Korean Journal of Biological Psychiatry

서론
항정신병약물은 정신분열병 환자의 치료에 중요한 역할을 하고 있고, 비교적 치료지수가 높은 안전한 약물이다. 그러나, 중추 및 자율신경계에 여러 가지 다양한 부작용을 동반하고 있어서 환자에게 고통을 줄뿐만 아니라 약물 순응도를 감소시키는 주요 요인이 되어왔다(Christensen 1978；Madden 1973). 이중에서 배뇨곤란, 변비, 구갈, 시력장애 등의 말초성 항콜린성 부작용은 흔히 임상의의 주의를 끌게 되는 부작용 중의 하나이다. 고역가의 항정신병약물의 경우 그 자체의 항콜린성 작용은 적지만(Wirshing등 1995), 추체외로증후군의 예방 및 치료를 위해 항콜린성 약물을 함께 복용할 때는 빈번히 항콜린성 부작용이 나타나게 된다.
이러한 항콜린성 부작용의 개선을 위한 약물치료 방법으로 통상 콜린성 효현제인 bethanechol이 이용될 수 있다(Grebb 1995). 기존의 연구들을 살펴보면, Evertt(1975)는 삼환계 항우울제의 사용에서 구갈의 치료를 위하여 bethanechol을 사용하였으며, Schubert(1975)는 phenothiazine을 사용하는 환자의 구갈 및 시력장애(blurred vision)도 bethanechol로 호전될 수 있다고 하였다. 그리고 Pollack과 Rosenbaum(1987)은 문헌고찰과 open clinical trials를 통해서 항우울제에 의한 항콜린성 부작용의 치료 지침을 제시하면서 bethanechol의 효과를 보고하였고, Rosen등(1993)은 노인환자에서 nortriptyline사용에 의한 부작용치료에 대한 bethanechol의 효과를 이중맹검을 통해 입증하였다.
그러나 이러한 연구들은 주로 삼환계 항우울제에 의한 항콜린성 부작용의 치료에 관한 것이고, 항정신병약물을 사용할 때 나타나는 항콜린성 부작용에 대한 bethanechol의 사용효과에 관한 연구는 미비한 상황이다.
한편 bethanechol의 병합투여를 할 때는 정신분열병의 정신병리에 미치는 영향도 고려되어야 할 것이다. 항정신병약물과 bethanechol의 병합투여가 약물상호작용으로 인해 항정신병약물의 혈중농도에 영향을 줄 수 있을 것이고, ‘dopamine-cholinergic interaction theory’에 의한다면(Tandon과 Greden 1989) bethanechol이 중추신경계에 콜린성 효과를 나타낼 경우도 정신분열병의 정신병리에 영향을 줄 수 있을 것이다.
따라서, 본 저자들은 비교적 혈중농도의 측정방식이 규명되어져 있는 haloperidol을 투여 받고 있는 환자들 중에서 일정수준 이상의 항콜린성 부작용이 나타나는 경우를 대상 군으로 하여 bethanechol을 병합 사용한 후, 정신병리평가척도(BPRS)(Overall과 Gorhan 1962)의 측정으로 정신병리에 미치는 변화를 살펴보고, haloperidol과 bethanechol의 상호작용에 따른 혈장 haloperidol, reduced haloperidol의 농도변화를 살펴보고자 하였다. 그리고 이와 병행하여 항콜린성 부작용의 개선효과를 살펴보아서 항정신병약물 복용 시의 항콜린성 부작용 치료의 지침으로 삼고자 본 연구를 시행하였다.
연구대상 및 방법
1. 연구대상
본 연구는 1997년 3월부터 5월까지 용인정신병원에 입원하고 있는 만성 정신분열병 환자들을 대상으로 하였다. 연구대상의 포함 기준은 1) DSM-IV(American Psychiatric Association 1994)의 기준에 의해 정신분열병으로 진단된 환자로, 2) ‘Rating scale for side effect’(Asberg등 1970) 중 항콜린성 부작용 척도인 배뇨곤란, 변비, 구강건조, 시력장애의 네 가지 항목에 대하여 증상이 전혀 없는 경우를 0점, 가장 심한 경우를 3점으로 했을 때 상기 네 항목에 대한 점수의 합이 5점 이상인 환자 3) 항정신병약물로 haloperidol을 복용하는 환자, 4) 25세 이상 44세 미만의 환자로서 모두 informed consent를 받았다.
제외기준은 1) 현병력 및 과거력상 심장, 신장, 폐, 간 및 기타 신체적인 질환이 있는 경우, 2) 약물 남용의 경력이 있는 경우, 3) 기본적 이학 검사 및 혈액 검사에서 임상적으로 유의한 이상이 있는 경우로 하였다.
2. 연구방법
1) 인구사회학적 자료
직접 면담과 의무기록을 참조하여 환자의 나이, 성별, 정신병적 증상의 초발 연령, 유병기간, 현재 입원기간, 복용하고 있는 haloperidol의 용량과 benztropine의 용량 등을 조사하였다.
2) Haloperidol, benztropine, bethanechol 및 기타 약물 투여
투여중인 haloperidol의 용량 및 항콜린성 부작용 점수 등을 고려하여 비교적 균등하도록 안배하여 두 군으로 나눈 다음, open trial 방식으로 한 군에게는 bethanechol 30mg/day를, 다른 한 군에게는 60mg/day를 복용하도록 하였다. Bethanechol 투여를 시작하기 2주전부터, haloperidol의 용량과 anticholinergic agent(모든 대상 환자들에게는 추체외로 부작용의 예방 및 치료를 위해 benztropine이 1내지 2mg/day씩 사용되고 있었음), 완화제(laxatives) 등 기타 병합되고 있는 약물이 있는 경우는 그 약물의 용량도 함께 고정하여 연구기간 동안 유지하였다. 수면조절 등을 위한 PRN 처방은 lorazepam으로 한정하여 일회에 1mg씩 투여하였고, 효과가 없을 경우는 30분 간격으로 재투여하였는데 일일 최대 사용량은 4mg을 넘지 않도록 하였다. Bethanechol은 4주간 1일 2회 동일량으로 분복(아침 7시와 오후 7시)하여 투여되고 있던 haloperidol과 함께 경구 투여하였다.
Bethanechol을 투여하는 기간동안 매일 병동 간호사가 환자의 활력징후(혈압, 맥박, 체온)를 측정하였고, 콜린성 부작용의 내용을 차트로 만들어 병동에 비치하고 간호사가 점검하여 이상 소견이 있을 시 즉각적으로 주치의가 처치를 시행하고 자세한 내용을 적도록 하였다.
3) 항콜린성 부작용 및 정신병리의 임상적 평가
(1) Rating scale for side effect
전체 24개 항목 중 본 연구에서는 항콜린성 부작용을 나타내는 배뇨곤란, 변비, 구갈, 시력장애의 4개 항목 각각과 4개 항목의 총점을 측정하였다. 각 항목은 0에서 3점의 범위를 가지며, 점수가 높을수록 좀 더 심한 부작용을 의미한다. 항콜린성 부작용의 평가는 bethanechol 투여 전, 투여 후 2주 및 4주째에(총 3회) 측정하였다.
(2) Brief psychiatric rating scale(BPRS)
Bethanechol 투여에 따른 정신병리의 변화를 보기 위하여 Overall과 Gorham(1962)의 간이 정신병리 평가 척도(BPRS)를 사용하였다. 측정은 주치의가 아닌 두 명의 정신과 의사가 동시에 환자를 면담하고 독립적으로 평가한 후 토의하여 확정하였다. 정신병리의 평가는 bethanechol 투여 전, 투여 후 2주 및 4주째에(총 3회) 측정하였다.
4) 혈장 haloperidol 및 reduced haloperidol 농도 측정
(1) 혈액 채취 및 혈장분리
환자는 채혈 전날 밤 12시 이후부터는 금식시켰고, 채혈 당일 오전 7시, 약물 투여 전에 약 30분 이상의 안정을 취한 뒤 대상환자의 전주와정맥(antecubital vein)에서 10cc씩 채혈하여 lithium heparin tube에 담아 30분 이내에 3000rpm에서 20분간 냉장 원심 분리한 뒤 혈장을 cryogenic vial에 각각 1cc씩 담아 분석 전까지 -70℃에서 보관하였다.
혈액 채취는 bethanechol 투여 전과, 투여 후 2주 및 4주째에(총 3회) 실시하였다.
(2) 혈장 haloperidol 및 reduced haloperidol 농도 분석
혈장 haloperidol 및 reduced haloperidol농도는 McBurney와 George(1984)가 사용한 high performance liquid chromatography(HPLC)방법을 수정하여 측정하였다.
① High performance liquid chromatography(HPLC)기기
Shiseido사(Tokyo Japan) model 2009 degasser, Waters사의 Model 510 pump, Model 717 plus autosampler, Waters사 model 441 UV detector, temperature control system(TCM), 기기의 작동과 자료의 분석을 위하여 Bus LAC/E card와 연결된 Millenium TM 2010 chromatography Manger software가 구비된 IBM PC로 분석하였다. 분석용 column으로는 Shiseido사(Tokyo, Japan)의 250×4.6mm I.D., 5μm particle size, reversed phase C 18을 사용하였고 column temperature는 37℃를 유지하였다.
② 시약 및 표준 용액
사용한 시약인 potassium phosphate(monobasic), triethylamine, phosphoric acid, heptane sulfonic acid는 Sigma사(St. Louis, Mo, U.S.A)로부터 분석용 등급을 공급받아 사용하였고, isoamylalcohol과 hydrochloric acid는 E. Merk사(Darmstadt, Germany), acetonitrile과 hexane은 Burdick & Jackson사(Muskegon, MI, U.S.A.)로부터 구입하여 TRh, Milli-Q water system(Millipore Corp, Bedford, MA, U.S.A.)으로 제조된 3차 증류수를 사용하였다.
표준용액으로 haloperidol은 Sigma사, reduced haloperidol은 Janssen사로부터 공급받았고 internal standard로는 Amitriptyline(Sigma)을 사용하여 0.1 N HCl용액에 1mg/mL농도로 준비하여 -70℃로 보관하였다가 실험할 때마다 희석하여 사용하였다.
③ 분석조건 및 방법
환자의 혈장 1mL를 4℃에서 천천히 해동시켜 15mL의 polypropylene tube에 넣은 후 50ng의 internal standard를 넣고 충분히 vortex mixing한 후, 200μL의 2N NaOH를 첨가하여 vortex mixing을 하고 추출용매(hexane/isoamyl alcohol, 98/2, v/v) 5mL를 동일한 tube에 넣고 90분간 진탕하였다. 그 후 1000g에서 10분 동안 원심 분리하여 얻어진 하층의 수용액층을 조심스럽게 분리하여 그 중 30μL를 HPLC system에 주입하였다.
Mobile phase의 조성은 0.05M KH 2PO 4용액과 acetonitrile을 60：40으로 하고 여기에 sodium heptan sulfonic acid 5mM, triethylamine 0.01M이 되도록 혼합한 후 phosphoric acid로 pH 4.2가 되도록 하였다. 그 후 0.5μM pore size membrane filter로 여과 후 ultrasonicator로 30분 동안 탈기하여 사용하였다. 이용된 PDA detecter의 파장은 214nm였으며 mobile phase의 유속은 1.0mL/min으로 하였다. 상기 측정법에 의한 혈장 haloperidol 및 reduced haloperidol의 농도는 환자의 혈장에서 얻어진 정점의 높이를 표준 시약과 internal standard가 첨가된 drug free serum에서의 정점의 높이와의 비(ratio)로 내부표준 시약 계산방식을 사용하여 원하는 농도를 구하였다.
5) 자료분석
Bethanechol 투여량에 따른 두 군에 있어서, 인구통계학적 자료 중 연령, 초발연령, 유병기간, 입원기간 및 haloperidol 용량과 benztropine 용량은 Mann-Whitney U test로, 성별은 Fisher’s Exact test로 비교하였다. Haloperidol 투여용량과 항콜린성 부작용간의 상관관계를 보기 위해서는 Spearman’s rank correlation coefficient를 사용하였다. ‘Rating scale for side effect’의 각 항목의 점수, BPRS 점수 그리고 혈장 haloperidol 및 reduced haloperidol의 농도의 변화에 대한 분석은, 두 군간의 비교에는 Mann-Whitney U test를, 투여 전과 투여 후 2주 및 4주간의 변화에 대해서는 Wilcoxon singed ranks test를 실시하였다.
통계처리는 SPSS WIN 7.0을 이용하여 처리하였으며, 모든 통계적 유의수준은 0.05 미만(2-tailed)으로 하였다.
결과
1. 인구사회학적 특성
본 연구에 참가한 환자들은 총 13명(남자 3명, 여자 10명)으로서, 30mg 투여 군은 6명(남자 1명, 여자 5명), 60mg 투여 군은 7명(남자 2명, 여자 5명)이었다. 30mg 투여 군과 60mg 투여 군의 평균연령은 각 35.00±8.72세, 33.29±5.50세였고, 초발연령은 각 24.17±7.17세, 23.00±5.29세였다. 유병기간은 각 129.50±77.82개월, 123.29±66.99개월이었고, 입원기간은 각 54.17±49.46개월, 35.00±39.75개월이었다. Haloperidol 용량은 각 29.33±17.18mg/day, 32.29±6.97mg/day였고, benztropine 용량은 각 1.67±0.52mg/day, 1.57±0.53mg/day이었다. 각 군간의 연령, 성별, 초발연령, 유병기간, 입원기간 및 haloperidol 용량과 benztropine 용량은 통계학적으로 유의한 차이가 없었다(표 1).
2. Haloperidol 투여량과 항콜린성 부작용 정도와의 상관관계
Haloperidol 투여용량과 bethanechol 투여 전의 항콜린성 부작용의 총점간에는 유의한 정적상관관계(각 ρ＝0.578, p＝.038)를 보였다. 그러나, haloperidol 투여량과 bethanechol 투여 전의 배뇨곤란, 변비, 구갈, 시력장애 항목의 점수, 2주 및 4주 째의 총점 사이에는 통계적으로 유의한 상관관계가 없었다(표 2).
3. Bethanechol 투여에 따른 항콜린성 부작용의 변화
Bethanechol 30mg/day 투여 군과 60mg/day 투여 군간에서는, 항콜린성 부작용의 모든 항목에서 bethanechol 투여 전, 투여 후 2주 및 4주 각각에서 유의한 차이가 없었다.
30mg/day 투여 군에서의 항콜린성 부작용의 변화는, 모든 항목에서 유의미한 차이가 없었다.
60mg/day 투여 군에서는, bethanechol 투여 전과 투여 후 2주 및 4주와 비교할 때 구갈(각 Z＝-2.251, p＝.024 및 Z＝-2.264, p＝.024) 및 총점(각 Z＝-2.379, p＝.017 및 Z＝-2.023, p＝.043)에서 유의한 호전을 보였으나, 2주와 4주간에는 유의한 차이가 없었다. 변비의 경우에도 호전되는 경향(각 Z＝-1.890, p＝.059 및 Z＝-1.890, p＝.059)을 보였으나 통계적으로 유의한 차이는 없었다.
4. Bethanechol 투여에 따른 BPRS의 변화
Bethanechol 투여에 따른 BPRS의 변화에서 30mg/day 투여 군과 60mg/day 투여 군간에는 통계적으로 유의한 차이가 없었다.
30mg/day 투여 군에서는 withdrawal 항목에서 투여 전과 투여 후 2주 사이에 유의한 차이를 보였으나(Z＝-2.121, p＝.034), 투여 전과 4주 간, 2주와 4주간에는 유의한 차이가 없었다. 그러나, thought, paranoid, anxiety-depression 항목과 총점에서는 통계적으로 유의한 변화는 없었다. 그리고 60mg 투여 군에서는 BPRS의 모든 항목에서 통계적으로 유의한 차이가 없었다(표 4).
5. Bethanechol 투여에 따른 혈장 haloperidol 및 reduced haloperidol 농도의 변화
혈장 haloperidol 및 reduced haloperidol 농도는 30mg/day 투여 군과 60mg/day 투여 군 사이에서나, 각 군의 시간에 따른 변화에서 통계적으로 유의한 차이가 없었다(표 5).
고찰
본 연구는 만성 정신분열병 환자들 중 haloperidol을 복용하면서 항콜린성 부작용이 비교적 심한 환자들을 대상으로 하였다. 대상환자를 두 군으로 나누어 각각 bethanechol 30mg/day, 60mg/day을 4주간 병합사용한 후, BPRS를 통한 정신병리의 변화와 혈장 haloperidol 및 reduced haloperidol의 농도에 미치는 영향 및 항콜린성 부작용의 개선효과를 살펴보았다. 투여 전 두 군 사이의 인구사회학적 특성이나 haloperidol 용량, benztropine 용량, 항콜린성 부작용의 점수, BPRS 소척도 점수와 혈장 haloperidol 및 reduced haloperidol 농도 등의 차이는 없었다.
Bethanechol 투여 전의 항콜린성 부작용과 haloperidol 용량과의 상관관계를 보면, 항콜린성 부작용의 네 가지 항목의 총점은 haloperidol 용량이 높을수록 유의하게 높은 것으로 나타났다. 이것은 haloperidol 자체의 항콜린성작용에 의할 수도 있고, haloperidol을 사용할 때 추체외로증후군의 예방 및 치료를 위해 anticholinergics를 사용하기 때문일 수도 있을 것이다. Bethanechol 투여 후 2주, 4주에서는 이러한 상관관계가 나타나지 않았는데, 연구기간동안 haloperidol과 타 병합약물은 고정되어 있었으므로, bethanechol의 부작용 개선에 의한 것으로 생각된다.
항콜린성 부작용 점수의 변화를 살펴보면, 60mg/day 투여 군에서는 구갈 및 총점에서 유의한 호전을 보였고, 변비에서는 호전의 경향을 보였으나 통계적으로 유의하지 않았다. Bethanechol 30mg/day 투여 군에서는 항콜린성 부작용의 변화가 없었다. 즉, haloperidol 투여 시의 항콜린성 부작용의 개선 효과가 나타나는 경우는 bethanechol을 60mg/day 투여하였을 때였으며, 이때 개선효과는 2주에서부터 나타나서 4주에서도 유지되었다. 이러한 결과들은 항정신병약물에 인한 항콜린성 부작용 치료에서 구갈의 경우 10~30mg 하루에 한 번에서 두 번, 변비 및 배뇨장애의 경우 10~30mg 하루 세 번에서 네 번, 시력장애의 경우 1% pilocarpine 용액을 하루 네 번 점안하거나 bethanechol 10~30mg 한 번에서 두 번 복용하도록 권장한 것과 대체로 일치한다(Grebb 1995). 또한, Pollack과 Rosenbaum(1987)이 항우울제에 의한 항콜린성 부작용 치료에서 구갈의 경우 10~30mg 하루 한 번에서 두 번, 변비의 경우 10~30mg 하루 한 번에서 두 번, 배뇨곤란의 경우 10~30mg 하루 세 번, 시력장애의 경우 10~30mg 하루에 세 번 복용하도록 권장한 것과도 유사하다. 본 연구에서는 배뇨곤란과 시력장애에서는 증상개선 효과를 보이지 않았는데, 증상개선을 위해서 bethanechol을 좀 더 증량해 볼 수 있을 것이다. 또 시력장애의 경우는 1% pilocarpine 용액을 점안해 볼 수도 있을 것이다.
본 연구의 결과에서 BPRS의 변화는 2주 후 withdrawal 소척도에서만 일시적으로 나타났고 나머지 변화는 없었다. 우선 BPRS에 영향을 줄 수 있는 요소로 혈장 haloperidol과 reduced haloperidol 농도의 변화를 고려해 보아야 할 것이다.
물론 haloperidol의 유효혈장농도에 대해서는 아직 논란의 여지가 많아서, haloperidol의 혈장농도와 치료반응사이에는 유의한 상관관계가 없다는 보고들도 있고(Bigelow등 1985；Gerlach등 1985；Neborsky등 1984), 상관이 있지만 관계양상이 hyperbolic하거나(오동열 등 1989；Kirch등 1985) linear하여(Debuck등 1981；Evans 1981；Smith등 1979) 유효혈장농도를 결정할 수 없다는 보고들도 있으며, curvilinear상관관계를 보여(박경호 1988；백인호와 채영래 1988；Davis등 1985；Miller등 1984；Potkin등 1985；Van Putten등 1985) 일정한 유효혈장농도가 존재한다는 보고들도 있어 연구 결과에 일관성을 발견할 수 없다. 그러나, haloperidol은 다른 항정신병 약물에 비하여 체내에서의 대사과정이 비교적 간단하고 활성화된 대사산물이 적어서 혈중농도와 임상효과를 연관시키기에 비교적 용이한 것으로 알려져 있고(Davis등 1985；Forsman과 Larsson 1978), 대략적으로는 2~12ng/mL 정도에서 효과가 있다고(Baldessarini등 1988；Boer등 1996) 알려져 있다. 또한 reduced haloperidol은 haloperidol의 주된 대사산물이며 piperidine nitrogen의 oxidative N-dealkylation 과정을 거쳐 대사된 hydroxy haloperidol이다. 지방융해도는 haloperidol과 비슷하고 그 혈중 농도는 haloperidol의 6~300%를 차지한다고 알려져 있다. 이러한 reduced haloperidol은 haloperidol에 비해서는 약한 도파민 차단 효과가 있다고 한다(Chang등 1989；Korpi와 Wyatt 1984). 또한 체내에서 간 대사효소인 cytochrome P450에 의하여 haloperidol로 재전환될 수 있다는 보고(Jann등 1992；Tyndale등 1991)가 있으며 또한 haloperidol과 상호전환(interconversion)되며 그 비율은 개인에 따라 큰 차이를 보인다고도 한다(Chang등 1989). 따라서, 혈장 reduced haloperidol의 농도는 혈장 haloperidol의 농도나 치료반응에 영향을 미칠 수가 있을 것이다.
한편 다른 병합약물에 의한 혈장 haloperidol 및 reduced haloperidol의 농도 변화에 대한 기존 연구들을 살펴보면, phenobarbital과 diphenylhydantoin(Linnoila등 1980)과 carbamazepine(정경화 등 1989；Arana등 1986；Jann등 1985；Kidron등 1985)와 같이 P450의 유도작용을 하는 약물의 병용은 haloperidol의 대사를 증가시켜 haloperidol의 혈장농도를 감소시킨다고 한다. 또한, hepatic cytochrome P450 IID6 isoenzyme을 억제하는 fluoxetine의 병합은 haloperidol과 reduced haloperidol의 혈장농도의 증가시키고(신민철 등 1995；Goff와 Baldessarini 1993, Goff등 1990), reduction ratio(reduced haloperidol：haloperidol ratios)를 증가시킨다(신민철 등 1995)는 보고가 있다. Benztropine mesylate의 경우 논란이 많으나 최근에는 항정신병약물의 농도에 영향을 미치지 않거나, 있다고 하더라도 단지 일시적으로 감소시킬 뿐이라고 한다(McEvoy 1983；Stanilla와 Simpson 1995).
그러나, bethanechol의 경우 약물자체의 대사과정이나 배설과정이 잘 알려져 있지 않는 약물로(Dollery 1991；McEvoy 1997) 항정신병약물과의 상호작용에 대해서도 알려진 연구가 미비하다.
따라서, 본 연구에서 bethanechol 투여 전, 투여 후 2주 및 4주째에 혈장 haloperidol과 함께 reduced haloperidol의 농도를 측정하여서 haloperidol과 bethanechol 병합사용의 영향을 밝히고자 하였는데, 30mg/day와 60mg/day의 bethanechol의 병합투여는 혈장 haloperidol 및 reduced haloperidol의 농도에 유의미한 변화를 야기하지 않았다.
그러나 bethanechol이 혈장 haloperidol 및 reduced haloperidol의 농도에 영향을 미치지 않는다고 하더라도, 중추성 콜린성 작용으로 정신병리에 영향을 미칠 가능성도 있다. 특히, 콜린성 과활동성은 정신분열병의 음성증상을 악화시킨다는 Tandon과 Greden의 주장(1989)에 따른다면, bethanechol이 중추성 콜린성 작용을 가질 경우 음성증상을 악화시킬 것이다. 그러나, 본 연구의 결과에서 BPRS는 withdrawal 소척도의 일시적이 호전이 나타났을 뿐 다른 변화는 없었으므로, bethanechol의 중추신경계에 대한 콜린성 영향은 없는 것으로 생각된다. 이것은 bethanechol이 4가 암모니움제제로서 뇌혈관문의 통과가 제한되거나(Brown과 Taylor 1996) 혹은 통과하지 못한다(Arky 1997；Ellenhorn등 1997), 또는 치료적 용량에서는 통과하지 않는다는(Dollery 1991) 보고에서도 추측될 수 있다. 그리고, 2주째에 일시적으로 호전된 withdrawal은 bethanechol의 말초성 항콜린성 부작용의 개선에 의한 이차적인 효과로 생각된다.
한편 연구기간 동안 bethanechol 과다 투여에 의한 cholinergic excess에 의한 부작용이 우려되었으나 혼돈(confusion), 발작(seizure), 오심, 근간대(myoclonus), 환청 등의 neuropsychiatric signs이나, 서맥, 축동, 점액분비의 증가, 기관지 분비액의 증가, 호흡곤란, 눈물, 발한, 설사, 복통, biliary colic 등의 증상은 없었다. 몇몇 환자에서 빈뇨 및 급뇨를 호소하는 환자는 있었으나 심각한 정도는 아니어서 연구에서 탈락하는 경우는 없었다. 이는 기존의 항우울제에 의한 항콜린성 부작용 및 nonobstructive urinary retention 치료에 있어서 bethanechol 투여 시 보이는 cholinergic excess로 인한 부작용이 별반 나타나지 않았음을 의미한다. 또한 지속적인 항정신병약물의 복용으로 항콜린성 부작용 중 어느 특정 항목만의 증상을 호소하는 환자를 대상으로 한 것이 아니라 4개 항목의 총점이 5점이상인 전반적인 항콜린성 부작용을 호소하는 환자들을 대상으로 하고 있기 때문에 본 연구에서 사용된 30mg/day 혹은 60mg/day 정도의 용량에서는 부작용이 별반 발견되지 않은 것으로 사료된다. 그러나, 보다 높은 용량으로 증량할 때에는 cholinergic excess에 의한 부작용에 유의하여야 할 것이다.
이상의 결과는 만성 정신분열병 환자에서 항정신병약물에 의한 항콜린성 부작용의 치료에 bethanechol을 병합사용할 때, 60mg/day 정도의 용량은 혈장 haloperidol 및 reduced haloperidol 농도의 변화나 정신병리의 악화, 그리고 cholinergic excess에 대한 심각한 걱정 없이 사용할 수 있다는 이론적 배경이 된다.
끝으로, 본 연구는 소수의 환자들을 대상으로 한 것으로 앞으로 보다 많은 환자들을 대상으로 한 후속 연구를 요한다. 또 다른 제한점으로는 이중맹검에 의한 연구가 아니었다는 점, 비교적 고용량의 약물 사용자였다는 점, 환자군의 선정에 있어서 만성정신분열병환자를 대상으로 하여 bethanechol에 의한 정신병리의 변화가 잘 드러나지 않았을 수 있다는 점, 그리고 항콜린성 부작용이 많이 나타나는 급성기의 정신분열병 환자 군을 포함하지 못한 점등을 들 수 있다. 그리고 보다 장기간의 영향이나 60mg/day이상의 bethanechol사용 시의 영향에 대한 연구가 필요할 것으로 생각된다. 향후의 연구에서는 앞서의 제한점을 극복하기 위하여 다양한 병력을 가진 좀더 많은 환자를 대상으로 연구가 진행되어야 할 것이다.