Oct, 1, 2023

Vol.30 No.2, pp. 84-88

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  • Korean Journal of Biological Psychiatry
  • Volume 5(2); 1998
  • Article

Review

Korean Journal of Biological Psychiatry 1998;5(2):149-54. Published online: Feb, 1, 1998

Abstract PDF Full Text

Augmentation Strategies for the Treatment of Schizophrenia

  • Young Ki Chung, MD
    Department of Psychiatry, School of Medicine, Ajou University, Suwon, Korea
Abstract

Antipsychotic drugs(APDs) have been effective to alleviate psychotic symptoms of schizophrenia. However, some schizophrenic patients do not respond to APDs. In addition to psychotic symptoms of schizophrenia, negative symptoms, excitement, violence, agitation, depression, and disorganization are frequently noted in patients with schizophrenia. Though APDs are the first line drugs for these symptoms, other drugs than APDs to augment the effects of APDs are efficacious for the treatment of these symptoms. Such augmenting drugs include benzodiazepines, anticonvulsants, antidepressants, lithium, and electroconvulsive therapy. These augmentation strategies can boost the effects of APDs or decrease the requirements of APDs, and consequently decrease the chance of the occurrence of side effects of APDs. Augmenting strategies are revewed for each class of drugs or treatment modality.

Keywords Schizophrenia;Antipsychotic drugs;Augmentaion.

Full Text

서론
항정신병약물 투여는 정신분열증 증상의 경감에 일차적인 치료 선택이다. 항정신병약물의 등장으로 인해 정신분열증 치료에 획기적인 전기를 마련하게 됐으나 여전히 항정신병약물 치료에는 한계가 있는 것이 사실이다. 항정신병약물 치료에도 불구하고 약 20∼40% 정도의 환자는 전형적인 항정신병약물에 만족할 만한 치료 반응을 보이지 않는 치료저항적 환자들(treatment-resistant patients)이다(Meltzer 1992).
또한 뇌 기능의 결손 혹은 구조적 변화와 관계가 있다고 알려져 있는 음성증상은 항정신병약물에 잘 반응을 하지 않는다. 정신분열증 환자들에서 나타나는 증상은 정신병(psychosis) 증상과 음성증상 뿐만 아니라 난폭, 격정, 좌불안석, 와해 증상이 있을 수 있으며 정신분열증 증상과 함께 혹은 정신병의 증상이 가라 앉은 후에 나타나는 우울증상도 흔히 볼 수 있는 증상이다.
이러한 증상을 치료하는데 항정신병약물이 일차적으로 사용되고 있지만 항정신병약물 이외의 약물을 투여함으로써 치료효과를 높이고 때로는 항정신병약물의 치료용량의 경감과 부작용의 감소에도 효과적일 수 있다. 본 종설은 항정신병약물의 치료효과를 증진시킬 수 있는 약물학적 augmentation strategies를 고찰하여 정신분열증 치료에 효율적인 전략을 수립하는데 도움이 되고자 한다. 지금까지 많은 치료 경험이 축적된 benzodiazepines, 항경련제, 항우울제, lithium, 기타제제등을 소개하고자 한다.
Benzodiazepines
지금까지 정신분열증 치료에 항정신병약물과 병용 혹은 단독으로 사용된 약물 중 가장 많이 사용된 것이 benzodiazepine계 약물이다. Benzodiazepines이 항정신병약물 효과를 강화시키는 효과는 일률적이지는 않은 것으로 나타나 있다(Wolkowitz와 Pickar 1991). 그들의 고찰에 의하면 1975년 이후에 보고된 benzodiazepine 약물과 항정신병약물 병용 효과 연구의 삼분의 이 가량은 긍정적인 augmentation 효과를 보이고 있다. 효과를 보이는 증상은 불안, 긴장, 좌불안석, 운동장애에서부터 정신병적 증상(psychotic symptoms)에 이르기 까지 다양하다. 항정신병 효과는 현저한 augmentation 효과에서부터 다소의 효과에 이르기 까지 다양한다.
Benzodiazepine을 단독으로 사용했을 경우에도 연구에 따라 반응은 다양하다. 일부 환자들에게는 효과가 있지만 또 다른 경우에는 효과가 없었다. 효과를 나타내는 증상도 연구에 따라 다른데 불안, 좌불안석 혹은 정신증 증상에 효과를 나타내기도 한 것으로 나타나 있다. 일반적으로 benzodiazepine 자체는 위약(placebo)과 항정신병약물의 중간 정도의 항정신병 효과를 가지고 있는 것으로 평가된다. 그러나 Lingjaerde(1991)의 고찰에 의하면 benzodiazepine의 일반적인 치료용량에서는 뚜렷한 항정신병 효과는 없다고 주장하였다. 따라서 정신분열증에서 benzodiazepines은 단독으로 사용하기 보다는 항정신병약물의 augmentation strategies로서 사용함이 더욱 타당하다고 할 수 있다.
현재까지의 연구 결과에 의하면 intermediate 혹은 high potency의 benzodiazepine이 더 효과적인 augmentation 효과를 나타내는 것 같다. 전형적인 benzodiazepine 약물보다는 triazolobenzodiazepine이 다소 우세한 효과를 보인다는 보고도 있다(Lingjaerde 1985). benzodiazepine의 효과는 항정신병약물의 효과가 충분하게 나타나기 전에 나타나며 보통 수일 내지 수주 이내에 나타난다. 그러나 augmentation 효과가 지속된다는 보고(Nishkawa등 1982)도 있는 반면 그 효과가 조기에 종료된다는 보고(Arana등 1986)도 있어 적어도 일부 환자에 있어서는 benzodiazepine 치료효과에 대한 내성이 생길 수 있음을 시사한다. 반면에 일부 보고(Roberts와 Vass 1986)에서는 benzodiazepine을 중단했을 때 일시적으로 정신병적 증상이 악화되는 경우가 있으므로 benzodiazepine을 중단할 경우 점진적인 감량이 필요하다.
응급상황에서 신속정온요법(rapid tranquilization)을 실시했을 때 항정신병약물 단독 사용보다 benzodiazepine 병용 시 더 우수한 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다(Barbee등 1992；Battaglia등 1997). 공황증상을 가진 경우에는 alprazolam에 잘 반응하는 것으로 보고되고 있다(Kahn등 1988). 또한 preclinical study에서 alprazolam이 치료저항적 환자에서 항정신병약물의 효과를 증폭시킴이 보고되고 있다(Wolkowitz등 1992).
항정신병약물과 benzodiazepine을 병용하였을 경우 약역학적 상호작용은 거의 없거나 없는 것으로 알려져 있다(Wolkowitz등 1988). 일반적으로 benzodiazepine의 augmentation 효과가 있는 것으로 나타난 연구에서 효과가 없는 것으로 나타난 연구에 비해 더 많은 benzodiazepine 용량을 투여한 것으로 나타나고 있으나 정확한 용량과 약물 반응과의 관련성은 분명치 않다(Wolkowitz와 Pickar 1992).
Benzodiazepine 병용 투여에 좋은 반응을 보이는 변수들에 대한 연구들을 고찰해보면, 치료에 따른 혈장 homovanillic acid(HVA) 치의 감소(Wolkowitz등 1988), 전전두엽피질 위축 소견(Wolkowitz등 1988)이 있다. Fluphenazine과 alprazolam을 병용투여한 연구(Wolkowitz 등 1988)에서 augmentation 효과를 보이는 환자에서 HVA의 혈장치가 감소하며 alprazolam에 반응을 보이지 않는 환자에서는 오히려 혈장 HVA치가 증가한다. 혈장 HVA 치의 감소와 양성 및 음성증상의 감소가 관련되어 있었다. 또한 전전두엽피질 위축 소견과 alprazolam에 의한 혈장 HVA치의 감소와 유의한 관계를 보임을 보고하였다. 이는 잠정적인 결과이기는 하지만 benzodiazepine의 augmentation 효과는 적어도 그 일부는 전전두엽과 dopamine 계를 통해 나타남을 추정할 수 있다. 임상적으로는 치료 시작 전 현저한 정신병적 증상, 불안증상, 공황불안, 좌불안석, 높은 긴장 상태, 운동둔마(motor retardation) 등의 증상이 있을 경우 더 좋은 반응을 보이는 것으로 나타나 있다(Kellner등 1975；Wolkowitz등 1988). 항정신병약물에 안정적인 반응을 보이는 외래치료 환자나 우울증을 보이는 환자는 입원환자들에 비해 benzodiazepine에 대한 반응이 좋지 않다(Adan과 Siris 1989).
지금까지 연구를 종합하면 항정신병약물과 병용된 benzo-diazepine은 급성불안완화, 스트레스 감소, 항불안작용에서 부터, 정신병적 좌불안석, 적개심 완화의 급성 효과(acute effect)에서부터 좀 더 장기간에 걸친 정신병적 증상 경감, 항정신병약물의 요구량 감소에 이르기 까지 다양한 효과를 보이는 것으로 보고되고 있다(Wolkowitz와 Pickar 1991). 그러나 benzodiazepine의 이러한 항정신병약물의 augmentation 효과는 환자에 따라 상당히 다양하게 나타난다. 증상 경감에 현저한 효과를 보이기도 하지만(Wolkowitz등 1986), 일부 연구에서는 오히려 항정신병약물의 효과를 희석시키는 효과가 있다고 보고하기도 한다(Pato등 1988). 또한 일부 환자들은 benzodiazepine 투여 시 오히려 behavioral disinhibition 이나 정신병적 증상이 악화되므로 주의 깊은 관찰이 필요하다. 그 이외에 항우울, 운동장애(좌불안석) 경감, 항긴장증(anticatatonic effect)(Menza와 Harris 1989), 음성증상 경감(Pato등 1988), 사회적응 증상의 호전(Yassa등 1989；Douyon등 1989) 효과를 보인다는 연구 보고가 있다.
정신분열증 환자에서 benzodiazepine에 대한 의존성은 일반인에 비해 낮을 것으로 추정되나 통상적으로 유지용법으로 사용하는 것은 바람직하지 않다(Salzman 1988).
항경련제(Anticonvulsants)
Carbamazepine：benzodiazepine과 마찬가지로 carbamazepine의 augmentation 효과는 연구에 따라 다양하게 나타나는 것으로 보고되고 있다. 대체로 중등도의 augmentation 효과가 나타나는 것으로 보인다. 비교적 좋은 효과를 보이는 경우는 정신운동과활동 및 조증증상을 보이는 경우이다(Christison등 1991). 일반적으로 carbamazepine은 정신병적 증상보다는 흥분, 충동성, 난폭행동, 공격성을 경감시키는데 더 효과적이다. 흥분을 보이는 정신분열증에서는 조증과 거의 비슷하게 항정신병약물과 carbamazepine 병용치료에 효과가 있다(Klein등 1984；Wetterling 1987). 치료저항적인 환자에서는 경미한 효과만이 있다(Schulz 등 1990). Kahn등(1990)의 연구에서 haloperidol과 carbamazepine 병용투여 환자들에서 haloperidol의 혈중 농도가 haloperidol 단독 투여에서 보다 50% 가량 감소됨을 보고하였다. 따라서 증상의 악화가 있을 수 있으므로 carbamazepine을 병용투여시 항정신병약물의 혈중농도를 monitor해야 할 필요가 있다. 그러나 저용량의 haloperidol과 carbamazepine 혹은 위약을 투여한 비교시험에서 carbamazepine 군이 항정신병약물과 할콜린성 약물의 요구량이 줄어들고 부작용을 덜 경험한다는 보고가 있다(Dose등 1987).
지금까지 이중맹 시험 중 가장 많은 환자들을 대상으로 한 연구는 Okuma등(1989)의 연구로서 항정신병약물과 carbamazepine 혹은 위약 투여군 중, BPRS 항목 중 의심, 비협조, 흥분증상이, carbamazepine 군에서 경감됨을 보고하고 있다. 이들 연구자들은 carbamazepine 단독으로도 정신분열증에서 증상경감효과를 보임을 보고하였다(Okuma등 1989). Simhandl과 Meszaros(1992)의 보고에 의하면 양성 및 음성증상에도 어느 정도 효과가 있었다. 치료에 저항을 보이는 supersensitive psychosis 역시 carbamazepine 치료에 반응을 보인다는 보고가 있다(Chouinard와 Sultan 1990).
Carbamazepine의 augmentation 효과가 잘 나타날 수 있는 특징을 요약하면 난폭성, 과잉행동, 충동조절 장애, 흥분, 치료저항성, 정동증상이나 불안증상의 공존, 정동증상과 동반된 양성증상, 음성증상, 뇌파의 이상 소견, 기질성뇌증후군 혹은 중추신경계 손상의 과거력, 연성신경학적 징후의 존재, 알콜이나 약물 남용의 과거력이 있었던 경우를 들 수 있겠다(Johns와 Thomon 1995).
Valporate：지금까지 연구결과는 valporate는 정신분열증 치료에 그다지 큰 augmentation 효과를 보이지 않는 것 같다.
Lithium
연구에 따라서 항정신병약물의 augmentation 효과는 서로 상이하다. Lerner등(1988)은 정동증상, 특히 경도의 우울증상이 있을 경우 lithium에 잘 반응한다고 결론지었다. 또한 lithium치료에 반응하는 경우로는 공격성, 적개심 증상에 반응한다. 그러나 lithium에 긍정적인 augmentation 효과가 나타나는 경우 반드시 정동증상이 있는 경우에만 국한되는 것은 아니다(Christison등 1991).
항정신병약물 및 lithium 혹은 위약 투여의 이중맹 실험에서 lithium 투여군에서 유의하게 BPRS 총점수를 감소시키지만 항목별 분석에서 보면 불안-우울 증상만을 경감시키고 양성 및 음성증상에는 그다지 큰 영향이 없었다(Terao등 1995). Carman등(1981)의 보고에 의하면 치료 전 증상의 정도가 심하고 정동증상이 있으며, 증상의 발현 양상이 좀 더 삽화적인 경우 lithium 병용치료에 잘 반응한다고 한다. Atre-Vaidya와 Taylor(1989) 역시 비슷한 보고를 하고 있으며, 정동장애의 가족력이 있을 경우 lithium에 대한 반응이 좋다고 한다.
반면에 정동증상이 없는 경우의 정신분열증에서 haloperidol 단독 투여에 비해 별 장점이 없다는 보고가 있다(Wilson 1993). 치료저항을 보이는 환자에서도 lithium 병용 투여가 큰 효과를 보이지 않았다(Collins등 1991).
항우울제(Antidepressants)
정신분열증의 경과 중 상당수의 환자가 우울을 경험하게 된다. 이 때 우울은 자살, 항정신병약물 치료에 대한 반응에 영향을 미치게 된다. 우울증상을 치료하기에 앞서 우울과 유사한 현상을 일으킬 수 있는 조건들과 감별이 필요하다. 항울제 사용 시 주의해야 할 점은 증상재발 전 나타날 수 있는 우울증과 유사한 현상에는 쓰지 말아야 한다. 이 때 항우울제를 사용하면 현저한 정신병적 증상을 촉발시킬 수 있다. 일반적으로 우울증상이 있는 정신분열증 증상이 치료에 더 양호한 반응을 보이는 것으로 알고 있으나 정신병적 삽화 중간에 우울증상이 있는 경우에는 오히려 재발 위험성이 높고 치료에 잘 반응하지 않는 인자인 점진적 발병, 병전 적응 수준의 불량과 관련된 것으로 알려져 있다(Moller와 von Zerssen 1986).
다른 augmentation strategies와 같이 항우울제의 효과는 연구에 따라 그 결과가 상이하다. 그러나 Plasky(1991)와 Siris(1991)는 대체로 우울증상에 항우울제가 긍정적인 치료효과를 나타낸다고 보고하고 있다. Siris등(1994)은 항정신병약물을 투여받고 있는 정신병후 우울증(postpsychotic depression)이 있는 정신분열증 환자들에서 항우울제 사용을 강력히 권고하고 있다. 단가아민산화효소(monoamine oxidase：MAO) 억제제인 tranylcypromine과(Bucci 1987), MAOB 억제제의 하나인 selegiline(Bodkin등 1996)이 항정신병약물과 병용시 음성증상에 효과를 보이는 경우도 보고되고 있다.
아직 확실치 않으나 세로토닌 재흡수 차단제(serotonin reuptake inhibitor)(Silver와 Nassar 1992), 삼환계 항울제(Siris등 1991)가 병용 투여시 음성증상에 효과적일 수 있음을 보여주고 있다. Goff등(1990)과 Spina등(1994)은 fluoxetine 병용투여가 음성증상에 효과적이라고 주장하고 있다. Spina 등의 연구에서 fluoxetine투여군이 우울증상에도 호전을 보임을 보고하고 있다. 비슷한 결과로서 Goff등(1995)은 위약에 비해 fluoxetine 투여군이 haloperidol 혈중 농도를 더 높이면서도 추체외로 부작용이 덜하고 음성증상에 호전을 보인다고 보고하고 있다. clozapine에 치료저항을 보이는 환자에서-따라서 높은 음성 및 양성증상을 가지는 환자들임-fluvoxamine 투여로서 음성증상이 호전됨을 보고한 연구가 있다(Silver등 1996). 그러나 대상 환자 수가 적어 결과를 일반화하기에는 더 많은 연구가 필요하다.
항우울제는 급성으로 증상이 악화된 경우와 현저한 좌불안석이 주증상인 경우에는 사용을 삼가는 것이 필요하다(Siri등 1978).
전기충격요법(Electroconvulsive therapy：ECT)
ECT의 augmentation 효과에 대해서도 역시 긍정적인 평가와 부정적인 효과가 엇갈린다. 긍정적인 효과를 주장하는 연구들의 결과는 다음과 같다.
ECT는 항정신병약물의 효과를 강화시키고(Weiner 1979) 약물 혹은 ECT 단독치료보다는 ECT를 병용할 때 더 좋다고 결론짓고 있다(Rahman 1968). 또한 Weiner와 Coffey(1986)는 급성 혹은 아급성 증상에 효과가 있으나 일차적 치료선택은 아니라는 점을 충고하고 있다.
치료저항적인 정신분열증에서 ECT의 augmentation 효과에서는 논란이 많지만 Christison등(1991)과 Meltzer(1992)의 고찰에 의하면 정동증상을 가지고 있는 치료저항적인 환자에서 효과적임을 인정하고 있다. Christison등(1991)의 고찰에서 긴장증(catatonia), 정동증상, 단기 발병기간을 가진 치료저항적인 환자에서 ECT가 효과를 보인다고 결론내리고 있다.
기타제제
위에서 언급한 약물보다는 덜 사용되지만 항정신병약물의 augmentation 전략으로 사용할 수 있는 몇 가지 약물을 소개하고자 한다.
음성증상의 치료에 다양한 약물들이 augmentation 전략으로 사용한다. Sheppard(1979)와 Eccleston등(1985)의 보고에 propranolol에 의해 음성증상의 일부가 호전됨이 보고되었다. 그 이외에 dopamine agonists가 음성증상에 이용된다. L-dopa(Alpert등 1978)와 d-amphetamine(Cesarec과 Nyman 1985)이 대표적이다. 그러나 dopamine agonists에 의한 음성증상의 호전은 추체외로 부작용의 경감에 따른 이차적 현상일 가능성을 배제할 수 없다. 항콜린성 약물은 항정신병약물 치료 여부에 관계 없이 정신분열증 환자에서 활성화(activation) 시키는 효과가 있다고 한다(Fisch 1987). Tandon등(1988)은 주로 음성증상을 지니고 있는 항정신병약물 투여받고 있는 정신분열증 환자에서 trihexyphenidyl 투여로 일부 음성증상이 호전됨을 보여주고 있다.
Oyewumi등(1994)은 H2 수용체 길항제인 Famotidine이 치료저항적인 환자에서 효과를 보임을 보고하고 있다. 편집증상에 좋은 효과를 나타내는 것으로 보고되었다. 또한 opiate 길항제인 nalmefene이 항정신병약물에 안정적인 반응을 보이는 환자에서 augmentation 효과를 보인다(Rapaport등 1993).
위에서 언급된 augmentation srategy를 위한 약물이나 ECT는 모든 환자들에게 좋은 효과를 나타내지 않는다. 또한 단독으로 사용했을 때에도 항정신병약물과 동등한 항정신병 효과를 나타낸다고 생각할 수 없다. 특히 치료저항적인 경우 우선 clozapine 사용을 고려해보는 것이 좋을 듯 하다. 항정신병약물의 augmentation을 위해서는 목표증상을 분명히 하고 환자의 임상양상에 따라 차별화한 치료를 하여야 하겠다.

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