Korean Journal of Biological Psychiatry

서론
신경이완제 악성 증후군(Neuroleptic malignant syndrome；이하 NMS)의 발생률은 전형적 항정신병 약물을 투여받고 있는 환자의 경우 적게는 0.02%부터 많게는 3.23%까지 이르는 것으로 추정되며, 남자가 여자보다 2배 많다(Caroff 1980). NMS의 위험 요인은 고역가의 항정신병 약물의 사용, 젊은 환자, 급성적 정신 질환, 약물을 근주 혹은 정주, depot형 사용, 신경이완제 악성 증후군의 과거력, 정신병 양상을 동반한 기분장애, 기존의 뇌질환 병력, 알코올 중독자, 추체외로 증상이 심했던 경우로 알려져 있다(Ito등 1977；Grun-haus 등 1979；Levenson 1985). NMS의 진단은 세가지의 주 증상〔고열, 근경직, 및 creatine phosphokinase(이하 CPK)의 증가〕이 있거나, 두가지 이상의 주 증상과 여섯가지 부수 증상(빈맥, 혈압 이상, 빈호흡, 의식 변화, 발한, 백혈구 증가)중 네가지 이상이 있으면 내릴 수 있다(Levenson 1985). 그러나 Levenson(1985)의 진단 기준은 근경직이 나타나지 않아도 NMS로 진단할 수 있어 열사병과 명확히 구분될 수가 없고, CPK 증가는 NMS이외의 여러 가지 상태 즉 근외상, 근긴장 이상, 근주시, 급성 정신병 상태에 의해서도 발생할 수 있으며, 경한 형태의 NMS 환자에서는 CPK가 증가되지 않을 수도 있다는 점에서 비판을 받았다(Roth등 1986). 이에 Lazarus(1989)는 신경이완제로 치료를 한지 7일 이내에 38도 이상의 고열 및 근경직 증상이 반드시 있고, 기타로 정신상태의 변화, 빈맥, 고혈압 또는 저혈압, 빈호흡 또는 질식, CPK 또는 myoglobin의 증가, 백혈구 증가, 대사성 산증 중에서 세가지 이상일 때 NMS라고 진단할 수 있다고 재 정의한 바 있다.
Risperidone에 의한 NMS 증례는 현재 전 세계적으로 10여개 정도가 발표되어 있으나,국내에서의 사례는 아직 없었다. 저자들은 만성, 난치성 정신분열병 환자에서 haloperidol과 carbamazepine 병합에서 risperidone으로 전환하는 도중에 신경이완제 악성 증후군을 경험하였기에 증례를 보고하고자 한다.
증례
환자는 54세의 남자로 미혼이며 무직으로 1964년부터 정신분열병 진단 하에 치료받고 있던중 환청, 피해사고가 심해지며 폭력적이 되는 등 증상이 심화되어 1996년 다시 입원하게 되었다.
조용하고 내성적인 성격으로 친구가 거의 없는 편으로, 1964년경 군대에서 심하게 맞고나서부터 환청에 의하여 심하게 혼자서 중얼거리고 충동적인 양상을 보여 정신분열병 진단하에 여러 병원에 수차례 입원후 1972년부터 본원에서 치료받기 시작하였다. “아버지가 자신을 해치려고 한다”, “로켓트를 제작한 알프레드가 자신에게 TV와 환청을 통해 이야기를 해준다”, “화성에 가기 위해 미국에 가야한다”, “우리나라가 잘 살게된 것은 다 자신의 덕”이라고 하는 등 피해 망상 및 과대 망상, 환청을 지속적으로 보여 치료받아 왔다. 이 당시 치료로는 haloperidol 75mg까지 증량하였으나 효과가 없어, haloperidol dripping(haloperidol 40mg을 5% D/W 500ml에 섞어 40회 시행) 등을 시도해 보았으며, electroconvulsive therapy를 1986년에 시행하였으나 7회때 T6 compressed fracture가 생겨 중단하였다. 이런 치료에 의해 환청 및 충동적인 면은 감소하였으나 과대 망상 및 피해 망상, 사회적 철퇴는 지속되었다.
1996년 7월 경부터 지속적으로 약을 복용하는 도중에 쇠고기를 날로 먹고 남의 아파트에 가서 자신의 집이라고 하고 돌아가신 어머니 목소리로 “아버지가 어머니를 죽였다”는 환청이 심해지고, 가족에 대한 폭력적 행동을 보여 1996년 7월 11일 입원하였다.
입원당시 과대망상, 피해망상, 환청, 와해된 언어를 보였고, 혈압 130/90mmHg, 체온 36.5도, 맥박 84회, 호흡수는 20회로 안정적이었다. 검사실 소견은 백혈구 5100개 였으며 CPK가 385 IU/l로 정상(22∼269 IU/l)보다 약간 증가되어 있을 뿐 다른 검사 상에서 모두 정상 소견을 보이고 있었다. 환자는 만성적, 치료 저항성 정신분열병으로서 기존의 전형적 항정신병 약물에 효과가 없는 것으로 판단되어 risperidone을 사용하기로 결정하였으며, 이 당시 투약은 haloperidol 45mg, carbamazepine 400mg, benztropine 2mg, chlorpromazine 200mg, lorazepam 2mg이었다. Risperidone으로 전환하기 위해 입원 2일째부터 haloperidol 36mg, carbamazepine 400mg, benztropine 2mg, chlorpromazine 150mg, L-pam 2mg으로 감량하였다. 입원 3일째에는 haloperidol 30mg, chlorpromazine 100mg으로 감량하면서 carbamazepine을 끊었고, 입원 4일째에는 haloperidol을 24mg, 5일째에는 18mg, 6일째는 9mg으로 감량하였고, 입원 6일째에는 chlorpromazine 50mg으로 감량을 한후 입원 7일째 holoperidol, chlorpromazine, lorazepam, benztropine등 모든 약물 투약을 중단하였다. 이후 약물배설기간동안 환자가 옷을 벗고 폭력적인 행동을 보이는 등 행동조절이 전혀 되지 않아 3일 만인 입원 10일째부터 risperidone을 투여하기 시작하였다.
Risperidone 투여는 하루에 2mg씩 증량하여 제 3 일 후에 6mg까지 증량하였다. Risperidone을 사용한지 4일째인 입원 13일째부터 체온이 38.5도, 백혈구 수치가 13,600개로 증가하고 혈압 상승(160/100mmHg), 심박수 증가(130회), 호흡수 증가(28회), 발한, 및 혼미한 의식을 나타내었다. 이에 급성 감염 여부를 알아보기 위하여 혈액, 소변, 대변 배양 및 Widal test를 시행하였다. 입원 14일째부터 의식이 더 흐려지면서 근육이 경직되어 있고, 음식물을 잘 삼키지도 못하고 입에 침이 고여있는 양상을 보였다. 입원 15일째 환자가 더 횡설수설하고, 방에서 더 나오려고 하지 않고 누워있는 모습을 보이는 등 증상이 악화되는 것으로 생각하여 risperidone을 9mg까지 증량하였다. 입원 16일째 다시 저녁 10시경 고열(38.9도), 백혈구 18,600개 로 증가되었으며, 입원 19일째 다시 열이 나면서 의식이 혼미해져 시행한 검사상 혈청 CPK 686 IU(정상치 22∼269 IU), myoglobin 216.6μg/L(정상치 90μg/L이하)로 증가되어 있었고, urine myoglobin은 음성, Widal test에서 정상 소견을 보였다. 내과자문 의뢰상 다른 감염 부위를 찾기가 어렵다고 하고, 환자가 나타내는 증상들이 신경이완제로 인한 악성 증후군일 가능성을 고려하여 입원 19일째부터 risperidone을 끊고 관찰하기로 결정하였다. Risperidone을 끊은 지 2일째인 입원 21일째부터 체온(36.5도), 혈압(120/80mmHg), 맥박(76회) 및 의식상태가 회복되었고, WBC도 8100개로 정상화되었다. 하지만, CPK는 476 IU로 증가되어 있었다. 약을 끊은 지 6일째부터 근육강직, 연하곤란이 호전되었으며, 9일째의 혈청 CPK 치는 176 IU, Myoglobin치는 57.32μg/L로 정상화되었다. 약을 끊은 지 10일째 clozapine으로 투약을 시작하였고 그 이후로 NMS를 의심할 만한 소견은 없었다.
고찰
이 사례는 haloperidol, carbamazepine 등의 여러 제제를 병합치료 중에 risperidone으로 전환하여 4일째에 38.5도의 고열을 보이고, 다음날부터 근경직, 혼미한 의식, 빈맥, 혈압 상승, CPK 및 myoglobin 상승, 백혈구 증가가 있었고, 다른 감염의 증거는 없었으며 risperidone을 끊고나서 증상이 좋아지고 CPK도 정상화되었다. 이는 Lazarus(1989)의 진단 기준상에서 신경이완제로 치료한 지 7일 이내에 고열, 근경직이 반드시 동반되어야 하는 것을 만족하며 3가지 이상이어야 할 기타의 조건 중에서 정신상태의 변화, 빈맥, 고혈압, 빈호흡, CPK의 증가, 백혈구 증가 등 6가지를 충족하고 있는 점에서 NMS의 진단 기준에 부합된다.
NMS의 병태생리는 도파민이 영향을 준다는 가설이 가장 유력하며, 이는 파킨슨병 환자에서 항파킨슨 약인 도파민 효현제를 끊으면 NMS와 유사한 증상이 유발되는 점으로 지지되었다(Henderson과 Wooten 1981). NMS 증상인 근육경직은 D 2 수용체를 차단함으로서 nigrostriatal pathway로의 전달이 감소됨으로서 유발되는 것으로 생각된다(Kaufmann과 Wyatt 1987). 고열의 원인은 복잡한 것으로 생각된다. 도파민은 중추성 체온조절에 중요한 신경전달물질로서, 도파민 효현제는 도파민 수용체에서 따뜻한 감각을 열을 잃게 하는 것으로 바꾸는 정보를 전달하는 역할을 하여 체온을 낮추며, 정상적으로는 말초혈관 운동 긴장도(peripheral vasomotor tone)를 감소시키는 역할을 한다. 그러므로, 도파민이 감소하면 중추성 체온조절이 저하되고 말초혈관 운동 긴장도가 증가하여 고열을 유발하게 된다. 또한 함구증과 의식 변화는 뇌간의 reticular activating system에서 도파민 신경전달의 변화에 의한 것으로 생각되었다(Akhtar와 Buckman 1977).
NMS의 발생 기전에 대한 다른 관점으로 세로토닌 대사 이상에 관한 연구도 있었다. Nisijima와 Ishiguro(1990)는 뇌척수액의 5-hydroxyindoleacetic acid(5-HIAA), homovanillic acid(HVA)의 농도가 NMS의 활성기 및 회복 후에도 정상대조군과 비교시 현저하게 감소하며, 세로토닌 약물을 주었을 때 NMS가 생겼다고 하였다. 이러한 연구들은 NMS 발생에 있어, 도파민의 대사뿐만 아니라 세로토닌의 대사 이상도 관계가 있다는 것을 보여주고 있다.
이 사례는 만성 정신분열병 환자로 오래 전부터 haloperidol의 고역가 항정신병 약물과 carbamazepine으로 투여중에 증상이 악화되어 risperidone으로 전환하는 도중 NMS가 발생되었기에 원인적 측면에서 몇 가지 가능성을 고려해 볼 수 있겠다.
첫째로, risperidone을 사용하고 나서 4일만에 NMS 증상들이 나타나고, risperidone을 중단하고 나서 NMS 증상의 호전이 있었던 것으로 보아, 본 사례에서 NMS는 risperidone 투여로 생겼을 가능성이 가장 높은 것으로 생각된다.
Risperidone은 전형적 항정신병 약물과는 다르게 도파민 D 2 수용체와 세로토닌 5-HT 2 수용체를 길항하는 약물로 추체외로 증상이 적게 발생된다고 알려져 있다. Risperidone은 D 2에 비하여 5-HT 2A에 약 25배정도 강한 친화성을 보이고 그 외 D 3, D 4, alpha 1, alpha 2 아드레날린 수용체 및 히스타민 H 1 수용체에도 길항작용을 나타내나, 아세틸콜린 수용체에 대한 길항 작용은 없는 것으로 알려져 있다(Leyson등 1994). 약리학적으로 리스페리돈의 세로토닌 5-HT 2 수용체 길항 작용은 리탄세린의 작용과 유사하고 할로페리돌의 200배이며, 도파민 D 2 수용체 길항 작용은 할로페리돌과 유사하다고 보고되었다(Janssen등 1988).
현재까지 risperidone에 의한 NMS 발생 기전을 명확하게 설명할 수 없다. 다만 risperidone에 투여에 따른 약동학적 차이가 있어 D 2 수용체 점유율이 증가하여, 또는 세로토닌 길항 작용에 의하여 NMS가 생겼을 가능성에 대해 고려해 볼 수 있었다. 이런 점들은 다른 비전형적 항정신병 약물인 clozapine으로 인한 NMS 증례가 10여개 정도 있다는 점에서도 지지되고 있다. Clozapine은 상대적으로 D 1과 D 2 수용체에 상대적으로 약한 친화력이 있지만, D 4에 높은 친화력을 보이며, 또한 5-HT 2, HT 1 수용체를 차단하는 작용을 한다(Tsai 등 1995).
둘째로, haloperidol, carbamazepine의 금단으로 인해 NMS가 발생할 가능성이다. Haloperidol을 급격하게 중단할 때 콜린성 반동(cholinergic rebound)에 의해 NMS가 발생되었다는 보고(Nisijima와 Ishiguro 1990)가 있었으며, carbamazepine을 끊은 경우는 단지 신경이완제와 같이 쓰던 carbamazepine를 끊음으로서 NMS가 생겼다는 보고가 있다(Keepers 1990). 즉 carbamazepine 투여후 haloperidol 혈청농도를 50% 정도까지 감소시킬 수 있으므로, carbamazepine을 중단함으로서 haloperidol 등의 항정신병 약물의 농도가 증가하여 NMS가 유발될 수 있음이 보고되었다.
결론
Risperidone에 의한 NMS의 발생은 전세계적으로 10여 사례에 불과하다. 저자들은 만성 난치성 정신분열병 환자에서 haloperidol과 carbamazepine 병합치료에서 risperidone으로 전환 중에 발생한 NMS를 경험하였다. Risperidone을 사용하고 나서 4일만에 NMS 증상이 나타나고, risperidone을 중단하고 나서 NMS는 소실되었다. 향후 risperidone에 의한 NMS의 발생 기전에 관한 연구가 필요할 것으로 보이며, 임상 실제에서 전형적 항정신병 약물에서 비정형적 약물로의 교체 시에 NMS가 발생할 가능성에 대해 주의를 할 필요가 있다.