Korean Journal of Biological Psychiatry

서론
Risperidone은 1994년 Janssen 제약회사에서 개발한 최신 신경이완제로 benzisoxazol 유도체이다.
본 보고서는 5-HT 2 수용체는 강하게 차단하는 반면, D 2 수용체는 보다 약하게 차단하는 특성과 함께 기존의 신경이완제에 비해 추체외로 부작용등 다양한 부작용의 발현율이 보다 낮으며, 특히 지연성 운동장애(tardive dyskinesia)는 아직 보고된바가 없다는(Borison 등 1992；Chouinard와 Arnott 1993) risperidone의 임상 적용사례를 보고함으로써 risperidone과 지연성 운동장애와의 연관성을 제시하고자 한다.
사례보고 전에 risperidone의 특성 및 약리작용 등에 대하여 간략히 소개하면 다음과 같다.
Risperidone의 약리학적 특성
1. 특징
Risperidone은 dopamine(D 2)과 serotonin(5-HT)수용체에 대한 강력한 길항제로 작용하는 benzisoxazol 유도체이다(Leysen 등 1988). 가장 최신에 개발된 neuroleptics중 하나인 risperidone은 순수한 hyperdopaminergic D 2 activity의 장애로 정신분열병을 재평가하게 해주었다.
5-HT 2 길항제로써, 선행연구 들은 risperidone이 ① 양손의 간대성 경련과 온몸의 떨림을 일으키는 tryptamine의 효과를 차단하고 ② mescaline-hydroxytryptophan과 5-hydroxytryptophan으로 유발된 두부의 연축과 肥滿細胞(mast cell) 고갈로 야기된 소화성 병변을 차단할수 있다는 것이다(Janssen 등 1988).
전형적으로 항정신성 약물은 변연계와 선조체에서 도파민 D 2수용체를 차단함으로써 항정신성 작용과 함께 추체외로증상을 유발하게 된다(Matsubara 등 1993). 그러나 clozapine이나 risperidone과 같은 최신 개발된 비정형 항정신성 약물은 추체외로증상 발현율이 비교적 낮은 것으로 보고되고 있다(Borison 등 1992).
Benzisoxazol 유도체인 Risperidone은 도파민 D 2 수용체는 비교적 약하게 차단하는 반면, 세로토닌 5HT 2 수용체는 강력하게 차단하고 있다(Ereshefsky와 Lacombe 1993；Roth등 1992).
이와같은 세로토닌 수용체의 차단효과가 최근에 이르러서는 중요시 되고 있다.
현재까지, 대부분의 항정신성 약물연구는 정신분열병의 도파민 이론에 뿌리를 두고 있다(Matthysse 1977). 즉 chlorpromazine이 도파민 차단제이며 L-dopa가 정신분열병을 더욱 악화시키기 때문에(Yaryura-Tobias 등 1970), 도파민의 증가가 정신분열병 유발요인이 된다고 가정하여 왔다.
이러한 비정형적인 항정신성 약물은 새로운 작용기전을 통하여 순수한 과다 도파민 작용성 D 2장애(hyperdopaminergic D 2 disorder)로써 정신분열병을 재개념화하도록 해주었다(Remington 1993). 최근의 연구에서는 정신분열병에서의 세로토닌계의 역할, 더 나아가 risperidone과 같은 antiserotonergic drug의 역할을 지적하였다. 그러나 이미 1954년에 Woolley와 Shaw가 정신분열병에서 세로토닌의 역할에 대하여 시사한 바 있다.
일반적으로 세로토닌 수용체(5HT 2)와 도파민 수용체(D 2)를 차단하는 약물은 정신분열병 치료에 효과적인 것으로 인식되어 왔다. 이는 피질 부위의 5HT 2 수용체의 차단이 도파민을 유리시킴으로써 정신분열병의 음성증상이 개선되는 반면, 변연계의 D 2수용체의 차단은 양성증상을 감소시켜 준다는 것을 이론화하게 해주었다(Ereshefsky와 Lacombe 1993).
Risperidone의 임상적 차별성은 다음 2가지 이유로 설명할 수 있다.
즉 첫째는 risperidone이 전통적인 neuroleptics와 마찬가지로 망상, 환각, 기이한 행동, 사고장애등과 같은 정신분열병의 양성증상을 개선시켜 준다는 것이며, 둘째는 Risperidone이 피질 도파민 결핍과 연관이 있는 음성증상(둔감, 무욕, 실어증 등)을 감소시켜 주는데도 효과적이라는 것이다(Awouters등 1990；Borison등 1992；Brown등 1993).
Risperidone의 항세로토닌 효과는 특히 음성증상의 치료에 탁월한 효능을 보이는 것으로 추론되고 있다(Chouinard등 1993；Mok와 Yatham 1994).
Risperidone은 또한 기립성 저혈압을 유발하는 α1 adrenoreceptor와 높은 친화성을 보이는 반면에(Sleight 등 1993), histamine H 1 수용체와 adrenergic α2 친화성이 낮다.
Risperidone은 cholinergic muscarinic receptor와 dopamine D 1 receptor와는 결합하지 않으므로 항콜린성 부작용은 없는 것으로 보고되고 있다.
2. 약물역동
Risperidone은 소화기계에서 빠르게 흡수되어 복용후 1시간 이내에 혈중 농도가 최고치에 이르게 된다.
Risperidone의 주요 대사산물은 9-hydroxyrisperidon으로 이것이 항정신성 작용을 하는 것으로 보고 있다.
Risperidone과 그 활성대사산물(9-hydroxyrisperidone)의 반감기는 대략 24시간 정도이다(Land와 Salzman 1994).
Huang등(1993)은 risperidone 자체의 확장성 대사촉진자(extensive metabolizers：3시간)와 지연성 대사촉진자(poor metabolizers：22시간) 간의 반감기의 차이를 발견하였으나 인종간, 성별간 및 연령간의 차이의 유의성은 아직 충분히 연구되어진바가 없다.
3. 효능
여러 연구에서 risperidone이 정신분열병의 양성증상과 음성증상의 치료에 효과적인 것으로 나타났다(Addington 등 1993；Chouinard와 Arnott 1993；Remington 1993).
Chouinard 등(1993)은 risperidone이 만성·고질성 정신분열병 치료에 효과적이었다고 하며, Borison등(1992)도 risperidone이 효과면에서 haloperidol에 결코 뒤지지않는다고 보고한바 있다.
캐나다와 미국 등의 여러 임상 현장에서 실시된 연구는 risperidone이 정신분열병의 양성증상과 음성증상의 치료에 모두 탁월한 반면에 haloperidol은 양성증상에만 효과가 있는 것으로 보고하고 있다(Chouinard등 1993；Marder 1992).
4. 투여방법 Marder와 Meibach(1994)는 성인 환자의 경우 1일 6mg의 risperidone이 가장 적절한 용량이라고 보고하였다. 노인 환자의 경우는 이보다 적은 양으로 충분할수 있다(Mannens 등 1993).
Risperidone 제약회사는 투여 첫날은 1mg를 2회, 둘째날은 2mg를 2회, 3일 이후에는 3mg를 2회 분복시키는 것을 권하고 있다.
5. 부작용
Risperidone은 muscarin수용체에 대한 길항작용을 하지 않음으로써 항콜린성 부작용은 유발하지 않는다.
Risperidone은 또한 과다한 진정작용이 없으며, 흔히 나타나는 부작용은 안절부절, 불안, 불면, 기립성 저혈압, 빈맥, 두통, 오심 등이다(Chouinard와 Arnott 1993；Land와 Salzman 1994；Meltzer 1993).
Clozapine과 달리 risperidone은 무과립세포증을 유발하지 않으며(Edwards 1994), 기존의 항정신성 의약품 보다 추체외로증상 발현 정도가 보다 낮은 것으로 보고되고 있다(Bezch-libnyk-Butler와 Remington 1994；Marder와 Meibach 1994).
현재까지 risperidone로 인한 지연성 운동장애나 항정신병 약물 악성증후군은 보고된바 없으며, 오히려 risperidone은 이미 환자가 가지고 있는 지연성 운동장애의 증상을 완화시켜주기도 하는 것으로 보고되고 있다(Borison 등 1992；Chouinard와 Arnott 1993).
일반적으로 risperidone이 지연성 운동장애를 유발하지 않는 것으로 보는 견해가 지배적이나 이를 입증할 만한 충분한 근거는 없다.
증례
1. 개인력
올해 51세의 모대학교수 부인인 환자는 1996년 7월 9일 주변 환경에 대한 지나친 과민반응과 아파트 윗층에사는 사람들이 자신에 대한 이야기를 하는 소리가 들린다는 호소를 주소로 본원 정신과 외래를 방문하였다.
환자는 충청남도 출신으로 비교적 유복한 가정의 1남 2녀 중 차녀로 태어났다.
부친은 대기업간부로 특별한 경제적 어려움은 없었으며 자식에 대한 부모의 애정과 관심은 각별하였다고 한다. 환자는 서울에서 대학을 졸업 후 중학교 교사로 재직하다가 27세에 결혼하여 현재 1남 2녀의 자녀를 두고 있다.
환자는 결혼 몇 년 후 퇴직하여 현재는 전업주부로서 남편과의 관계는 비교적 좋은 편이고 남편은 매우 성실하고 신중한 사람으로 보였다.
빈혈로 내과치료를 받은것 외에 환자는 비교적 건강한 편이었으며 가족중에도 정신질환자나 알코올 중독자는 없으나 올해 24세인 환자의 딸이 출생시부터 정신지체자로 환자부부와 시부모는 이 딸문제로 많은 갈등을 겪어왔다고 한다.
평소 환자의 성격은 수줍음을 많이타고 매사에 신경을 많이 쓰는 편이지만 발병전 까지는 비교적 잘 지내왔다.
2. 진찰소견 및 정신상태
환자는 다소 비만한 체격으로(신장：163cm, 체중：61kg), 특별한 질병은 없으나 빈혈(Hb：10.5g/dl)로 1993년 6월 혈액종양내과 외래치료를 받은 것을 제외하고는 특별한 건강상의 문제없이 지내왔다고 한다.
평소 신경이 예민하였던 환자는 1996년 7월 학회 참석차 미국에 갔던 남편을 동행하면서 기내에서 선글라스를 낀채 잠을 청하는데 남자승무원들이 이렇게 기품있게 자는 여자는 처음 보았다는 등 자신에 대한 이야기를 계속 수근거렸다고 했으며, 미국·캐나다 여행중 관광안내원들이 자신의 신상에 대하여 소상히 알고 있어서 매우 놀랬다고 한다.
여행에서 돌아온 후에는 아파트 2층 여자가 계속 자신에 대하여 부정적인 이야기를 하는 소리가 들린다고 하며 그 여자가 왜 그러는지 알 수 없었다고 매우 당황해 했다. 또 어떤때는 혼자 웃고 있어 왜 웃느냐고 가족들이 물으면 2층 여자와 대화를 하는 중이라고 말하기도 했다고 한다.
남편이 코를 심하게 골아 2층 사람들이 못자겠다고 하고 남편이 병원치료를 받아야한다는 내용의 환청을 토로하기도 했다.
이러한 환청과 함께 하나님이 나를 2층 여자와 인연을 맺어주었다고 말하며 2층 여자와 마음으로 통하였다는 망상을 보이기도 하였다.
3. 치료 및 경과
관계사고와 환청을 주소로 1996년 7월 본원 정신과 외래를 방문한 환자는 개인정신요법과 더불어 alprazolam(0.25mg 3 T # 3), halcion(0.5mg hs) 투여로 약물요법을 시작하였다.
3일 후 환자의 환청과 관계망상은 더욱 심해져 7월 12일에는 haloperidol(0.5mg 3T # 3)을 추가하였으나 구갈증과 혀의 비정상적 움직임으로 7월 19일에는 haloperidol을 감량하는 대신 risperidone 1mg를 추가 하였다.
이후에도 아파트 2층에 사는 부부가 자신에게 말하는 소리가 들리고 자신이 정신과약을 복용하고 있다는 사실까지도 알고 있다고 호소하였다.
환자의 환청은 계속 심해져 8월 2일에는 risperidone(3mg 2 T # 2)을 증량하였으나 환자의 환청과 망상은 변함이 없었다.
추체외로증상이 나타나 8월 16일에는 투여중인 haloperidol을 모두 중단하고 risperidone 1.5mg 0.5T(아침), 3mg 1T(저녁)로 투약 내용을 변경하였다. 이후 9월 초 까지는 환청이 차츰 사라지며 경미한 우울증을 보이기는 하였으나 식욕은 좋아지고 체중도 증가하는등 비교적 안정된 상태를 보여주었다.
환자는 차츰 외출도 하고 체조, 음악등으로 소일하는 등 정상적 생활을 하며 정기적인 외래방문과 함께 연말까지는 잘 지냈으나 1997년 3월 11일 부터는 혀의 심한 불수의적 운동(buccolinguomasticatory tardive dyskinesia)과 과다한 타액 분비를 호소하기 시작하였다. 혀와 턱의 불수의적 운동, 과다한 타액분비가 점차 악화되었다.
당시 환자는 risperidone 0.5mg(bid)를 복용중이었으나 환청이 심해져 4월 4일에는 risperidone(2mg)을 1일 2회로 증량하였다.
환자는 계속 혀와 턱의 심한 불수의적 운동과 수시간 이어지는 타액분비로 심하게 불편함을 호소하였다.
턱과 입술이 위아래로 떨리며, 혀의 이상운동과 극심한 타액분비로 5월 6일에는 risperidone을 감량하였으나 그후에도 증상이 계속 심해져 5월 9일에는 risperidone을 완전히 중단하였다.
risperidone 중단 후 혀와 턱의 지연성 운동장애는 상당히 경감되었으며, 몇일 후에는 완전히 회복되었다. 이와함께 환청 또한 거의 없어졌으나 가끔 가물거리는 소리로 약하게 환청이 들린다고 호소하여 계속 외래에서 면담과 함께 환자를 관찰하고 있는 상태이다.
고찰
강력한 D 2, 5HT 2수용체의 길항제인 risperidone은 최신 신경이완제(neuroleptics)로 만성 정신분열병의 치료에 새로운 가능성을 제시해 주었다.
많은 연구에서 기존의 신경이완제로 치료하지 못하였던 만성 정신분열병환자들에게 risperidone이 효과적이었음을 보고하고 있다. 또한 임상자료에서 risperidone이 추체외로증상과 지연성 운동장애의 발현율이 거의 없으며, 심지어 일부 연구(Keltner 1995)에서는 지연성 운동장애를 유발하지 않을뿐만 아니라 이미 환자가 가지고 있는 지연성 운동장애TD를 완화시키는데 효능이 있다고 보고한 바 있다.
그러나 본 연구자는 임상현장에서 일반적으로 지연성 운동장애가 나타나는 7개의 주요 신체부위-혀, 턱, 빰/입술, 안면, 상체, 상하지, 호흡계-중에서 risperidone에 의해 혀, 턱, 입술에만 집중적으로 심하게 나타난 지연성 운동장애유발 사례를 보고함으로써 risperidone의 지연성 운동장애 유발가능성이 거의 없다는 외국의 연구결과나 임상보고서에 반론을 제기하고자 한다.
한편 오하이오의 Wright주립 의과대학의 Feeney와 Klykylo교수(1996)는 14세의 주의력 결핍 과다활동장애(ADHD)환아를 대상으로 risperidone 투여 치료과정에서 오른쪽의 윗입술이 돌아가고 콧 등에 주름을 만들며 코를 씰룩거리는 증상을 보이는 안면 지연성 운동장애를 risperidone으로 유발된 첫 지연성 운동장애사례로 보고하고 있으나 이 보고서는 소아환자에 국한된 risperidone에 의한 지연성 운동장애유발가능성을 시사하고 있는 반면 본 사례는 모든 연령층에서 risperidone이 지연성 운동장애를 유발할 수 있음을 보여주었다는데 임상적 의의를 둘 수 있다.
그러나 보다 통제된 많은 연구를 통하여 risperidone이 지연성 운동장애를 유발할 수 있는 용량, 또는 risperidone과 지연성 운동장애와의 관련성을 검정하여야 함이 앞으로의 과제이다.
결론
최신 항정신병 약물인 risperidone이 기존의 다른 항정신병 약물에 비해 추체외로증상 등의 부작용 발현빈도가 낮으며 특히 지연성 운동장애를 거의 유발하지 않는 것으로 보고되고 있으나 본 연구자는 임상에서 risperidone로 유발된 지연성 운동장애의 증례를 분석보고함으로써 임상의들이 향후 risperidone 투약치료중 지연성 운동장애 발생가능성을 사전에 예측·대비할 수 있도록 하기 위함이다.
본 보고서 연구는 risperidone에 관한 관련보고서 고찰과 risperidone로 유발된 지연성 운동장애의 증례분석을 토대로 한 증례분석이다.
51세의 정신분열병 환자(여성)의 1여년에 걸친 치료과정을 분석한 결과 risperidone이 지연성 운동장애를 유발할 수 있음을 확인하였다.
1996년 7월 첫 면담시 관계사고와 환청을 주소로 보이는 이 환자에게 haloperidol과 alprazalam를 투여하였으나 추체외로증상이 발현하여 haloperidol은 감량하고 risperidone을 추가하였다(1996. 7. 19) 그러나 환자의 추체외로 증상은 더욱 악화되고 더불어 환청, 관계사고, 망상등이 보다 심하게 나타나 haloperidol을 중단하고 risperidone(1.5mg 0.5T at 9 am, 3mg 1T at 6 pm)만으로 약물치료를 바꾸었다.
그 후 환자의 환청, 망상등이 차츰 완화되고 추체외로 증상도 사라져 몇 달간 환자는 비교적 편안한 생활을 보냈으나 97년 3월부터 혀, 입과 턱의 심한 지연성 운동장애와 더불어 다시 환청, 망상을 보이기 시작하였다.
환자의 심한 환청으로 risperidone을 증량하였으나 이후에도 환청은 계속되었으며 이와함께 혀와 입의 지연성 운동장애도 매우 심해져 환자는 일상생활까지 심한 지연성 운동장애로 risperidone을 감량하였으나, 상태가 호전되지 않아 1997. 5. 19에는 risperdone을 완전히 중단하였다.
Risperidone 중단후 혀와 턱의 지연성 운동장애는 상당히 호전되었으며 이와 함께 환청도 많이 완화되어 현재는 비교적 건강한 상태로 지내고 있다.
본 증례분석을 통하여 본 연구자는 risperidone이 지연성 운동장애를 유발할 수 있음을 확인하였다.
그러나 risperidone이 지연성 운동장애를 유발할 수 있는 용량, risperidone로 인한 지연성 운동장애 발현기전을 규명하기 위해서는 보다 통제된 연구가 요구된다.