과 주관적인 측면을 함께 평가해야 하며, 이를 위해서는 합리적인 이론에 근거한 적절한 검사도구의 선택이 중요하다. 따라서 이 부분을 좀 더 상세히 기술하고자 한다. 한편 연구 설계와 관련하여 최소한 이중맹검, 위약대조 시험(double-blind, placebo-controlled trial)이 되어야한다. 이 외에도 약물반응의 예민도를 증진시키기 위한 피험자내 설계(within subject design), 양성대조(positive control)의 중요성, 투약전의 기준치(pre-drug baseline)를 포함한 반복측정법, Latin square 상쇄균형법, 피검자의 대상(건강인 대 환자)과 선정기준, 실험환경의 통제, 약물의 장단기 효과(일회 또는 반복 투여효과) 등 연구 방법에서 고려할 사항이 많지만 여기서는 생략한다.
2. 객관적 평가(인지 및 정신운동성 검사)
약물의 행동학적 부작용은 대부분 이미 알려진 약물학적 효과에 대한 양적(quantitative)인 정도의 문제이지 질적(qualitative)인 내용이 아니다. 따라서 충분히 예측이 가능하고 약물의 용량에 의존적이다. 약물이 행동에 미치는 영향은 그 강도가 심하고 분명하면 임상에서 쉽게 발견될 수 있지만, 미세한 경우는 단지 정교한 평가방법에 의해서만 이를 확인할 수 있다. 따라서 일상생활의 행동을 반영할 수 있는 다양한 심리측정적(psychometric) 평가방법이 사용된다.
그러나 약물의 행동학적 영향을 평가하기 위한 심리측정적 검사도구의 사용에는 주의를 요한다. 아직도 대부분의 검사도구들이 이론적 및 방법론적 표준화가 확립되지 못한 상태에서 사용되고 있기(Parrott 1991a, 1991b, 1991c)때문이다. 즉 어느 특정한 검사 또는 검사의 조합(test battery)을 선택할 때는 이들이 인간 행동의 어떤 요소(component)를 반영(validity)하는지, 그 검사의 결과가 반복적으로 재현(reliability)될 수 있는지, 또한 약물반응의 예민도(pharmacosensitivity)가 충분한지 검증되어야 한다.
어느 시점에서 어느 특정인에게 주어지는 자극에 대한 행동 반응(behavioral activity)의 관계를 설명할 수 있는 모형을 제시하기란 간단하지 않다. 그림 1은 자극후 반응에 이르기 까지의 과정을 간명하게 설명하는 정보처리의 한 모형(an information-processing model)이다(Hindmarch 1980). 외부의 자극에 따라 일어나는 심리·행동학적 반응으로서의 수행(performance)은 이론상 몇 가지 주된 요소들로 분할해 낼 수 있음을 보여준다. 인간의 일상행동과 관련한 수행은 흔히 네가지 요소 즉, 주의(환경으로부터의 정보선택), 인지(유입된 정보의 처리와 조작, 즉 문제해결), 기억(정보의 저장, 파지, 인출) 그리고 행동반응(정보에 반응하여 또는 주어진 과제의 실행과 관련된 신체의 협동작업) 등을 강조한다. 여기서 유의할 점은 첫째, 정보처리의 어떤 단계들은 반드시 연속적이므로 앞 단계에서의 수행이 뒷 단계의 수행에 영향을 미치며 둘째, 정보처리에는 성격, 기억, 동기 등이 영향을 미치고 셋째, 약물이 어느 단계에 영향을 미치는 지는 직접 측정할 수 없으므로 특정한 과제(task)의 수행 결과로부터 추론한다는 점이다. 따라서 실험결과에서 약물이 정보처리의 어떤 단계에 영향을 미치는 지의 해석은 신중을 요한다. 그러나 분명한 점은 정보처리의 최종산물인 행동반응을 정량화시킨다면 약물이 어떤 수행을 증진 또는 감소시키는 효과가 있음을 확인할 수는 있다.
그림 2는 약물이 인지 및 정신운동성 수행에 미치는 효과를 평가하는 다양한 실험실 검사들이 행동의 어떤 속성을 주로 반영하는지를 정리하고 있다(Hindmarch 1980). 그러나 이런 실험실 검사들이 실생활의 기술과 유사성(analogues of the real-life skill)이 있다고 하지만, 실제로 복잡한 실생활에서 약물이 행동에 미치는 영향을 정확히 나타낸다고는 말할 수 없다. 따라서 실생활의 조건이나 이와 유사한 조건에서 실생활의 기술에 미치는 약물의 영향을 평가하기도 한다. 이에 가장 대표적인 경우가 알콜이 운전에 미치는 영향의 평가인데, 이때는 피검자에게 음주시킨 후에 일반도로에서 직접 자동차를 운전케 하거나 또는 운전의 모의장치(simulator)를 사용한다. 그러나 이러한 방법들 역시 단점이 있다. 일반도로에서의 운전실험은 자극조건이 제한될 수밖에 없고 측정되는 반응도 매우 제한적이며 실험의 안전성에도 문제가 있다(Klonoff 1974). 모의장치의 이용은 일견 실험실 검사와 실생활의 조건을 조화시킨 가장 현실적인 방법으로 보이지만 실제로는 실생활의 조건을 반영하는 데 한계가 있다(Cronbach 1970). 결국 현실적으로 약물의 행동학적 효과의 측정에서 가장 일반적인 방법은 이제까지 타당도, 신뢰도 및 예민도가 확립된 검사들을 컴퓨터 시스템으로 전환시켜 실험실에서 검사하는 것이다. 필자의 교실에서도 주로 컴퓨터 시스템을 사용하고 있다.
3. 주관적 평가
약물효과에 대한 환자의 주관적인 평가는 객관적인 검사에 버금가는 의의를 갖고 있다. 임상정신약물학에서 약물의 효과를 제시할 때 의사중심의 객관적인 자료만을 제시하는 것은 지양되어야 한다. 우선 약물효과를 해석하는 기준(이득 대 손해)과 주체(환자 대 의사)에 대해서 명확한 인식이 필요하다. 즉 첫째, 약물치료에서 치료효과(therapeutic, benificial or desirable effects) 또는 독성효과(toxic, unwanted or side effects)란 임상상황에서 결정되는 가치의 판정(value judgement)이지 약물학적 기전에 대한 설명이 아니다. 따라서 임상상황에 따라서 어느 특정한 약물효과가 다르게 판정될 수 있다. 둘째, 약물효과는 환자의 주관성을 반영하는 정도가 낮을 수록 의사의 시각으로 판정된다. 따라서 환자 스스로 지각하는 효과와 의사의 판단과는 큰 차이를 보일 수 있다. 이는 특히 향정신성 약물치료시에 빈번하다.
주관적 평가의 내용과 방법은 연구되는 약물과 연구대상에 따라서 다양하다. 보통 특정 약물에서 예상되는 행동학적 효과에 중심을 둔 평점(rating scale)를 사용하지만 이것 역시 이미 표준화된 척도의 선택이 바람직하다. 최근에는 약물효과에 대한 총체적인 주관적 평가로서 삶의 질을 평가하는 것이 점차 보편화되고 있다. 불행히도 국내에는 약물효과의 주관적 평가를 위한 표준화된 삶의 질의 척도가 없는 실정이다. 이에 필자의 교실에서는 신경증(Dunbar등 1992；Beaumont등 1992；Stoker등 1992) 및 정신분열증(Naber등 1994；Naber 1995)환자에서 약물의 효과를 삶의 질의 차원에서 포괄적으로 평가하는 외국의 자기평정척도를 현재 한국어판으로 개발하고 있다.
향정신성 약물의 행동학적 독성의 실례
1. Benzodiazepines(BZs)
BZs은 치료적 용량으로 사용되더라도 일상의 활동에서 결정적인 사고의 위험성이 존재한다. BZs의 행동학적 독성은 흔히 사회적 약물(social drug)인 알코올에 비유된다. 양자가 중추신경계의 억제제로서 비슷한 속성을 갖고 있기 때문이다. BZs 약물의 고유한 속성인 진정과 졸음, 전향성 망각, 인지 및 정신운동성 손상 등이 사고의 위험성에 기여한다.
도로교통사고의 원인으로 음주나 수면부족 등은 일반인에게도 잘 알려져 있다. 그러면 BZs과 도로교통사고와의 관계는 어떨까? 구미의 역학조사는 도로교통사고의 원인으로서 BZs을 포함한 향정신성 약물의 위험성을 충분히 경고하고 있다(Christensen등 1990；Honkanen등 1980；Jick등 1981；Merlin등 1990；Oster등 1990). 스칸디나비아의 1970년대 자료에 의하면 교통사고 희생자의 11%(무사고 집단은 단지 2%)에서 diazepam이 혈중에서 확인되었다. 뉴질랜드에서는 바르지 못한 운전자(impaired driver)의 37%에서 정신활성물질이 확인되었는데, 이들에서 항우울제는 4%인 반면에 BZs은 79%였다(Hindmarch 1985). 영국에서는 BZs 및 minor tranquilizer를 처방받는 환자는 그렇지 않는 사람에 비해서 심각한 교통사고의 경험이 거의 5배였다(Skegg등 1979). Merlin등(1990)은 도로교통사고를 일으킨 운전자 363명에서 향정신성약물의 혈중농도를 측정하여 약물과 사고의 상관성을 증명하였는데, 특히 BZs와 phenobarbitone은 39명의 운전자에서 검출되었고 이들 집단에서 약물과 사고의 관련성이 매우 유의하게 높았다.
일부 유럽국가에서는 이미 BZs의 운전사고 위험성을 경고하기 위해서 “no smoking”처럼 “no benzodiazepine”이라는 스티커를 사용하기도 한다. BZs을 포함한 정신활성물질이 반드시 교통사고를 일으킨다고 인과론적으로 단언할 수는 없다. 또한 약물의 작용이 인지 및 정신운동기능의 손상에 의한 것인지 또는 졸음의 야기에 의한 것인지도 엄밀히 구분하기는 어렵다. 그러나 부정할 수 없는 사실은 약물이 인지 및 정신운동기능을 손상시키고 그만큼 운전과 관련한 사고의 위험성이 높아질 것이라는 점이다. 표 1은 BZs이 운전에 미치는 영향을 다각도에서 연구한 내용을 요약하고 있다(Hindmarch 1985). 위약대조가 있는 실험으로서 각 약물에서 실제 운전, 모의 운전, 운전과 관련한 다양한 정신운동성 및 인지기능은 거의 유사한 결과를 보인다. 여기서 주목할 점은 이들 약물이 임상에서 항불안 효과는 거의 비슷하지만 운전능력을 손상시키는 정도가 각기 다르다는 점이다. 이러한 행동학적 부작용에 대한 정보는 의사가 운전이나 위험한 작업장에서 일하는 환자에게 약물을 처방할 때에 특히 중요하다.
수면제로는 아직도 대부분 BZs이 사용되고 있다. 아직까지는 어떠한 수면제도 인간의 자연적인 수면상태를 유도하지는 못한다. 수면제는 전반적인 수면량을 증가시키지만 수면구조를 변화시키고 숙취(hangover)효과도 일으킨다. 따라서 수면제를 복용한 사람은 잠을 자더라도 충분한 회복감을 느끼지 못하며, 아침에 정상적으로 깨어나기가 어렵고, 아침의 일과수행이 매끄럽지 못하다. 이러한 현상은 폭음한 다음날의 경험과 비슷하다. 수면제를 복용한 다음날 이른 아침의 운전, 신중한 판단을 요하는 사업결정, 수험생의 시험 등에서 때로 결정적인 실수나 착오가 일어날 수도 있다. 수면제 복용 후 경험하는 전행성 망각증(Boatwright 1987)이나 난폭한 행동이 때로는 법의학적으로 논의의 대상이 될 수가 있다. 수면제의 장기간 사용에 따른 반동불면증, REM의 반동현상, 내성, 의존 등은 약주고 병주는 결과이다.
수면제의 평가는 다원수면기록(polysomnogram)이나 활동기록(actigram) 같은 객관적 검사외에도 주관적 평가가 특히 중요하다. 수면에 대한 만족은 다분히 주관적이기 때문이다. 주관적 평가는 치료적효과와 행동학적 부작용을 동시에 고르게 평가할 수 있어야 한다. 예컨대 LSEQ(Leeds Sleep Evaluation Questionnaire：Parrott와 Hindmarch 1980)는 입면(ease of getting to sleep), 수면의 질(quality of sleep), 수면후 다음날 아침 깨어나기의 용이함(ease of waking the mornig after sleep), 깨어난 후 몸놀림의 자연스러움(integrity of behavior of following wakefulness：BFW) 등을 평가한다. LSEQ는 BZs약물의 평가 뿐만 아니라 수면장애환자의 평가에 매우 간편하게 사용될 수 있다(Hindmarch 1984). 새로운 수면제가 소개될 때에 보통 행동학적 독성에 대한 객관적 자료로서 숙취효과와 관련한 주간의 졸리움, 인지 및 정신운동성 기능에 미치는 영향이 제시되므로 임상가는 약물선택에서 이러한 정보를 충분히 활용해야 한다.
2. 항우울제
전형적인 항우울제는 섬망, 정신착란, 진정, 인지 및 정신운동기능의 장애, 또는 기립성 저혈압을 일으킬 수 있다. 이는 특히 노인에서 흔히 발생할 수 있다. 이러한 부작용을 경험하는 노인은 자신을 스스로 돌보는 능력이 저하되고 당연히 사고의 위험성이 높다고 추정할 수 있다. 이를 지지하는 소견으로서 Ray등(1987)은 항우울제를 복용하는 노인환자에서 약물을 복용하지 않는 환자에 비해 고관절 골절(hip-fracture)이 두배 정도로 빈번하였다고 보고하였다.
우울증환자는 이미 인지 및 정신운동성 기능에 장애가 있는 상태이기(Beck 1963, 1964；Wright 1988) 때문에 약물치료에서는 환자의 정신운동과 지적 기능이 조화롭게 유지되도록 하는 것이 중요하다. 이는 일상생활을 유지하면서 운전을 하거나 위험한 가사 및 작업환경에서 사고의 위험성에 노출된 통원치료 환자에서 특히 유념해야 한다. 표 2는 항우울제가 운전에 미치는 영향을 다각도에서 연구한 내용을 요약하고 있다(Hindmarch 1985). 위약대조가 있는 실험으로서 실제 운전, 모의 운전, 운전과 관련한 다양한 정신운동성 및 인지기능은 거의 유사한 결과를 보인다. 주목할 점은 이들 약물이 임상에서 항우울 효과는 거의 비슷하
지만 운전능력을 손상시키는 정도가 각기 다르다는 점이다. 그림 3은 항우울제 및 알코올에 의해서 운전 중 브레이크를 밟을 때에 제동거리가 밀려가는 정도를 간명하게 보여주고 있다(Hindmarch 1997). 그러나 일상생활에서 사고를 일으킬 위험성이 높다고 알려진 항우울제가 임상적으로 가치가 없다는 의미는 아니다. 항우울제를 복용하는 환자가 일상생활에서 사고를 낼 가능성은 약물의 효과 외에도 환자의 정신병리가 작용한다. 상태가 심한 환자는 사고의 위험성이 높은 상황으로의 노출을 미리 피하거나 금지당하는 경향이 있기 때문이다. 실제로 교통사고를 낸 사람에서 항우울제가 더 많이 더 빈번히 검출되지는 않았다(Gerhard와 Hobi 1984).
항우울제는 신경화학적 작용기전과는 무관하게 정신운동성 및 인지기능에 미치는 영향을 평가하는 것이 중요하다. 그 이유로서 Hindmarch(1988)은 세 가지 관점을 지적하였다：첫째, 정신운동성 및 인지기능의 변화는 약물이 작용하고 있음을 증명하는 하나의 객관적인 평가방법이다. 둘째, 몇가지 검사를 적절히 조합하면 실생활에서의 행동에 필수적인 요소를 측정할 수 있으므로, 검사과제의 수행에서 변화가 있다면 이는 일상생활의 활동(예컨대, 운전)이 손상될 수 있음을 반영한다. 셋째, 인지장애와 정신운동의 지체는 우울증의 일차적인 정신병리이므로 인지 및 정신운동성 검사는 어느 특정 약물이 이러한 정신병리를 변화시킬 수 있는 정도를 예측하는 데 사용될 수 있다.
전형적인 항우울제에 비하여 새로운 항우울제인 SSRI(specific serotinin reuptake inhibitor) 및 RIMA(monoamine oxidase-A inhibitor)는 진정, 인지 및 정신운동성 부작용이 훨씬 적다고 알려져 있다. 그러면 항우울제를 신경화학적 작용이 아니라 행동학적 효과 또는 임상적 효과에 따라서 분류할 수 있는가? 이는 실행상 제한점은 있지만 표준화된 조건이 있다면 분명 가능하다(Siegfried 1989；Hindmarch등 1992). 예컨대, 표 3은 여러 종류의 항우울제를 CFF(critical flicker fusion) 및 CRT(choice reaction time)의 관점에서 약물효과의 크기에 순서를 정하고 있다(Hindmarch등 1992).
3. 항정신병 약물
항정신병 약물은 고용량이 사용되면 전반적인 부작용이 증가하고 행동장애가 더 심화되며, 정신상태마저 황폐화시킨다(Herrera등 1988, Van Puten등 1990). 그러나 고용량이 아니라도 항정신병 약물이 과도한 진정, 인지장애, 운동의 지연 등을 야기시키는 것은 이미 잘 알려져 있다(Baldessarini 1985). 항정신병 약물을 복용중인 환자는 흔히 ‘약물에 취한 기분이다’, ‘기억력, 집중력이 떨어진다’고 호소한다. 정신분열증 환자에서는 항정신병 약물로 인해 인지기능장애가 초래되고 여기에 정서적 위축, 감정의 둔마, 불쾌감 등이 합병되어 우울증(postpsychotic depression)을 일으키기도 한다(Carpenter등 1985；Emerich와 Sanberg 1991). 항정신병약물이 정신에 미치는 효과 즉, 진정, 인지, 욕동, 정서 등에 대한 기능저하 등은 임상 상황에 따라서 치료적 효과로 인정될 수도 있다. 그러나 이러한 효과는 정신분열증이나 조증에서 흥분이 심한 급성기를 제외하면, 대부분의 경우에는 유해하게 작용한다. 따라서 항정신병 약물이 정신에 미치는 작용은 환자의 삶의 질과 약물에 대한 순응도를 저하시키며, 치료결과를 악화시킬 뿐만 아니라 다른치료들 즉 정신치료, 인지치료, 행동치료에 부정적 영향을 미치며 결국 재활을 방해한다.
항정신병약물로 야기되는 정신적인 부작용은 pharmacogenic depression(Helmchen과 Hippius 1969), post-remissive exhaustion(Heinrich 1967) dyscognitive syndrome(Heinrich와 Tegeler 1983), neuroleptic dysphoria(Emerich와 Sanberg 1991, Weiden등 1989), akinetic depression(Rifkin등 1975；Van Putten과 May 1978), subjective aspects of akathisia(Van Putten과 May 1975), neuroleptic anhedonia(Wise 1991) 등으로 언급되기도 하였다. 또한 지연성 운동장애와 상응하는 피질계 및 변연계의 부작용(cortical and/or limbic equivalent of tardive dyskinesia)을 묘사하는 supersensitivity psychosis(Chouniard등 1978；Chouniard와 Jones 1982), tardive dysmentia(Wilson등 1983), tardive psychosis 또는 tardive schizophrenia(Berger와 Davis 1986) 등을 들 수 있다.
보다 최근에는 neuroleptics induced deficit syndrome(NIDS)(Lader 1993)이 제안되고 있다. 그러나 아직은 NIDS에 대한 공통된 정의가 분명하지 않으며(Lewander 1994；Schooler 1994), NIDS는 정신분열증의 일차적인 음성증후군인 결핍증후군(deficit syndrome) 및 다른 이차적인 음성증후군(정신증 자체, 추체외로계증상, 우울증, 장기간 입원, 다른 신체질환 등에 뒤따르는)과의 구별이 쉽지않다. 한편 항정신병약물이 결핍증상을 일으킨다는 견해(Marsden 1976；Lidsky등 1981)에 대해서도 반론은 제기될 수 있다. 예컨대, 음성증상이란 항정신병약물에 저항성(neuroleptic resistant)라는 견해(Crow 1980)에 반하여, 새로운 항정신병약물에는 적어도 부분적으로 반응한다는 결과(Meltzer등 1986；Kane와 Mayerhoff 1989；Boyer등 1995)도 여전히 인정되고 있기 때문이다. NIDS와 항정신병 약물로 야기된 행동학적 독성(neuroleptic induced behavioral toxicity：NIBT)은 거의 중복된 개념일 수 있다. 그러나 NIDS은 약물이 사회적, 인지적, 정서적 모든 측면에서 매우 포괄적인 정신적 부작용을 기술하는 반면에, NIBT이란 약물의 CNS 부작용과 관련한 특정한 측면들, 즉 정신운동의 속도, 기억, 정보처리능력, 인지적 기술, 경계, 각성, 주의과정 등 전반적인 심리적 행동을 보다 구체적으로 다룬다. 항정신병약물의 부작용으로서 NIDS 또는 NIBT를 일으키는 효과는 주로 진정, 추체외로증상 및 항콜린성 작용이다. 그림 4는 이러한 작용에 대하여 약물에 따른 상대적인 차이를 보여준다(Casey 1994)：① 진정효과는 약물의 다양한 수용체에 대한 작용이다. 이는 비특이성(drowsiness, somnolence) 또는 특이성(psychomotor inhibition, psychic indifference)으로 분류할 수 있는데 어느 경우이든 정신운동수행에 영향을 준다. 특히 주의, 정신운동의 협동, 정신운동의 속도를 필요로 하는 수행을 저해한다. ② 추체외로증상은 주로 D 2 수용체의 차단으로 설명하지만 그 기전이 간단하지 않다. 추체외로증상은 운동증상에 상응하는 주관적인 정신증상(mental equivalent)이 있지만 과소평가되는 경향이 있다. 불안, 초조, 의심, 정신활동의 저하, 인지장애 등은 이미 정신기능이 손상된 정신증 환자를 더욱 황폐화시킨다. 또한 추체외로증상을 다른 정신병리로 오판하는 경우도 흔하다. 예컨대 좌불안석을 정신병적 초조로, 파킨슨 증상을 정신증의 음성증상이나 우울증으로, 지연성 운동장애의 반복적 운동을 상동증(mannerism)으로 판단하는 경우이다. ③ 항콜린성 작용은 진정외에도 감각-운동능력, 기억 및 전반적인 정신기능을 저하시킨다. 콜린성 약물이 항치매의 효과가 있다면 항콜린성 작용은 적어도 가성치매(pseudodementia)를 조장한다. ④ 한편 저혈압은 주로 a 1 아드레날린성 수용체의 차단에 기인한다. 체위성 저혈압이 약물의 CNS에 대한 직접적 효과가 아니라 할지라도, 이 때문에 환자는 넘어지거나 비틀거리고 운동능력의 감소 및 사고 위험성의 증가 등으로 일상생활을 방해받을 수 있다.
정신분열병의 인지장애는 크게 세가지 측면 즉, ① 주의 및 정보처리 결손(attentional or information-processing deficit), ② 지적 손상(intellectual impairment), ③ 형식적 사고장애(formal thought disorder)을 생각할 수 있다(King 1994). 그리고 이러한 인지장애는 다양한 관점에서 연구될 수 있다. 예컨대, 정신분열병의 아형과 인지장애 정도의 관련성, 그 장애가 정신분열증 고유의 특징인지 다른 부가적 증상의 결과인지, 그 장애가 시간의 경과에 따라 안정적(stable)인지 또는 진행성(progressive)인지(Hyde등 1994), 정상인에서는 주의력을 손상시키는 항정신병약물이 정신분열증에서는 왜 주의력을 개선시키는 지 등이다. 그러나 이러한 연구주제 각각에 대한 논의는 이 글에서 생략한다. 적어도 일부의 정신분열병 환자는 정신병적 상태에서 인지장애가 분명하다. 이는 일찌기 Kraepelin(1919)과 Bleuler(1911)의 “dementia praecox”라는 언급에서도 쉽게 찾을 수 있으며, 이후 정신분열병의 음성증상이나 증후군에 대한 정신병리학적 연구(Crow 1980, 1985；Andreasen과 Olsen 1982；Andreasen등 1986) 및 심리측정적 연구(Asarnow와 MacCrimmon 1978；Braff 1981；Braff와 Sacuzzo 1982)에서도 인지장애가 정신분열병의 주요 요인일 수 있음을 반복적으로 증명하였다. 따라서 이미 인지장애가 있는 환자에게 항정신병 약물을 투여한다면 기존하는 인지장애를 더욱 악화시킬 것은 분명하며, 나아가 정신병적 상태를 더욱 악화시킬 것이므로 항정신병 약물치료는 반치료적이라는 주장도 가능하다.
그러면 항정신병 약물이 환자의 일상생활에서 실제로 인지 및 정신운동성 수행에 미치는 영향은 어느 정도인가? 임상적 관찰이나 이론적 관점에서 보면 약물이 일으키는 장애의 정도가 매우 분명할 것으로 예상된다. 그러나 불행히도 이제까지의 연구들은 그 결과가 다양하며 일관성이 매우 부족하다(King 1990, 1994). 이는 한마디로 연구의 방법론적 어려움을 반영한다. 환자를 대상으로 한 연구는 환자의 다양한 임상적인 상태가 바로 혼동요인(confounding factor)으로 작용한다. 연구결과들을 서로 비교하기가 어려운 이유는 특히 신경심리학적 검사도구(Medalia등 1988), 연구설계(Spohn과 Strauss 1989), 투약 스케쥴(Cassens등 1990) 등이 연구마다 다르기 때문이다. 연구의 실행에서 흔히 발생하는 문제점은 연습효과와 피로도의 영향, 피검자의 연구참여의 동기, 협조성 및 주의력, 피검자내 및 피검자간의 변산, 검사도구의 예민도와 타당도, 투약후 평가하는 시점 등이다. 연구결과의 해석에도 신중해야한다. 예컨대, 약물이 정보처리나 기억에 미치는 효과도 실제로는 약물의 진정이나 추체외로증상과 구별하기가 어렵기(King 1993) 때문이다.
항정신병약물의 신경심리학적 효과를 일반 건강인에서 평가해 본다면, 환자 대상의 연구에서 발생하는 혼동요인을 최소화 할 수 있으므로 보다 순수한 약물효과를 알 수 있다. 그러나 신경심리학적 상태가 정신분열병 환자와는 기본적으로 다른 건강인을 대상으로 한 연구결과를 환자에 적용시키는 데는 제한점이 있다. 또한 이제까지 건강인을 대상으로 실험한 phenothiazine, haloperidol 및 비전형적 항정신병약물 등의 연구는 별로 특이한 결과를 제공하지 못하고 있다(King 1993, 1994). 실망스럽지만 아직까지는 어떠한 검사도구도 특정한 인지 및 정신운동성 기능의 평가에 선택적이지 못하며, 항정신병약물의 효과와 중추신경억제효과를 갖는 다른 약물(예컨대 benzodiazepine)의 효과를 구별할 수 없다(King 1993, 1994). 정신분열병의 신경심리학적 결핍이나 항정신병약물 효과의 연구에 비교적 예민하다고 주장되는 안구운동(Bittencourt와 Tedeschi 1991)이나 전두엽(Shallice등 1991)검사도 그 한계성을 숙지하고 연구결과의 해석에 주의를 요한다. 따라서 현재는 새로운 검사도구의 개발이 절실이 요구되고 있다. 비교적 최근에 시도되고 있는 검사전략으로서는 Rapid Information-Processing Task(RIPT：McClelland등 1990), Continuous Attention Test(CAT)(Tiplady 1988), Maze Task(Elithorn등 1982；Gallhofer등 1996)를 들 수 있다.
한편 항정신병약물에 대한 환자의 주관적 반응 즉, 환자가 일상생활에서 지각하는 주관적 안녕감(subjective well-being)이나 삶의 질(quality of life)에 대한 영향의 평가는 객관적인 심리측정적 검사에 못지않게 중요하다. 항정신병 약물에 대한 순응도가 낮은 이유는 환자의 특징적인 정신병리(예컨대 의심, 적대감) 및 약물의 부작용(예컨대 추체외로증상) 외에도 환자의 주관적인 불편이나 부정적 반응이 매우 중요하게 작용한다(Van Putten등 1981, 1984；윤진상 1988). 항정신병 약물효과에 대한 환자의 주관적 평가의 연구는 그 중요성에 비하여 아직도 매우 부족한 편이다. 그 이유로서 정신증 환자의 판단력은 기본적으로 신뢰성이 낮다는 일반적인 선입견이 작용했을 가능성도 있다. 그러나 실제로는 항정신병약물의 주관적 효과를 종합적으로 평가할 수 있는 실용적인 척도가 그 동안에는 없었다. 최근에야 Naber등(1994)은 항정신병약물의 주관적 안녕감을 측정하는 자기평정척도(a self-rating scale to measure subjective-well being on neuroleptics：SWN)를 개발하였다. 이 척도는 비록 정신분열병 환자일지라도 스스로 약물효과를 잘 평가할 수 있음을 증명하였다. 또한 SWN은 기존하는 임상척도와는 독립된 차원에서 약물이 일상생활을 영위하는 환자의 삶의 질에 미치는 영향을 평가할 수 있는 도구로서 그 활용가치가 기대되고 있다(Naber 1995).
요약 및 향후 연구
향정신성 약물을 복용하는 환자가 일상생활을 유지하는데 기본적인 심리행동학적 측면, 특히 인지 및 정신운동성 기능을 방해받는다면 이는 약물의 행동학적 독성 때문이다. 약물의 행동학적 독성은 환자의 안전과 삶의 질을 방해할 뿐만 아니라 환자의 증세를 악화시킬 수 있으므로 반치료적이다. 이제 향정신성약물의 행동학적 독성에 대한 관심과 연구는 정신약물학에서 중요한 위치를 차지하고 있다. 그러나 아직은 약물의 수용체 수준에서의 작용과 약물의 최종적 효과인 행동의 변화를 체계적으로 연결시킬 수 있는 지식에 한계가 있다. 향정신성 약물의 행동학적 독성에 대한 연구는 임상약물학과 인간의 행동심리학을 접합시켜 응용하는 분야로서 연구 방법과 결과의 해석에서 신중해야 한다.
향정신성 약물의 행동학적 독성에 대한 연구의 전망을 다음과 같이 요약해 볼 수 있다. 첫째, 이는 약물의 일반적인 부작용이나 안전성의 관점과는 다른 차원에서 환자의 일상생활과 가장 근접한 약물효과를 평가한다. 둘째, 이는 일종의 약역학적 차원의 연구로서 약동학적 차원의 매개변수와 연관시켜 약물의 작용을 체계적으로 이해할 수 있게 한다. 셋째, 이는 신경정신생리학적 수준에서 정신병리 및 약물의 작용기전을 밝히는 방법으로서 사용될 수 있다. 끝으로, 필자는 향정신성약물의 행동학적 독성은 인종에 따라서 다를 수 있다는 점을 강조하고 싶다(Yoon 1995). 약물반응이 인종에 따라 다를 수 있기 때문이다. 향정신성 약물의 행동학적 독성에 대한 국내의 자료를 체계적으로 구축하는 일은 국민의 건강을 보호해야할 우리의 당연한 과제라고 생각한다.