Korean Journal of Biological Psychiatry

서론
주정의존은 여러 가지 원인에 의해 발생하며 아직 확실한 치료법이 개발되지 못한 질병으로서 전 세계적으로 치료에 어려움을 겪고있는 질환이다. 한국인에서 주정중독의 평생 유병율은 22%로서 주정 남용이 12%, 주정 의존이 10%이며(Lee등 1987), 퇴원후 6개월 이내의 재발율은 80%이상이라고 한다(김정수 등 1994). 특히 우리나라의 농어촌 지역에서는 아직도 많은 사람들이 술과 접하는 기회가 많아 주정의존의 발생 위험이 높은 실정이다.
아직 원인과 치료법이 밝혀지지 않은 질병의 연구는 특징이 있는 소집단으로 나누어 각자의 특징에 따라 연구하는 것이 좋다. 주정의존도 여러 학자들이 여러 방법으로 분류하여 연구하고 있으며 이 중 가족력 유무에 따른 분류가 많은 인정을 받고 있는 실정이다.
Schuckit(1985)에 의하면 주정의존 환자의 아들은 일반인에 비해 약 4배 가량 더 주정의존에 걸릴 위험성이 높으며, 또한 이들은 일반인들 보다 알코올에 대해 덜 민감한 반응을 나타낸다고 한다. 즉 같은 양의 알코올을 투여했을 때 주정의존의 가족력이 있는 군에서의 혈중 알코을 농도는 가족력이 없는 군 보다 낮다고 한다. 술을 마시면 기분이 좋아지는 현상은 알코올이 초자아 기능의 억제 작용을 억압시켜서 나타나는 현상이라는 주장도 있고, 알코올 작용에서 나타나는 high and euphoria는 cathecholamine의 합성차단 작용으로 감소된다는 보고가 있다. 그러나 이런 보고들에서는 norepinephrine이나 dopamine의 상대적 중요성에는 아직 논란이 많은 상태이다(O’Brien등 1995；Moss와 Yao 1996；Gianoulakis 1996).
그리고 주정의존의 원인은 여러 가지가 있는데 그중 β-endorphin이 주정의존과 관련이 있다는 학자들이 많다(Schuckit 1985；Gianoulakis등 1996). 즉 β-endorphin은 주정의존의 보상작용이나 강화작용과 관련되고, 또 중등도의 알코올을 투여하였을 때 주정의존의 가족력이 있는 환자의 경우 주정의존의 가족력이 없는 환자보다 혈중 β-endorphin의 농도가 높다고 한다. 또한 동물 실험에서 몰핀금단 시에는 알코올 섭취량이 증가하였고, 물핀을 다량 투여하였을 때는 알코올 섭취량이 감소하였다고 하였다(Sinclair 1974；Blum등 1976).
특히 우울증 환자에서는 알코올 투여시 이런 β-endorphin의 작용이 우울증 해소와 기분앙양을 일으켜 일반 정상인에서의 반응보다 더 큰 작용을 하는데 이런 작용이 우울증이 있는 환자에서 더 주정의존의 위험성을 가중시킬 것이라고 한다.
한편 β-endorphin 생합성의 주요 부위는 pituitary gland와 hypothalamus의 arcuate nucleus이며 이 부위의 β-endorphin이 알코올의 positive reinforcement효과를 일으킨다고 알려졌다(Akil등 1984). 한편 corticotropin releasing hormone은 hypothalamic pituitary에서의 β-endorphin peptides의 분비를 증가시킨다(Schuckit 1985). ACTH와 β-endorphin은 같은 전구물질을 공유하며 다양한 상태에서도 pituitary gland에서 같이 분비되기 때문에 혈청 β-endorphin치의 증가는 혈청 ACTH와 cortisol치의 증가와 관련된다고 한다(Schuckit 1985；Marchesi등 1997). 또한 β-endorphin의 작용은 혈청 cortisol농도를 낮추는 작용이 있다고 보고된 바 있다(Berger와 Barchas 1983). 따라서 혈중 cortisol이 β-endorphin농도에 어떤 변화를 주는가의 여부를 알아보기 위해 혈중 Cortisol 농도도 연구 조사하였다.
한편 술을 좋아하는 사람들이 공복감을 느낄 때 술이 더 마시고 싶다는 경향이 있어 조사대상들에서 혈당도 같이 조사하여 β-endorphin과의 관계도 알아보았다.
즉 주정의존의 가족력 유무와 주정의존의 생물학적 원인 중 β-endorphin의 작용에 대해 알아 보고자 본 연구를 시행하였다.
연구방법 및 대상
1. 연구대상
본 연구는 1996년 8월부터 1997년 7월까지 순천향대학교 천안병원 신경정신과에 입원한 환자 중 DSM-Ⅳ(American Psychiatric Association 1994)에 근거하여 남자 주정의존 환자 48명을 대상으로 주정의존의 가족력이 있는 군과 없는 군으로 분류하였다. 그리고 정상대조군은 본원에 근무하는 건강한 29명의 남자직원으로 하였다. 환자군은 주정의존의 가족력 유무에 따라 분류하여 조사 하였으며 가족력의 조사는 환자의 부모, 형제 자매, 자녀를 대상으로 하였으며, 여자 환자는 조사대상에서 제외하였다. 환자군 중 가족력이 있는 환자는 33명(68.7%), 가족력이 없는 환자는 15명(31.3%)이었으며, 이들의 입원 당시 평균연령은 각각 47.0±11.3세, 55.0±11.6세 이었다. 한편 정상 대조군의 평균연령은 32.0±6.9세 이었다.
2. 연구방법
주정의존으로 입원한 환자들에게 입원 7일 후 오전 9시에 기본 혈중 alcohol 농도, βendorphin농도, cortisol 농도 및 혈당을 측정하였고, 이어서 알코을 0.75gm/kg을 투여하고 45분 후에 각각의 검사를 다시 시행하였다. 정상대조군도 같은 방법으로 오전 9시에 기본 혈중 alcohol 농도, β-endorphin 농도, cortisol 농도 및 혈당을 측정하였고, 이어서 alcohol 0.75gm/kg을 투여하고 45분후에 각각의 검사를 다시 시행하여 결과를 얻었다. 본 연구에서 얻어진 자료의 통계처리는 SAS를 사용하여 t-검정과 ANOVA로 비교 분석하였다.
결과
주정의존으로 입원한 환자에서 주정의존의 가족력이 있는 군이 33명이고 가족력이 없는 군이 15명으로 약 2：1의 비율을 나타내었다. 입원 당시의 나이를 비교한 바 가족력이 있는 군이 47.0±11.3세, 없는 군이 55.0±11.6세, 정상대조군의 연령은 32.0±6.9세 이었다.
주정의존의 발병연령은 가족력이 있는 군이 33.2±13.6세였고, 가족력이 없는 군이 33.1±10.8로서 양 군간의 의미있는 차이가 없었다.
가족력이 있는 환자군에서 알코을 투여 전후의 혈중 알코을 농도는 각각 2.74±1.77mg/dl와 80.76±35.42mg/dl(표 1), 가족력이 없는 환자군에서 3.58±1.19mg/dl와 86.60±25.74 mg/dl(표 2), 정상대조군에서는 0.57±2.14mg/dl와 57.64±28.87mg/dl로서 각각에서 알코올 투여 후 혈중 농도변화는 의미있는 차이가 있었다(표 3). 그리고 각각의 농도변화도 세 군간에 의미있는 차이가 없었다(표 4).
가족력이 있는 환자군에서 알코올 투여 전후의 혈중 β-endorphin의 농도는 각각 63.07±44.51pg/ml와 59.60±57.23 pg/ml로 의미있는 차이를 보이지 않았고(표 1), 가족력이 없는 환자군에서 63.07±44.51pg/ml와 59.60±57.23pg/ml로 의미있는 차이를 보이지 않았고(표 2), 정상대조군에서는 14.19±4.86pg/ml와 13.45±4.43pg/ml로 의미있는 차이를 보이지 않았다(표 3). 그리고 각각의 농도변화도 세 군간에 의미있는 차이가 없었다(표 4).
가족력이 있는 환자군에서 알코올 투여 전후의 혈중 cortisol 농도는 각각 8.13±3.83μg/ml와 7.84±2.61μg/ml 의미있는 차이를 보이지 않았고(표 1), 가족력이 없는 환자군에서 8.93±3.14μg/ml와 8.13±2.15μg/ml로 의미있는 차이를 보이지 않았고(표 2), 정상대조군에서는 5.34±3.64μg/ml와 5.16 ±3.13μg/ml로서 의미있는 차이를 보이지 않았다(표 3). 그리고 각각의 농도변화도 세 군간에 의미있는 차이가 없었다(표 4).
가족력이 있는 환자군에서 알코올 투여 전후의 혈당치는 각각 94.32±14.41mg%와 96.68±18.52mg%로 의미있는 차이를 보이지 않았고(표 1), 가족력이 없는 환자군에서도 92.12±13.21mg%와 97.63±12.63mg%로 의미있는 차이를 보이지 않았다(표 2). 그리고 각각의 농도변화도 세 군간에 의미있는 차이가 없었다(표 4).
고찰
1970년대에 여러 학자들에 의해 포유류에서 opioid 연접부가 발견되었으며, 이중 endorphin의 연구는 여러 신경전달물질에 관한 연구 중 가장 활발히 연구되고 있는 분야 중의 하나이다(Berger와 Barchas 1983).
Verebey와 Blum(1979)은 알코올 투여 후 기분이 좋아지는 물질로서 뇌에서 cathecholamine aldehyde 복합물질인 tetrahydroisoquinoline(이하 TIQ)이란 물질이 생성된다는 사실을 보고한 바 있다. 이 TIQ는 알코올의 대사산물인 acetaldehyde가 뇌에서 도파민과 결합하여 형성하며 또한 중추신경 아편수용체에 직접 결합할 수 있는 효현제로서 이러한 사실은 알코올이 몰핀과 유사한 작용을 한다는 것을 의미한다(Davis와 Walsh 1970；Marshall등 1977；Myers 1996；Ross등 1974).
β-endorphin이 알코올 탐닉에 대한 보강작용을 한다는 연구보고가 많이 있으며 이러한 작용에는 GABA, glutamate, dopamine, serotonin, opioid peptide등 많은 신경전달물질들이 관계된다고 한다(Koob등 1994). 또한 알코올 의존에는 그 외에도 corticotropin releasing factor와 같은 신경전달물질들이 관계된다고 한다. 그리고 아편계 신경세포가 궁상핵(arcuate nucleus)으로부터 습관성이 있는 약물의 강화작용에 중요한 영역으로 알려진 시상하부와 측좌핵(nucleus accumbens)으로 연결된다는 사실은 알코올에 의한 보강작용의 신경약물학적 중요 작용부위라고 알려져있다(Akil등 1984；Herz 1997).
한편 Penick등(1978)의 568명의 남자 주정의존 환자들에 관한 연구에 의하면 65%가 가족력이 있으며, 또한 이들은 가족력이 없는 군에 비해 더 빠른 나이에 주정의존의 문제를 일으킨다고 보고한 바 있다. 본 연구에서도 주정의존으로 입원한 환자에서 주정의존의 가족력이 있는 군이 33명이고 가족력이 없는 군이 15명으로 약 2：1의 비율을 나타내었다. 그리고 주정의존의 발병연령은 가족력이 있는 군과 가족력이 없는 군간에 의미있는 차이는 없었으나 입원 당시의 연령을 비교한 바 가족력이 있는 군이 47.0±11.3세, 가족력이 없는 군이 55.0±11.6 세로 가족력이 있는 군이 의미있게 낮았으며 정상대조군의 평균연령은 32.0±6.9세 이었다.
다른 연구자들(Frances등 1984)도 이와 비슷한 결과를 보여서 주정의존에는 가족력이 있는 환자가 가족력이 없는 환자 보다 약 2배 정도 많아 주정의존의 가족력이 있는 환자들의 연령이 더 낮은 결과를 나타내었다.
한편 Gianoulakis등(1996b)은 주정의존의 가족력이 있는 환자에서 0.25gm/kg, 0.50gm/kg, 0.75gm/kg의 알코올을 투여한지 0분, 15분, 45분, 120분, 180분 후에 혈중 알코올 농도를 측정한 결과 각 군에서 45분에 가장 높은 농도를 나타내었으며, 주정의존의 가족력 유무에는 차이가 없었다고 하였다. 또한 성별이나 시간대별 비교에서도 차이가 없었다고 하였다. 본 연구에서도 알코올 투여 전후의 혈중 알코올 농도변화는 주정의존의 가족력이 있는 환자군과 가족력이 없는 환자군간에 의미있는 차이는 없었다. 한편 정상대조군과 주정중독 환자군 사이의 비교에서는 가족력의 유무와 관계없이 알코올 투여 전후의 혈중 알코올 농도변화는 의미있는 차이를 보이지 않았다.
Gianoulakis등(1996a)은 사람과 쥐를 대상으로 연구한 바 사람의 경우 유전적으로 주정중독의 위험성이 높은 사람보다 유전적으로 주정중독의 위험성이 없는 정상인의 경우 기본 β-endorphin의 농도가 높았다고 하였다. Gianoulakis등(1996b)은 가족력이 있는 주정의존 환자에서 0.25gm/kg, 0.50gm/kg, 0.75gm/kg의 알코올을 투여 후 혈중 β-endorphin의 농도를 조사해 본 결과 0.75gm/kg투여 군에서 의미있는 변화가 나타났다고 하였다. 또한 알코올 투여 후 여러 시간대 별로 혈중 β-endorphin의 농도를 조사한 결과 알코올 투여 후 45분에서 의미있는 결과가 나타났다고 보고한 바 있다. 그리고 주정의존의 가족력이 있는 주정의존 환자들에서 0.75gm/kg의 알코올을 투여한지 45분 후 β-endorphin을 측정한 결과 가족력이 없는 주정의존 환자보다 의미있게 높았다고 보고한 바 있다. 그들은 또한 알코올중독의 가족력이 있는 군과 없는 군에서 알코올과 비슷한 위약음료를 투여한 후 β-endorphin을 0분, 15분, 45 분, 120분, 180분에 측정한 결과 주정의존의 가족력이 있는 군에서 가족력이 없는 군에 비하여 0분과 15분에 혈중 β-endorphin의 농도가 더 낮았다고 보고하였다. 이를 참고로하여 본 연구에서도 알코올 0.75gm/kg를 알코올 투여 후 45분에 검사를 하였다.
Volpicelli등(1990)은 주정의존의 가족력이 있는 환자는 가족력이 없는 환자보다 유전적으로 혈중 opioid가 부족하며 알코올은 endirpine을 증가시킨다고 하였다. 그래서 가족력이 있는 주정의존 환자들은 이러한 부분을 보상하기 위하여 더 많은 양의 알코올을 필요로 하여 주정의존이 되기 쉽다고 하였다. 그리고 주정의존의 가족력이 있는 환자에게 알코올을 투여하면 더 민감한 반응으로 β-endorphin이 증가한다고 하였다.
본 연구에서는 주정의존의 가족력이 있는 군과 없는 군, 그리고 정상대조군간에 알코올 투여 후의 β-endorphin의 차이는 없었다. 이러한 결과는 본 연구 조사과정이 병동에서 오전에 실시되었기 때문에 환자들이 알코올을 마신 후 편안해 하거나 즐거운 상태가 나타나지 않는 상황과 연관이 있을 것으로 추정된다. 즉, 입원된 상태에서의 알코올은 즐거운 상태가 되지 않아 혈중 β-endorphin이 상승하지 않은 것으로 생각된다. 다른 한편으로는 Gianoulakis등(1996b)도 오전 9시에 검사하여 주정의존의 가족력이 있는 알코올중독 환자에서 β-endorphin이 의미있게 상승한 것으로 보고 하였으나 일반적으로 저녁에 술을 마신 경우가 아침에 술을 마신 경우 보다 즐거움이나 기분앙양이 더 잘 발생하는 것과 관계 있다고 볼 때 오전에 알코올 투여 후 검사한 방법상의 문제점도 재검토해야 할 것으로 사료된다.
한편 Rivier등(1984)에 의하면 알코올이 ACTH의 분비에 미치는 기전에 대해서는 아직 잘 알려져있지 않은 상태이나 뇌하수체를 제거하면 알코올에 의한 corticosteroid의 분비가 없어진다고 하였다. 그러므로 알코올의 작용은 ACTH의 영향을 받는 것으로 추정되고 있다(Costa등 1996). 그리고 hypothalamic-pituitary-adrenal-axis에 대한 알코올의 작용은 CRF-분비 신경세포 부위에서 일어나는 것으로 추정되며, 만성 주정의존 환자들에서의 ACTH나 corticosteroid 분비의 변화는 이 부위의 작용이라고 추정하고 있다(Rivier 1996).
Corticotropin releasing hormone은 시상하부 뇌하수체 β-endorphin peptides분비를 증가시킨다고 한다(Gianoulakis 1996). 그들은 주정의존 가족력이 있는 환자에서 알코올에 대한 β-endorphin의 변화는 부신 cortisol 계통의 영향에 의한 것이 아니라 알코올이 직접적으로 뇌하수체 β-endorphin 계통에 영향을 미친 것이 알코올 탐닉에 중요한 영향을 주는 것이라고 주장했다.
Schuckit등(1988)은 가족력이 있는 주정의존 환자에서 가족력이 없는 환자보다 고농도(1.1ml/kg)의 알코올을 투여했을 때가 0.75ml/kg투여했을 때보다 혈중 ACTH농도가 의미있게 낮았다고 보고한 바 있다. 또한 주정의존 환자의 아들에게 알코올을 0.75ml/kg 투여 후에 혈중 ACTH를 측정한 결과 정상대조군과 차이가 없었다고 하였다.
Gianoulakis등(1996b)의 연구는 0.75gm/kg의 알코올 투여 후 혈청 cortisol치의 비교에서 주정의존의 가족력 유무에 따른 차이가 없었다. 본 연구에서도 안코올 투여 전후의 혈중 cortisol농도는 가족력이 있는 환자군과 가족력이 없는 환자군간에 의미있는 차이는 없었다. 한편 정상대조군과 환자군과의 비교연구에서도 알코올 투여 전후의 혈중 cortisol농도의 의미있는 차이는 없었다.
공복상태에서의 알코올 섭취와 음식식사 후의 알코올 섭취 상태에서의 혈중 알코올 농도는 공복상태에 음주하는 경우가 음식섭취 후에 음주하는 경우보다 더 높은 혈중 알코올 농도를 나타낸다고 하였다(Ivanikov 1992). 본 연구에서는 주정의존의 가족력 유무에 따라 혈중 glucose가 알코올 농도와 β-endorphin에 어떤 관계가 있는가를 알아보기 위하여 조사해 본 결과 양 군간의 차이는 없었다.
요약
주정의존에 기여하는 여러 원인 중의 하나로 알려진 β-endorphin의 작용에 대해 알아보기 위해서 가족력 유무에 따라 남자 주정의존 환자 48명의 기본 혈중 alcohol 농도, β-endorphin 농도, cortisol 농도 및 혈당과 알코올 투여 후 각각의 농도를 측정하여 다음의 결과를 얻었다.
1) 가족력이 있는 주정의존 환자군과 가족력이 없는 환자군과의 비율은 약 2：1이었다. 2) 입원 당시의 나이는 가족력이 있는 주정의존 환자군이 가족력이 없는 환자군의 나이보다 적었다.
3) 가족력이 있는 환자군과 없는 환자군, 그리고 정상대조군에서 알코올 투여 후 혈중 알코올의 농도변화는 세 군간에 차이가 없었다.
4) 가족력이 있는 환자군과 없는 환자군, 그리고 정상대조군에서 알코올 투여 후 혈중 β-endorphin의 농도변화는 세 군간에 차이가 없었다.
5) 가족력이 있는 환자군과 없는 환자군, 그리고 정상대조군에서 알코올 투여 후 혈중 cortisol의 농도변화는 세 군간에 차이가 없었다.
6) 가족력이 있는 환자군과 없는 환자군에서 알코올 투여 후 혈당변화는 양 군간에 차이가 없었다.