Korean Journal of Biological Psychiatry

서론
1956년도에 합성된 phencyclidine(이하 PCP)은 해리성 마취제로 사용되었으며, 요즈음에는 화학 및 약리적으로 PCP와 유사한 같은 arylcycloalkylamines 계열의 ketamine이 환자의 마취에 실제로 사용되고 있고, 따라서 마취과 의사들은 ketamine으로 마취시킨 환자들에서 행동의 변화를 종종 경험하였다. PCP를 사용한 임상적 연구는 1950년대 중반에 맨처음 보고되었다. 그후 정신분열병의 동물모형(Kornetsky와 Markowitz 1978；Geyer와 Markou 1995)으로서 뿐만 아니라, PCP 남용자가 늘어나면서 그들에게서 정신분열병과 유사한 행동의 발생이 증가하고(Bowers 1987), PCP는 정신분열병 환자의 증상을 악화(Balster 1987)시키는 등 정신증적 반응의 임상적 경험도 늘어났다.
PCP는 1979년 이래 뇌기능에 중요한 역할을 하는 내재적 물질의 작용과 유사해서 정신분열병 등의 행동장애에 기여하며, 특히 catecholamines, acetylcholine, 흥분성 아미노산 등과 같은 신경전달물질에 커다란 영향을 미치는 것으로 알려지고 있다(Johnson 1987). 동물에 PCP를 투여하면 여러 신경전달물질계에 영향을 미치는데 이에는 dopaminergic agonist 효과, nicotinic 및 muscarinic cholinergic계에 대한 복잡한 작용, Ν-methyl-D-aspartate(이하 NMDA) 길항제 효과, 그리고 잘 알려지지는 않았지만 noradrenergic 및 serotonergic 신경전달의 상호작용 등이 포함된다(Gorelick과 Balster 1995). Bunney 등(1995)은 PCP는 glutamatergic-NMDA 수용체 ion channel 내부에 결합해서 glutamate 유리를 감소시키는 비경쟁적인 NMDA 길항제로서, PCP 모형은 amphetamine과는 달리 형태적 사고장애 증상을 유도하므로 amphetamine 보다 더 좋은 정신분열병의 동물모형을 제공한다고 하였다.
Glutamate 등과 같은 흥분성 아미노산은 뇌졸증, 간질, 신경퇴행성장애, 정신분열병 등에 관계되는 것으로 알려졌다(Altamura 등 1993). Ketamine은 대뇌 대사의 요구를 증가시켜서 허혈성의 신경손상을 악화시키고, 흥분성 아미노산에 길항작용을 가진다(Marcoux 등 1988). Glutamate 기능부전은 정신분열병의 어떤 형태를 포함하여 뇌병변 및 치매에 기여하는 것으로 알려졌으며, PCP-유도된 정신증은 양성증상군 뿐만아니라 음성증상군과 파과형 또는 인지장애군에 더 가깝고, 비망상형의 정신분열병에 더 적용시키기 좋으며, 정신분열병에서 인지기능부전은 근저하는 구조적 뇌 손상에 의해서 초래되는 것으로 추정되는데 PCP는 일차적인 병리-특이적인 지각 및 인지 이상을 재점적시킨다(Zukin과 Javitt 1991).
이상과 같은 이론적 배경을 바탕으로할 때 본 연구의 필요성은 다음과 같이 요약해 볼 수 있겠다. 첫째, ketamine 마취시 뿐만 아니라 PCP 또는 PCP-유사한 약물의 남용이 증가되는 추세이므로 이러한 약물에 의한 정신증의 발생 빈도도 늘어날 가능성이 높아서 상기 약물의 중추신경계에 대한 영향이 많이 밝혀져야 할 필요가 있다. 둘째, 정신분열병의 동물모형으로서 타과에서 임상적으로 사용되고 있는 ketamine과 같은 PCP-유사한 물질이 얼마나 가치가 있는가 규명되어질 필요가 있다. 셋째, 정신분열병에서 흔히 동반되는 인지기능저하의 생물학적 기초를 연구하므로써 오래전부터 일부 정신의학자들이 주장해온 정신분열병의“조기 노화설”을 재고해 볼 필요가 있다.
본 연구의 목적은 다음과 같다. 첫째, PCP-유사한 물질을 투여하여 유도한 정신분열병의 동물모형에서 성년기 및 노년기에 인지기능의 장애를 일으킬 수 있는지 알아보고자 한다. 둘째, 상기의 실험동물에서 기능적 이상은 중추신경계의 구조적 변화와 일치하는지를 알아본다. 셋째, 신경화학적 기전을 유추해 보기 위해서 여러 약물에 대한 반응을 평가한다. 넷째, 정신분열병의 동물모형은 치매의 동물모형과 인지기능 및 중추신경계 병리에 어떠한 차이가 나는지 비교해 보고, 따라서 정신분열병과 병적 조기노화는 연관성이 있는지 검토해 본다.
대상 및 방법
1. 실험동물
체중 200~300gm 내외인 성년기의 Sprague-Dawley 흰쥐 수컷 18마리와 체중 400~500gm 내외인 노령의 Sprague-Dawley 흰쥐 수컷 6마리, 전체 24마리를 실험에 사용하였다. 실험동물은 1주간 실험실에서 사육해서 환경에 적응시킨 후 실험에 사용하고, 사료는 단백질 15% 이상과 지방 3% 이상이 함유된 시판 혼합사료를 사용하고, 식수는 상수를 이용하였다. 실험동물은 다음과 같이 구분하였다.
① 실험 I：24마리의 Sprague-Dawley 흰쥐 수컷을 정상 성년 대조군(N＝6), 정상 노화 대조군(N＝6), atropine 투여군(N＝6), ketamine 투여군(N＝6) 등 4군으로 나누었다.
② 실험 II：48마리의 Sprague-Dawley 흰쥐 수컷을 각각 6마리씩 8군으로 나누어 ketamine 투여와 동시에 haloperidol, valproate, naloxone, nimodipine, tacrine, clonidine, bromocriptine, fluoxetine을 대퇴근에 근육주사하였다.
2. 연구방법
1) 정신분열병의 동물모형
Ketamine을 투여하여 주사한지 30분 내지 1시간내에 설치류에서 PCP 또는 PCP 유사한 arylcyclohexylamines에 의해 유도되는 것으로 알려진 행동(Koek 등 1989)이 나타나나 관찰하였다(표 1).
2) 방사형 미로 제작
1cm 두께의 나무로 높이 10cm, platform 직경 30cm, 여덟부위의 팔길이 각각 45cm, 이들의 내경 13cm인 방사형 미로를 제작하였으며, 곳곳에 구멍을 뚫은 투명한 아크릴 판으로 덮게를 만들어 그 위에 덮었다
3) 예비실험
매일 1시간 동안 음식박탈(food deprivation)을 하고, platform에 흰쥐를 올려놓고 15분간 탐사를 하게 내버려둔 후 음식을 공급하고, 다음날 200mg의 음식조각(food pellet)을 놓고 탐사를 반복시켜서 소비된 pellet의 수를 기록하였다(Bure?ov?와 Bure? 1983). 실제실험은 흰쥐가 바로 식기(feeder)로 가서 pellet을 먹을 때인 정규훈련에서 4일만에 시작하였으며, 들어가는 미로의 순서와 거기에서 소비하는 시간을 측정하였다. 200gm의 pellet으로 매일 2~3회 시도하였으며, 시도간의 간격은 2시간이 적합하고, 마지막 시도후 부가적인 음식을 공급하였다.
4) 본실험
(1) 실험 I
노령의 흰쥐 6마리 및 성년기 흰쥐 18마리를 3일간 방사형 미로검사에 대한 예비훈련을 시킨 후, 4일째 4군으로 나누어 한군은 정상 노화 대조군으로 정하고, 나머지는 정상 성년 대조군, atropine 투여군, ketamine 투여군으로 정하였다. 먼저 atropine 투여군에 대해서 체중 100gm당 0.2mg의 atropine을 대퇴근에 근육주사한 후 30분, 60분, 90분, 120분에 각각 방사형 미로검사를 행하였다. Ketamine 투여군에 대해서는 체중 100gm 당 1mg, 2mg, 4mg의 ketamine을 대퇴근에 근육주사한 후 용량의 변화에 대한 방사형 미로검사 전체 반응시간의 차이를 비교하였다. 상기의 급성 약물투여 실험 후, 만성 약물투여 실험으로서는 매 이틀째 상기 약물을 대퇴근에 근육주사하여 6주간 투여하고, 방사형 미로검사를 매주 시행하여 6주간 반복하였다. 방사형 미로검사는 하루중 오전 10시부터 오후 2시 사이, 약물투여후 30분 내지 60분 사이에 시행하였으며, cutoff point는 5분으로 정하였고, 처음반응시간의 잠복기와 전체반응시간을 측정하였다. 6주째, 방사형 미로검사를 완료하고, 10% chloral hydrate를 체중 100gm 당 60mg씩 복강내 주사하여 마취시킨 후, phosphate buffered 10% formaldehyde 용액으로 심장내관류하여 희생시키고 조직학적 검사를 진행시켰다.
(2) 실험 II
성년기 흰쥐 48마리를 3일간 방사형 미로검사에 대한 예비훈련을 시킨 후, 4일째 8군으로 나누어 대퇴근에 매 이틀째 ketamine(4mg/100gm) 외에 haloperidol(0.75mg/100gm), valproate(3mg/100gm), naloxone(0.15mg/100gm), nimodipine(0.004mg/100gm), tacrine(4mg/100gm), clonidine(0.025mg/100gm), bromocriptine(0.375mg/100gm), fluoxetine(2.5mg/100gm)을 6주간 주사하였다. 매주 방사형 미로검사를 시행하여 6주간 반복하였으며, 6주째 행동검사를 완료후 동일한 방법으로 희생시켜 조직검사를 시행하였다.
5) 조직검사
각 실험에서 행동시험이 끝난후 10% chloral hydrate룰 체중 100gm당 60mg 복강내 주사하여 마취시킨 후, phosphate buffered 10% formaldehyde(9g NaCl, 4g sodium dihydrogen phosphate-1-hydrate, 8.25g disodium hydrogen phosphate-2-hydrate, 900ml 증류수, 100ml 37.5% formalin stock solution)으로 심장내관류(intracardiac perfusion)하였다. 골절단기로 개두하여 뇌전체를 적출해서 중량을 재고, 24시간동안 상기 고정액에 고정시킨 후, 정중선에서 시상절개하였다. 경고부형제 포매(paraplast embedding)하여, microtome으로 정중선에서 외측으로 4㎛씩 박절해 나가다가 약 1500㎛ 지점의 절편을 택하였다. 각 마리당 3절편씩 hematoxylin-eosin 염색하여 광학현미경(×400 배율) 하에서 형태와 양적 변화를 관찰하였다.
전전두피질(layer III-IV의 추체세포) 및 해마(CA1 및 CA3의 추체세포, 치상회의 과립세포)에서 핵인(nucleolus)이 명확히 보이는 세포수를 측정하였다.
6) 통계분석
실험에서 얻어진 자료들은 Minitab Release 6.1.1.-표준판(Minitab사 1987) 및 SPSS for Windows Release 5.0.1 (SPSS사 1989~1992)을 사용해서 통계분석을 하였다. Ketamine 용량에 따른 방사형 미로검사의 전체반응시간의 차이는 일원분산분석(ANOVA)으로 통계적 유의성이 검토되었다. 정상 노화군, 정상 성년 대조군, atropine 투여군 및 ketamine 투여군간에 방사형 미로검사상 전체반응시간의 비교 및 조직검사상 부위에 따른 세포수의 차이는 일원분산분석에서 p<0.05인 집단에 대해 다시 Scheffe의 다중비교검정으로 통계적 유의성이 검토되었다. 4군의 방사형 미로검사 전체반응시간 사이의 상호 연관성에 대해서는 Pearson의 곱적율 상관계수로 상관관계분석을 실시하였다. 시간의 흐름에 따른 4군간의 방사형 미로검사 전체반응시간 및 여러 약물에 대한 전체반응시간에 있어서 시간의 흐름에 대한 차이는 다변량분산분석(MANOVA)으로 통계적 유의성이 검토되었다. Ketamine 투여군과 여러
약물 투여에 의한 전전두피질과 해마내 세포수의 비교는 양측 t검정으로 통계적 유의성이 검토되었다.
결과
1. Ketamine 급성투여 효과
Ketamine을 체중 100gm당 1mg 근육주사후 30~60분내에 시행된 방사형 미로검사의 전체반응시간의 평균치는 260.2±97.6초, 체중 100gm당 2mg 투여시 255.0±11.2초, 체중 100 gm당 4mg 투여시는 164.2±108.6초로서 용량의 증가에 따라 반응시간이 단축되는 경향을 보였으나, 용량변화에 따른 방사형 미로검사 전체반응시간의 차이는 통계적으로 유의하지는 않았다(p＝0.241)(표 2).
Atropine 투여군에서 방사형 미로검사의 전체반응시간의 평균치(241.6±83.9초)는 정상 성년 대조군(102.2±31.0초)이나 정상 노화군(95.2±84.1초) 보다 통계적으로 유의하게 연장되었다(각각 p<0.05)(표 3). Ketamine을 체중 100gm당 4mg 근육주사후 30분 내지 1시간 내에 시행한 방사형 미로검사의 전체반응시간의 평균치(164.2±108.6초)는 atropine 투여군과 유의한 차이가 없었다(표 3).
정상 노화군, 정상 성년 대조군, atropine 투여군 및 ketamine 투여군의 방사형 미로검사 전체반응시간간에 연관성을 검토해 본 결과 통계적으로 유의한 수준은 아니었으나, ketamine 투여군과 정상 노화군(γ＝0.775), ketamine 투여군과 atropine 투여군(γ＝0.580) 간에 순상관관계의 경향을 볼 수 있었다(표 4).
2. Ketamine 만성투여 효과
Ketamine을 체중 100gm당 4mg씩 6주간 투여하고, 매주 시행하여 6주까지 반복한 방사형 미로검사 전체반응시간에 대해서 정상 노화군, 정상 성년 대조군, atropine 투여군 및 ketamine 투여군 간의 차이는 통계적으로 유의하지는 않았으며, 단지 atropine 투여군의 반응시간(284.6±34.3초)이 시간의 흐름에 따라서 가장 연장되는 경향을 보였으며, 그다음 정상노화군(214.2±118.6초), 정상 성년 대조군(175.8±118.6초) 순이었다(표 5).
그러나 6주째 시행한 조직검사에서 세포수는 ketamine 투여군에서 가장 현저히 적었고, 그다음 atropine 투여군, 정상 노화군, 정상 성년 대조군 순이었다(표 6). Ketamine 투여군의 전전두피질 추체세포수(40.8±8.8개/HPF), 해마의 CA1(37.3±15.6개/HPF)과 CA3(36.7±5.9개/HPF)의 추체세포수, 치상회 과립세포수(98.5±32.7개/HPF)는 정상 성년 대조군의 전전두피질(181.4±51.5개/HPF), CA1(81.0±14.4개 /HPF), CA3(64.0±11.9개/HPF) 및 치상회(294.0±40.9개/HPF) 세포수보다 통계적으로 유의하게 감소되었으며(각각 p<0.005, p<0.0001, p<0.01, p<0.0001), 또한 정상 노화군의 전전두피질(106.4±42.6개/HPF), CA3(57.8±7.0개/HPF) 및 치상회(272.6±68.5개/HPF) 세포수 보다 통계적으로 유의하게 감소되었다(각각 p<0.05, p<0.0001, p<0.005)(표 6). 따라서 ketamine 투여군의 조직검사상 세포수의 감소는 정상 노화군보다는 atropine 투여군과 더 유사하다.
한편 정상 노화군, 정상 성년 대조군, atropine 투여군 및 ketamine 투여군의 방사형 미로검사 결과와 조직검사 결과는 통계적으로 유의한 상관성을 보이지 않았다. 또한 통계적으로 유의한 수준은 아니었으나, 4군의 조직검사상 치상회 세포수는 ketamine 투여군과 atropine 투여군(γ＝0.713), ketamine 투여군과 정상 노화군(γ＝0.665), atropine 투여군과 정상 노화군(γ＝0.716) 간에 순상관관계의 경향을 보였다. CA3 세포수는 ketamine 투여군과 atropine 투여군(γ＝0.503) 간에 순상관관계의 경향을 보였으며, 전전두피질의 세포수는 ketamine 투여군과 정상 노화군(γ＝0.475), 그리고 atropine 투여군과 정상 노화군(γ＝0.491)간에 순상관관계의 경향을 보였다.
3. 여러 약물투여에 대한 반응
Ketamine 외에 bromocriptine, fluoxetine, haloperidol, naloxone, valproate, tacrine, nimodipine, clonidine 등 여러 약물을 6주간 투여하고, 매주 방사형 미로검사를 시행하여 6주까지 반복해 본 결과 여러 약물간에 전체반응시간은 통계적으로 유의한 차이가 없었다(표 7).
그러나 조직검사상 tacrine 투여군에서는 전전두피질(109.4±42.2개/HPF), CA1(57.0±12.5/HPF), CA3(61.4±18.2개/HPF) 및 치상회(248.8±57.0개/HPF)의 세포수가 ketamine만 투여한 군의 전전두피질(40.8±8.8개/HPF), CA1(37.3±15.6개/HPF), CA3(36.7±5.9개/HPF) 및 치상회(98.5±32.7개/HPF) 세포수보다 통계적으로 유의하게 많았다(각각 p<0.05, p<0.05, p<0.05, p<0.005)(표 8). Nimodipine 투여군에서는 CA1(54.5±2.7개/HPF)과 치상회(261.5±61.2개/HPF)에서 통계적으로 유의하게 세포수가 증가되었으며(각각 p<0.05, p<0.01), fluoxetine 투여군과 haloperidol 투여군의 전전두피질(각각 81.8±11.6개/HPF, 69.3±8.3개/HPF) 및 치상회(각각 191.4±31.9개/HPF, 279.8±94.0개/HPF)의 세포수도 통계적으로 유의하게 증가되었다(각각 p<0.0001, p<0.005, p<0.0001, p<0.05)(표 8).
한편 조직학적검사 결과는 방사형 미로검사 결과와 통계적으로 유의한 연관성이 없었다.
고찰
1. 정신분열병에서 동반되는 인지장애
PCP 또는 PCP-유사물질이 정신분열병과 연관된다는 근거는 마취과 의사들이 수술환자의 마취중 경험하는 PCP-유도된 정신증, 정상적인 자원자에게 PCP 투여시 나타나는 정신증을 유발하는 효과, 정신분열병 환자에게 PCP 투여시 정신증상의 악화(Gorelick과 Balster 1995；Javitt과 Zukin 1991；Zukin과 Javitt 1991), PCP 남용자에게서 동반되는 정신증(Allen과 Young 1978；Rainey와 Crowder 1975), 실험동물에게 투여시 정신분열병과 유사한 동물모형(Geyer와 Markou 1995；Kornetsky와 Markowitz 1978；Koek 등 1988；Koek 등 1989)을 만들 수 있다는 점 등이다.
PCP 또는 PCP-유사물질을 급성으로 사용할 때 나타나는 현상은 첫째로 행동독성, 혼미 또는 혼수, 둘째로 섬망, 셋째로 환각과 망상이 동반된 정신증, 거절증, 함묵증, 허공을 응시하거나 강경증(catalepsy)을 동반한 긴장증, 넷째로 정신증 없이 다행증(euphoria), 기면증(lethargy) 또는 진정 등이며, 만성적으로 사용할 때는 정신증, 우울증, 불안증, 인격변화 및 신경심리학적 장애가 올 수 있다(Gorelick과 Balster 1995).
따라서 PCP 또는 PCP-유사물질이 정신분열병에서 갖는 의미는 다음과 같이 요약할 수 있다. 즉, 정신증 모방(psychotomimetic) 효과와 인지결함으로서, 먼저 정신증 모방효과는 주로 세가지로 표현된다. 첫째는 흥분, 적개심, 다룰수 없음, 초조감, 이인증, 이상한 감 등 문제해결의 장애와 지각변화이고, 둘째는 거절증, 긴장증, 강경증, 함묵증, 현실철수, 무감정 등 심한 긴장증적 증후군이며, 셋째는 편집증, 구체적 사고, 환각, 망상 등 종교적 망상과 환청이다. 인지결함은 흰쥐와 고양이에서 공간학습 및 원숭이에서 쌍연관학습(paired association learning)의 억제 등이다(Javitt과 Zukin 1991).
PCP 또는 PCP 유사물질은 amphetamine보다 더 좋은 정신분열병의 약물모형으로 제시되었으며, 그 이유는 다음과 같다(Allen과 Young 1978；Zukin과 Javitt 1991). PCP 또는 PCP 유사물질은 일차적인 병리-특이한 지각 및 인지이상을 재점적시키며, 정신분열병을 악화시키는데 정신분열병 환자는 이러한 정신증모방 효과에 좀더 소지가 많고, 양성 및 망상형 뿐만아니라 음성과 파과형 및 긴장형 등 정신분열병의 좀더 다양한 임상양상을 제공하며, 정신분열병에서 인지기능부전과 유사한 가역적인 신경심리학적 이상을 유도하고, 좀더 강력하고 길게 지속되는 효과를 지닌다. Weiner와 Feldon(1992)도 PCP가 감정둔마와 무감정 등 정신분열병의 음성증상에 대한 동물모형을 제공할 수 있다고 보고하였다.
PCP가 정신분열병의 모형으로 맨처음 제시된 것은 1962년도였다. 1950년대말 이후 PCP는 마취제로 개발되었는데, 이를 사용한 환자의 반 이상에서 수술중 초조감과 환각으로 특징지어지는 반응이 발생했으며, 20% 이상에서는 PCP-유도된 정신증이 마취에서 깨어난 이후에도 지속되었다. 이때의 증상들은 주로 흥분, 제대로 행동을 다스릴 수가 없고, 망상증, 사고의 고형화, 극심한 환각적 장애 등이었다. 이와 비슷한 양상은 만성적인 통증의 조절을 위한 경구용 진통제로서 PCP를 사용할 때에도 경험되었다. 의식을 변화시키지는 않았으나, 문제해결의 장애와 지각변화, 현실로 부터의 철수, 감정둔마, 납굴증으로 특징지어지는 극심한 긴장증적 증후군, 종교망상과 환청 등이 보고되었다. 정상적인 자원자에게 마취량보다 적은 용량(0.05~0.1mg/kg)을 정맥주사하면 신체상의 변화, 이인증, 자폐증, 거절증, 긴장증 등으로 특징지어지는 급격한 정신증적 반응이 수 시간 동안 나타났다(Luby 1959). PCP는 LSD와는 달리 만성 정신분열병 환자에서 보는 것과 매우 유사한 추상적 사고, 인지진행, 주의집중력, 운동기능, 자극감수성(proprioception)의 이상을 보인다. 또한 정신분열병 환자에게 PCP를 투여하면 만성 환자에서 사고장애의 악화, 적개심, 자기주장이 늘어나고, 다룰수가 없게 되고, 함묵증을 보이는 무반응의 긴장형 환자에서는 긴장증의 악화를 보게된다. 신체상의 장애, 이인증, 사고장애, 부적합한 정동이 유발되거나 악화된다. 정신분열병의 이차적인 특징만을 모방하는 LSD와는 달리, PCP는 일차적인 병리에 특이적인 지각 및 인지이상을 재점적시키므로, PCP의 작용은 정신분열병에 근저하는 근본적인 과정을 내포하므로 정신분열병의 모형으로 좀더 가치가 있다.
본 연구에서는 실제로 임상에 사용되고있는 PCP-유사물질인 ketamine을 장기간(6주간) 마취하(subanesthetic) 용량으로 투여해서 정신분열병의 동물모형에서 볼 수 있는 행동적 변화 및 인지기능의 변화를 관찰할 수 있었다.
Rainey와 Crowder(1975)는 PCP를 투여한 3명의 젊은이에서 정신분열병양 정신증, 무통, 마취 및 정신증적 상태에 대한 기억상실 등이 2~4주 지속되었음을 보고하였다. 3명 모두에서 거절증, 적개심, 지남력상실, 심한 초조감, 운동실조, 신체위치에 대한 감각상실을 볼 수
있었으며, 3명중 2명은 환청을 경험하였고, 체중 1kg당 0.1mg의 PCP를 정맥주사시 1명은 흔들거리고, 머리를 돌리며, 인상을 쓰는 등 반복적인 운동 및 반복적인 단조로운 말 등을 하였으며, 체중 1kg 당 1mg의 정맥주사시 심한 강직과 긴장증이 선행된 경련이 나타났다.
Allen과 Young(1978)은 9명의 PCP-유도된 정신증을 보고하였는데, 이들은 주로 적개심, 초조감, 우원증, 조정망상 및 종교적 과대망상을 보였다. 6명은 환청, 4명은 지남력 상실이 있었으며 항정신병제 투여에도 정신증상이 30일 이상 지속되어 PCP는 amphetamine 보다 더 좋은 정신분열병의 약물모형이라고 하였다. 즉, amphetamine은 망상형에 국한되나 PCP는 긴장형, 망상형, 파과형 등 좀더 다양한 임상양상을 만들 수 있으며, amphetamine과 마찬가지로 PCP는 분명히 정신분열병을 악화시키며, PCP는 amphetamine 보다 더 강력하고 더 길게 증상을 지속시킨다.
2. 정신분열병에서 인지장애의 신경화학적 기전
PCP 또는 PCP 유사물질로 유도된 정신분열병에서 동반되는 인지장애의 신경화학적 기전에 대해서는 흥분성 아미노산, norepinephrine(이하 NE), dopamine(이하 DA), acetylcholine(이하 Ach), serotonin(이하 5-HT), GABA 및 아편계가 관계되는 것으로 제시되었다(Johnson 1987). PCP는 glutamatergic-NMDA 수용체 ion channel 에 결합하며 glutamate 유리를 감소시킨다. 청반핵(locus ceruleus)에서 NE의 합성과 발화를 감소시키며, 선조체 DA 재흡수를 억제하고, 유리를 촉진시키며, DA 합성과 대사에 영향미친다. Acetylcholinesterase를 억제하고, muscarinic Ach 수용체에 결합하며, 선조체 Ach 교체를 감소시킨다. 흰쥐 피질에서 5-HT 교체와 재흡수 및 5-HT2 결합을 감소시킨다.
PCP는 비경쟁적으로 NMDA 수용체-중계된 신경전달을 길항하는 것으로 알려졌으며, PCP/σ-opiate 수용체는 NMDA 수용체 복합체에 의해 조절되는 channel의 속 또는 근처에 위치한다(Javitt 등 1987). PCP와 ketamine은 N-methyl-D-aspartate(이하 NMDA)에 의한 척수 신경단위의 흥분성을 선택적으로 길항하며, 흰쥐의 선조체와 해마에서 Ach과 NE의 NMDA-자극된 유출을 억제하고, DA의 활성화로 과잉활동을 초래하며, NMDA 길항제와 PCP 유사약물은 흰쥐 해마에서 GABA 전류의 억제를 방해하는데 GABA 조절하에 있는 신경단위는 동시에 glutamate의 조절하에도 있다(Sagratella 등 1992). 정신분열병에서 glutamate 유리의 감소는 DA 신경단위의 과다활성에 의한 glutamate 유리 억제, 또는 glutamate 수용체의 기능저하에 기인된다(전진숙 등 1998；Do 등 1995). van Kammen 등(1993)은 정신분열병의 음성증상과 GABA가 관계됨을 시사하였으며, 정신분열병에서 glutamate를 DA/GABA 되먹이환에 내포시키면서 benzodiazepine은 DA, NE 및 GABAa의 전달을 감소시킴으로써 정신증을 억제하는 효과를 지닌다고 하였다.
PCP 수용체의 상당수는 해마와 대뇌피질에서 발견된다(Davis 등 1988). Piercey와 Ray(1988)는 PCP가 전전두피질과 대회전부(anterior cingulate) 등의 DA 신경단위를 자극하며, 따라서 정신증 유사한 행동에서 DA 기능의 중요성을 제시하였다. 중격측좌핵(nucleus accumbens)과 전전두피질 내측은 복측피개부위(ventral tegmental area, 이하 VTA)로 억제성 및 흥분성 정보를 유입시킬 뿐만아니라 고농도의 PCP 결합부위를 함유하며, kainic acid로 중격측좌핵을 파괴시키면 GABA 합성효소인 glutamic acid decarboxylase(이하 GAD)가 감소된다(Ceci와 French 1989). Gundlach 등(1986)도 흰쥐 뇌에서 PCP 유사물질의 결합은 해마, 치상회 및 대뇌피질에서 가장 높고, PCP는 DA, NE, 5-HT의 유리를 증가시키고 재흡수를 억제하며, 선조체에서 NMDA-유도된 Ach 유리를 봉쇄하고, σ-opioids와 관계된다고 하였다. Okuyama 등(1995)도 PCP는 흰쥐에서 인간의 정신증에서 동반되는 인지기능부전을 초래하였으며, 이는 σ 수용체 배위자인 NE-100에 의해 약화되었고, σ 배위자는 간접적으로 sigma1결합부위를 통해 NMDA 수용체-이온 channel을 조정한다고 하였다. Vincent 등(1979)은 PCP 결합은 대뇌피질 및 선조체에서 높고, 특이한 PCP 수용체, muscarinic 수용체, opiate 수용체 순으로 친화력이 높다고 보고하였다. 그러나 Zukin과 Zukin(1979)은 muscarinic 콜린계 배위자는 [3H]PCP 결합을 억제하였으나, 중추신경계에서 PCP 결합에 대한 시도는 glycine, GABA, glutamate, DA, 5-HT, NE에서 부정적인 결과를 얻었다.
Rao 등(1989)은 PCP가 편도, 이상(pyriform) 및 전전두피질에서 DA 유리를 증가시키며, PCP는 NE, 5-HT, Ach 및 아편계에 상호작용한다고 말하였다. Noda 등(1995)은 동물에서 PCP 투여로 나타나는 음성증상은 부분적으로 5-HT2A 수용체로 중계된다고 하였다. 흰쥐에서 NMDA 수용체 길항제인 PCP나 MK-801을 투여하면 VTA내 DA 신경단위의 발화율을 증가시키는데, clozapine이나 risperidone 등 5-HT2 수용체에 친화력이 높은 비전형적 항정신병제나 α1-adrenoceptor 길항제는 PCP로 인한 운동과다를 억제시킬 수 있다(Svensson 등 1995).
PCP는 여러 다양한 기전에 의해서 NMDA 수용체를 봉쇄(Leander 등 1988a；Leander 등 1988b；Rogawski 등 1988)하는 것으로 알려졌으며, 이는 뇌 부위에 따라서 다르다(Yi 등 1988；Koshikawa 1988). 정신분열병 환자에서 최근에 NMDA 연접의 신경전달을 증진시키기 위해서 glycine을 사용함으로써 정신증이 호전되었다는 보고도 있다(Thomas 등 1988；Lindenmayer 1995). φye 등(1992)은 ketamine에 의한 감각지각의 억제는 NMDA 수용체 봉쇄에 기인되고, 아편계 μ 수용체와 σ 수용체도 연관되며, 이 경로에서 NMDA channel 통한 calcium 유입은 신경소성(neuroplasticity) 및 장기상승작용(long-term potentiation)에 관계된다고 하였다. 이 외에도 여러 neuropeptide가 정신분열병과 Alzheimer형 치매의 병리에 관여되는 것으로 알려졌다(Gabriel 등 1996).
치매와 정신분열병 등 신경정신과적 질환에서 흥분성 아미노산의 역할에 대해서는 흥분독성 가설로 설명하고 있다. 즉, 흥분독성 뇌손상으로 인한 저산소증적 또는 허혈적 상태에서 glutamate의 재흡수가 장애받으며, 신경단위의 변성은 또한 glutamate의 방출을 증진시키고, 광범위한 세포상실을 초래한다는 것이다. 본 연구에서도 치매와 정신분열병의 동물모형에서 뇌의 병리적 차이 및 여러 약물에 대한 반응를 비교해 보고 신경화학적 기전을 유추해 보고자 하였는데, 행동검사상 유의한 변화는 없었으나, 조직검사상 ketamine 투여로 감소된 전전두피질 및 해마의 세포수는 tacrine 투여군에서 유의하게 증가되었으며, nimodipine, fluoxetine 및 haloperidol 투여군의 세포수도 증가되는 경향을 보여 ketamine-유도된 정신증에서 인지기능부전의 신경화학적 기전으로서 콜린계가 중요한 역할을 하며, 이 외에 5-HT과 DA 및 calcium 대사도 관계될 가능성이 있음을 시사하였다.
정신분열병에서 보이는 인지장애는 주로 집중력, 기억, 문제해결의 장애로 알려져 있다(Faustman 등 1988；Gold와 Harvey 1993；Javitt 등 1995). 정신분열병에서 인지결함에 중요한 부위는 내측 측두엽 및 전전두 부위로 알려졌으며, 이는 DA계 사이의 불균형-즉, 변연계에서 DA 과다활성 및 전전두피질에서 DA 활성저하의 결과라는 보고도 있다(Goldberg와 Gold 1995). Tomer와 Flor-Henry(1989)는 집중력장애가 DA계의 기능저하와 연관되며, 정신분열병 환자에서 좌반구의 DA 활성저하가 나타난다고 하였다. 또한 정신분열병에서 인지기능부전과 지연성운동장애(tardive dyskinesia)가 관련성이 높다(Davis 등 1992；Waddington 등 1987). 따라서 지연성운동장애의 신경화학적 기전이 정신분열병에서 인지장애의 기전과 관계있을 가능성이 높다. Rupniak과 Iversen(1993)은 시각적 단기기억 과제에서 DA이 관계되며, NE도 내포될 가능이 있고, catecholamine 효현제를 사용하면 단기기억 과제에 대한 수행이 호전된다고 보고하였다.
3. 정신분열병에서 인지장애와 병적 노화의 연관성
노인 정신분열병 환자에서 인지결함이 증가(Cohen 1988)되므로, 정신분열병에서 인지결함이 노화와 관계된다는 보고도 있다(Goldstein 등 1991；Harris 등 1991；Karson 등 1990). Prohovnik 등(1993)은 50세 이후에 사망한 환자의 부검시 Alzheimer형 치매와 일치되는 신경병리학적 진단의 비율이 치매군의 51%, 정신분열병의 28%에서 볼 수 있었으므로, 만성 정신분열병 환자에서 노화와 연관된 Alzheimer형 치매로의 발전에 대한 소지가 높아진다고 말하였다. 그러나 Powchik 등(1993)은 인지장애가 있는 노인 정신분열병 환자의 뇌조직에서 Alz-50 면역반응성을 비교한 결과 Alz-50 반응성은 정신분열병에서는 없었으므로, 인지장애를 지니는 노인 정신분열병 환자는 Alzheimer형 치매의 병리와는 다르다고 보고하였다. 또한 Davidson 등(1996)은 노인 정신분열병 환자와 Alzheimer형 치매 환자의 인지기능을 비교한 결과, 정신분열병 환자는 이름대기(naming test)와 구성적 실행(constructional praxis)의 수행이 더 나쁘고, 지연된 단어회상검사(delayed word recall test)는 덜 손상받았으므로, 정신분열병과 Alzheimer형 치매에서 인지장애에 대한 신경생물학적 기전이 다르다고 말하였다. Shinitzky 등(1991)은 정신분열병과 치매에서 혈소판 자가항체에 대한 연구를 수행한 결과 정신분열병 환자의 혈소판은 비정상적인 활성을 보여 혈소판 수명이 유의하게 감소되었다. 만성 정신분열병 환자에서 노화와 더불어 P300 잠복기의 변화는 신경퇴행성 과정을 시사한다고 말하기도 하였다(O’Donnell 등 1995).
정신분열병의 신경병리학적 소견은 대조군보다 뇌의 길이와 무게가 감소하고 뇌실의 크기가 증가되며 비특이적인 국소적 병리와 섬유성 교질화(fibrillary gliosis)가 더 많다(Bruton 등 1990). Alzheimer형 치매와 정신분열병은 모두 측두엽 내측의 병리를 내포하는 것으로 알려졌으며, 특히 해마로 가는 피질 유입의 주요 원천인 entorhinal cortex가 중요한 것으로 알려졌다(Buckley 등 1994；Goldsmith와 Joyce 1995；Murray 1994；Stevens 1982；Syvalahti 1994). 또한 해마부위를 침범하는 질환을 지닌 환자들에서 정신증, 기분장애, 충동조절의 결여, 인지결함 등의 정신과적 증상이 흔하게 나타난다(Arnold 등 1995). 정신분열병의 어떠한 유형에서는 치매에서 관찰되는 신경전달물질의 변화와 유사한 양상이 보고되기도 한다. 즉, excitotoxin으로 알려진 흥분성 아미노산인 glutamate(Abe 등 1983；Boden 등 1986；Gration 등 1979；Jackson과 Usherwood 1988；Kawai 등 1982)는 치매와 정신분열병 모두에서 중요한 병인으로 제시되고 있다. Bonhaus 등(1990)은 노화는 재점적율의 감소 및 공간학습의 감소와 연관되며, 성년기 동물에서 NMDA 수용체의 봉쇄는 노화와 유사한 효과를 나타내며, 노화에 따른 신경소성의 저하는 감소된 NMDA 수용체-중계된 신경전달의 결과라고 하였다. Rupniak 등(1991)은 PCP 0.1~0.2mg/kg 근육주사시 scopolamine과 유사한 공간지연반응ㅍ과제의 수행에 장애를 초래하였고, 나이든 rhesus monkey에서 α-adrenergic 효현제인 clonidine은 공간기억을 증진시켰으며, 아편계 길항제인 naloxone은 흰쥐에서 방사형 미로검사의 수행을 증진시켰으므로 Alzheimer형 치매에는 Ach, NE, 5-HT, GABA, NMDA 및 neuropeptide가 관계된다고 하였다. Cohen(1990)은 정상노화나 기질적 과정이 DA 신경단위의 수를 감소시킨다고 말하였다. 그러나 Purohit 등(1993)은 노인 정신분열병 환자에서 심한 인지장애에 관한 임상병리학적 연구에서 정신분열병 환자는 Alzheimer형 치매의 진단에 합당한 노인반(senile plaque)과 신경섬유다발(neurofibrillary tangle)이 형성되지 않았으므로 노인 정신분열병 환자에서 보이는 심한 인지장애는 Alzheimer형 치매에 대한 소지의 증가로 설명될 수 없다고 말하였다.
본 연구에서도 정신분열병과 치매의 동물모형이 행동학적 및 병리학적으로 어떻게 차이가 있으며, 이들은 과연 서로 연관성이 있는 것인지 검토해 보았다. Atropine 투여한 흰쥐의 방사형 미로검사의 전체반응시간은 정상 노화군이나 정상 성년군보다 유의하게 지연되었고, ketamine 투여한 흰쥐의 전전두피질 및 해마의 세포수는 정상 노화군이나 정상 성년군보다 유의하게 감소된 것으로 보아 ketamine 투여군에서의 시각공간기억장애 및 병리적 소견은 atropine 투여군에 가까운 것으로 생각된다. 다시 말해서, ketamine 유도된 정신증을 지닌 흰쥐에서 시각공간기억장애는 일부분 노화과정과 관계있을 것으로 생각되며, 특히 병적노화와 연관성이 높을 것으로 생각된다.
결론
Phencyclidine(이하 PCP) 및 ketamine 등 PCP 유사약물은 정신분열병의 인지기능부전을 재점적시킬 수 있다고 알려졌다. PCP 유사물질이 정신분열병에서 인지장애를 초래할 수 있는지 알아보고, 이는 노화과정과 유관한지 검토하며, 또한 근저하는 기전을 유추해 보고자 한다.
1단계 실험에서 Sprague-Dawley 흰쥐 24마리에 방사형 미로검사를 3일간 시행하여 기저치를 얻은 후, 이를 6마리씩 정상 노화군, 정상 성인군, atropine 투여 성인군 및 ketamine 투여 성인군 등 4군으로 나누어 매주 방사형 미로검사를 시행하여 6주간 반복한 후, 6주째 phosphate-buffered 10% formaldehyde 용액으로 심장내 관류하여 얻은 뇌조직을 H & E 염색하여 전전두피질과 해마의 세포수를 측정하였다. 2단계 실험에서는 48마리의 흰쥐에 약물투여전, ketamine만 투여후, 그다음 매 이틀마다 ketamine을 근육주사하면서 haloperidol, bromocriptine, clonidine, nimodipine, tacrine, valproic acid, naloxone, fluoxetine을 각각 6마리씩 근육주사하고 매주 방사형 미로검사를 시행하여 6주간 반복하였으며, 6주째 동일한 방법으로 조직학적 검사를 하였다.
1) 1단계 실험에서 방사형 미로검사상 전체반응시간이 atropine 투여군에서 정상 노화군(p<0.05)이나 정상 성인군(p<0.05) 보다 유의하게 연장되었으며, 그다음 ketamine 투여군 순이었으나 정상 노화군이나 atropine 투여군과 통계적으로 유의한 차이는 없었다. 시간의 흐름에 따른 행동검사 결과는 통계적으로 유의한 차이가 없었다. 조직학적 검사에서는 ketamine 투여군의 전전두피질 및 해마의 세포수가 정상 노화군(p<0.05)이나 정상 성인군(p<0.005) 보다 유의하게 감소되었다. 조직학적 소견은 행동검사와 통계적으로 유의한 연관성이 없었다.
2) 2단계 실험에서 행동검사상 유의한 변화는 없었으나, 조직검사상 ketamine 투여로 감소된 전전두피질 세포수는 tacrine 투여군(p<0.05)에서 유의하게 회복되었으며, 해마에서는 유의한 변화가 없었다. 이 외에 통계적으로 유의한 수준은 아니었으나 nimodipine, fluoxetine 및 haloperidol 투여군에서도 전전두피질 및 해마의 세포수가 회복되는 경향을 보였다. Ketamine 투여로 유도된 정신증을 지닌 흰쥐에서 보이는 시각공간기억의 장애는 노화과정과 일부 관여됨을 시사하며, 약물반응으로 유추해 보면 acetylcholine계가 기전의 일부로 중요하게 관여될 가능성이 높고, 이 외에 calcium 대사 및 serotonin과 dopamine계도 관계될 가능성이 있다.