Korean Journal of Biological Psychiatry

서론
Lithium의 항조증 효과의 발견(Cade 1949)에 이어 최초의 항우울제로서 단가아민 산화효소 억제제(monoamine oxidase inhibitor, 이하 MAOI)인 iproniazid와 최초의 삼환계 항우울제(tricyclic antidepressant, 이하 TCA)인 imipramine의 개발은 기분장애의 치료에 새로운 전기를 마련해 주었다(Keller와 Boland 1997). 이후 MAOIs와 TCAs는 우울증, lithium은 조증의 주된 치료 약물로 사용되어 왔으며, 이들 약물의 작용기전은 기분장애의 단가아민 가설의 토대를 제공하였는 바, 단가아민 가설은 몇가지 이론적 결점에도 불구하고 현재까지도 기분장애의 병태생리와 기분장애 치료약물의 작용기전에 관한 연구에서 주된 이론적 배경이 되고 있다(Maas등 1984 ；van Praag등 1990).
이들 약물들은 기분장애의 치료에 지대한 공헌을 하였지만 최근에 몇가지 문제점들을 부각시키고 있다(Bernstein 1995). 첫째는 약물 사용시 기분조절 작용 이외에 다양한 부작용과 독성이 나타난다는 점이다. 임상적으로 부작용은 약물의 순응도를 떨어지게 하고 독성은 약물의 사용을 제한하거나 자살의 수단으로 이용될 수 있다. 둘째는 약물의 반응이 나타나는 데는 약 2∼3주가 걸리고, 마지막으로 약물을 사용한 환자의 상당수에서는 반응이 없거나 부분적인 반응만을 나타낸다는 점이다. TCAs의 경우 우울증 환자의 약 35%에서는 반응이 없거나 부분적이고(Burke와 Preskorn 1995), 양극성장애 환자의 약 30∼40%에서는 lithium에 반응하지 않는 것으로 알려져 있다(Bernstein 1995). 이와 같은 기존의 약물들의 한계와 문제점을 해결하기 위한 노력은, 1980년대 후반에 최초의 serotonin selective reuptake inhibitor(이하 SSRI)인 fluoxetin이 소개되면서 가속화되어 오늘날 bupropion(norepinephrine/dopamine reuptake inhibitor), venlafaxin(serotonin/norepinephrine reuptake inhibitor), nefazodone(serotonin-2 antagonist/reuptake inhibitor), mirtazapine(noradrenergic/specific serotonergic antidepressant), moclobemide(reversible inhibitor of MAO-A) 등이 새로운 항우울제로 사용되고 있다. 새로이 개발된 약물들은 치료용량에서 비교적 특정 단가아민계 수용체나 효소에 선택적으로 작용함으로써 기존의 MAOIs나 TCAs에서 볼 수 있는 부작용과 독성이 없기 때문에, 약물의 순응도를 높이고 안전성을 확보하는 데는 기여를 했지만 항우울효과면에서는 대동소이한 것으로 알려지고 있다(Quitkin과 Taylor 1996). 한편, 초기의 기대에 못미치는 lithium의 항조증효과와 부작용으로 인한 안전성과 약물에 대한 순응도의 감소는 항경련제인 valproate와 carbamazepine을 lithium의 대체약물로 고려해 볼 수 있는 토대가 되었다. 오늘날 이들 항경련제들의 항조증효과는 인정되고 있으며, 특히 혼재성(mixed)이나 급속순환성(rapid cycling) 양극성장애에서는 치료반응이 lithium보다 다소 나은 것으로 간주되고 있다(Ballenger와 Post 1980；Bowden 1995；Bowden과 McElroy 1995；Freeman등 1992). 그러나 이들 약물 역시 lithium과 마찬가지로 상당수의 환자에서 반응이 없다는 점에서 항조증 약물로서의 한계를 갖고 있다(Bernstein 1995). 기분장애 치료약물의 이러한 임상적 한계의 극복은 기분장애의 정확한 발병기전의 규명을 통한 새로운 획기적 약물의 개발로 가능할 것이다. 따라서 현재로서는 기존의 약물들을 유효적절하게 사용하여 치료효과를 극대화시킬 수 있는 지혜가 필요하며, 병합약물요법(combined drug treatment)은 그러한 요구의 한 방편이 될 수 있다. 저자는 이러한 당위성에 따라 문헌 고찰을 통해 기분장애의 치료에 있어서 병합약물요법에 관하여 소개하고자 한다.
병합약물요법의 목적
병합약물요법이란 일반적으로 서로 다른 종류의 약물을 두가지 이상 사용하는 것을 말하며, 병합약물요법은 단독약물요법(monopharmacy)에 비해 상대적으로 부작용이나 독성이 가중될 가능성이 많고 보다 세심한 주의를 요하기 때문에, 임상가들의 일반적인 희망사항은 단독요법으로 치료적 효과를 얻고자 하는 것이다. 그러나 최근에 다음과 같은 몇가지 목적으로 기분장애의 치료에 있어서 병합약물요법은 점차 보편화되고 있는 추세이다. 첫째, 약물의 효과를 촉진시키거나 강화하기 위해 사용된다. 약물을 적절한 치료용량으로 적절한 기간 동안 사용하였음에도 불구하고 약물의 반응이 부적절한 경우에는 다른 약물을 첨가하여 효과를 강화시켜 보거나, 다른 종류의 새로운 약물로 바꾼다. 이러한 결정은 환자가 현재의 치료전략에 어떤 반응을 보이고 있는가에 대한 정확한 평가에 달려 있다. 부분적인 반응을 보일 경우에는 다른 약물을 추가하여 효과를 강화시키는 것이 유익하고, 전혀 반응이 없거나 오히려 악화시에는 새로운 약물로 대체하는 것이 바람직하다(Preskorn과 Burke 1992). 둘째, 서로 다른 목표증상(target symptoms)이나 상반되는 임상양상을 치료하기 위해 이용된다. 예를 들면, 양극성장애의 우울기에서 lithium과 같은 기분안정제와 항우울제를 함께 투여하거나 정신병적 우울증에서 항정신병약물과 항우울제를 병합사용하는 경우이다. 세째, 약물의 부작용을 경감시키기 위해 사용한다. 예를 들면, TCAs에 의한 항콜린성 부작용에 대해 bethanechol 등을 사용하거나 항정신병약물과 항파킨슨약물들을 함께 사용하는 경우 등이다. 이렇듯 병합약물요법의 현실적인 필요성에도 불구하고, 약물병합의 효과에 관한 연구는 아직 부족한 편이다.
여기서는 본고의 목적상 주로 약물효과의 촉진이나 강화를 위한 병합약물요법에 국한하여, 주요우울장애와 양극성장애의 치료에서 흔히 이용되는 약물병합요법에 관해 기술하고자 한다.
양극성장애의 치료에 있어서 약물의 병합
1. 기분안정제(Mood stabilizer)간의 병합
Lithium의 항조증효과 및 조증의 예방효과는 초기의 기대와는 달리 양극성장애 환자의 약 30∼40%에서는 lithium에 잘 반응하지 않으며, lithium으로 유지요법 중인 환자의 약 40%에서는 재발하는 것으로 알려져 있다(Bernstein 1995；Chou 1991). 특히, 혼재성과 급속순환성 기분장애에서는 각각 환자의 30∼40%와 20∼30%만이 lithium에 반응하는 것으로 보고되었다(Gershon과 Soares 1997). 이러한 lithium의 임상적 한계는 그 대체약물로서 항경련제인 valproate와 carbamazepine 등에 관심을 갖는 계기를 마련하였다. Valproate와 carbamazepine의 항조증효과 및 조증의 예방효과는 거의 lithium에 비견되는 것으로 알려져 있으며, 특히 혼재성과 급속순환성 기분장애에서는 lithium보다 효과가 나은 것으로 밝혀지고 있다(Ballenger와 Post 1980；Bowden 1995；Bowden과 McElroy 1995；Freeman등 1992；Kishimoto등 1983). Carbamazepine은 효과와 안전성 면에서 아직 미국 식품의약청(FDA)으로부터 기분안정제로서 공식적인 인정을 못 받고 있으나 valproate는 최근에 공인을 받았다. 그러나 이들 역시 효과면에서는 lithium보다 별로 나을 것이 없기 때문에(Bernstein 1995), 단독약물요법에 반응하지 않는 양극성장애에서는 흔히 lithium과 병합해서 사용된다. Carbamazepine이 lithium의 혈중농도를 상승시킬 수 있으나 lithium과 carbamazepine의 병합은 비교적 안전하고, 각각의 단독투여보다 효과가 빨리 나타나며, 특히 lithium에 잘 반응하지 않는 급속순환성 양극성장애에서 효과적이었다는 보고가 있다(DiCostanzo와 Schifano 1991；Lipinski와 Pope 1982；McKeon등 1992；Peselow등 1994). Lithium과 carbamazepine의 병합사용으로 인해 항갑상선 작용(Kramlinger과 Post 1990)과 희귀하지만 동방결절(sinus node)의 기능이상(Steckler 1994)이 보고되었으나, 신경독성(neurotoxicity)이나 혈액이상의 빈도가 증가하였다는 증거는 아직까지 없다. Lithium과 valproate의 병합사용도 난치성 양극성장애에 효과적이며, Lithium과 carbamazepine의 병합사용에 반응하지 않았던 급속 순환성 기분장애에서 효과가 있었다는 보고가 있다(McElroy등 1988；Sharma와 Persad 1992；Sharma등 1988).
Lithium에 잘 견디지 못하는 환자에서 가끔 valproate와 carbamazepine의 병합사용이 유용할 수도 있지만, 이들 약물이 간의 대사효소에 경쟁적으로 작용하여 carbamazepine의 독성을 유발할 위험성이 있기 때문에 일부에서는 병합사용을 피해야 한다고 제안하고 있다. 병합사용시의 약물의 투여용량과 일정은 개별 약물의 단독투여시의 용량과 일정에 준하며 병합하는 약물들 개개의 치료적 혈중농도를 유지해야 한다.
2. 기분안정제와 항정신병약물의 병합
Lithium이전에 조증치료의 주된 약물이었던 항정신병약물은 항조증효과가 lithium보다 빨리 나타나므로, 과도한 흥분이나 정신병적 증상을 보이는 급성 조증 상태에서 주로 lithium과 병합사용되며(Garfinkel등 1980；Johnson등 1971), 이때 haloperidol이 작용시간이 빠르고 항조증효과가 뛰어나므로 우선적으로 고려되는 항정신병약물이다(Bernstein 1995). 항정신병약물의 항우울 및 기분안정효과는 의문시되고 장기사용에 따른 문제점 때문에 일단 급성 조증 증상의 호전이 나타나면 항정신병약물은 서서히 줄여 나가지만(Chou 1991), 치료 첫 수주동안은 lithium과 항정신병약물의 병합사용이 항정신병약물의 단독사용보다 더 유익하다고 볼 수 없다는 보고들이 있다(Biederman등 1979；Garfinkel등 1980).
Lithium은 항도파민성작용이 있어 항정신병약물과 병합사용시에 추체외로증상을 일으킬 가능성이 높아지지만 지연성 운동장애의 위험성이 더 커진다는 증거는 아직 없다. 또한 초기에 알려진 것과는 달리 lithium과 고역가 항정신병약물의 병합사용으로 신경독성이 더 증가한다는 증거는 아직 불명확하다(Bernstein 1995).
최근에 비정형적 항정신병약물의 효시인 clozapine에서 항우울과 항조증 및 기분안정효과가 있는 것으로 알려졌으며(McElroy등 1991), 특히 급속순환성 양극성장애와 같은 난치성 양극성장애의 치료에 더 효과적인 것으로 보고되고 있다(Kimmel등 1994；Suppes등 1994). Clozapine 유사약물인 risperidone도 항우울과 항조증효과를 가지고 있으나(Goodnick 1995；Hillert등 1992；Sajatovic등 1996) 기분안정효과에 대해서는 불분명하다(Keck등 1995). 특히 risperidone은 저용량에서는 항우울과 항조증 작용을 나타내지만 고용량에서는 조증을 유발하거나 기존의 조증을 악화시킬 수 있으며, 이 경우 lithium이나 valproate의 병합사용이 도움이 된다.
Carbamazepine과 항정신병약물의 병합사용도 고려해 볼 수 있지만, 이경우에는 carbamazepine이 간의 대사효소를 유도해서 항정신병약물의 혈중농도를 저하시킴으로써 통상용량보다 많은 양의 항정신병약물을 요할 수도 있기 때문에 사용에 주의를 요한다.
3. 기분안정제와 benzodiazepine의 병합
Benzodiazepine계 약물 가운데 항경련제로 쓰이는 clonazepam이 항조증작용을 가지고 있다는 보고들(Chouinard등 1983；Victor등 1984)이 있으나, 이는 순수한 기분안정제로서의 작용이라기보다는 benzodiazepine계 약물이 지닌 일반적인 진정-수면 작용의 결과로 여겨지며, 주로 급성 조증상태에서 볼 수 있는 과잉 활동이나 초조, 불면증 등의 치료에 사용된다. 실제로 급성 조증의 치료에서 clonazepam은 오히려 lorazepam보다도 못하다는 보고도 있다(Bradwejn등 1990). 현재까지 양극성장애에서 benzodiazepine의 단독치료는 인정되지 않으며, 주로 급성 조증상태에서 불면증이나 과잉활동, 불안, 초조 등의 행동을 조절할 목적으로 lithium의 보조치료제로 사용된다. 또한 급성 조증 상태에서 항정신병약물과 병합사용시 항정신병약물의 투여량을 줄일 수 있으므로 항정신병약물로 인한 부작용을 예방하여 약물에 대한 순응도를 향상시키는 데 도움이 된다. 특히, 파킨슨씨병을 동반하고 있는 급성 조증환자처럼 항정신병약물을 사용하기 어려운 환자에서 lithium과 benzodiazepine의 병합은 유익하며, 유지약물요법으로 항정신병약물을 필요로 하는 양극성장애의 경우 항정신병 약물의 대체약물로서 clonazepam을 고려해 볼 수 있다(Bernstein 1995).
Lithium과의 병합에 주로 사용되는 benzodiazepine계 약물은 clonazepam과 lorazepam이며, 과거에는 고용량이 요구되었으나 최근에 전형적으로 권장되는 하루 용량은 clonazepam의 경우 1∼6mg이며 lorazepam은 1.5∼8mg정도이다.
4. 기분안정제와 갑상선호르몬의 병합
특히 여자의 난치성 급속순환성 양극성장애에서 불현성(subclinical) 갑상선기능저하가 종종 동반되는 경우가 있다(Whybrow등 1992). 이 경우 갑상선기능저하는 lithium과 무관한 것으로 여겨지며, 갑상선호르몬을 기분안정제와 병합사용하면 주기를 감소시키고 치료반응을 높일 수 있다.
양극성장애의 우울기에서 기분안정제와 항우울제의 병합사용시에도 항우울제에 의해 주기가 가속화될 수 있으며(Wehr와 Goodwin 1979；Wehr등 1988), 대개 TCAs에 의해 일어나지만 MAOIs나 SSRIs, 기타 항우울제에 의해서도 유발될 수 있다. Bupropion 사용시 주기의 가속화가 가장 덜 유발되는 것으로 여겨지고 있다. 양극성장애의 우울기에서는 bupropion이나 SSRIs를 우선적으로 고려하는 것이 바람직하며, 주기가 가속화될 경우에는 가능하면 항우울제의 사용을 중단하고 기분안정제와 갑상선호르몬의 병합사용을 고려해야 한다.
5. 기분안정제와 기타 약물의 병합
Clonidine의 항조증효과에 대해서는 논란이 있지만 이전에 항정신병약물에 반응이 좋지 않았던 급성 조증에서 clonidine과 lithium의 병합사용이 효과적이라는 보고가 있다(Hardy등 1986). Clonidine을 사용할 때에는 우울증의 발생 가능성을 유의해야 한다.
항조증효과와 조증의 예방효과가 있는 것으로 알려진 Ca ++통로차단제를 lithium과 병합사용시 항조증효과와 조증의 예방효과를 강화시킬 수 있다(Dubovsky 1993；Giannini등 1987). 주로 이용되는 Ca ++통로차단제로서는 verapamil, nifedipine, nimodifine 및 diltiazem 등이 있다. Ca ++통로차단제 역시 우울증을 유발할 수 있으며 verapamil이 nifedipine보다 상대적으로 우울증을 잘 유발하는 것으로 알려져 있다.
주요우울장애의 치료에 있어서 약물의 병합
1. 항우울제와 기분안정제의 병합
TCAs의 항우울 효과에 대한 lithium augmentation은 고전적으로 가장 널리 이용되는 방법이다. Lithium은 항우울제보다는 못하지만 자체적으로 항우울효과와 우울증의 예방효과를 가지고 있으며(Goodwin등 1972；Souza와 Goodwin 1991), 항우울제의 효과를 촉진시키는 능력이 있다(De Montigny등 1981；Nelson과 Majore 1986). TCAs의 항우울효과에 대한 lithium augmentation의 반응율은 약 65%에 이른다(Keller와 Boland 1997). TCAs 단독투여에 반응을 보이지 않았던 환자에서 lithium을 병합하였을 경우에 72시간 내 임상적 호전이 있었다는 보고도 있으나(De Montigny등 1981), 전형적으로는 3주후에 나타난다. TCAs이외에 MAOIs나 SS-RIs, bupropion 등에서도 lithium 병합은 가능하다(Apter 1991；Dinan 1993；Pope등 1988；Price등 1985). Lithium 병합시에는 가끔씩 비교적 낮은 혈중농도에서도 반응이 나타나므로 하루 600mg으로 시작해서 서서히 증량하는 것이 바람직하다. 병합사용시에 필요한 lithium의 유효혈중농도는 잘 밝혀져 있지 않지만 통상적으로 0.5∼0.8mEq/L가 적당한 것으로 추천되고 있으며, 반응이 없을 경우에는 0.8 ∼1.2mEq/L까지 증량하는 것이 좋다(Phillips와 Nieren-berg 1994). Lithium 병합의 기간은 3∼6주 정도가 필요하다.
Carbamazepine도 단독 또는 항우울제와 병합사용시에 항우울효과가 있으며, 특히 lithium을 사용하기 어려운 경우에 도움이 된다(Folks 1982). Carbamazepine을 TCAs와 병합사용할 경우에는 carbamazepine이 간의 대사효소를 유도해서 TCAs의 혈중농도를 떨어뜨려 통상용량보다 많은 양의 TCAs를 필요로 할 수 있기 때문에 보다 세심한 주의를 요한다.
항우울제와 valproate의 병합사용도 가능하며 특히 초조성 우울증에 효과적인 것으로 알려져 있어 노인 환자에게 도움이 된다(Schatzberg등 1996).
2. 항우울제와 호르몬의 병합
갑상선 호르몬인 triiodothyronine(T 3)이 TCAs와 병합사용시 TCAs의 항우울효과를 촉진시킨다는 사실이 알려지면서, T 3는 항우울제에 반응하지 않는 난치성 우울증의 치료에 가장 널리 이용되었던 병합약물의 하나로서 TCAs에 대한 T 3의 augmentation효과는 lithium에 비견되는 것으로 보고되었다(Joffe등 1993). Thyroxine(T 4)은 T 3에 비해 반감기가 길고 덜 효과적인 것으로 알려져 있다.
T 3와 MAOIs의 병합은 TCAs에 비해 상대적으로 덜 알려져 있고 효과도 다른 항우울제에 비해 일정하지 않지만, MAOIs와 lithium의 병합에 반응하지 않을 경우에 한번 고려해 볼 수 있다. 최근에는 T 3와 SSRIs의 병합도 효과적이다는 보고들이 나오고 있다(Crowe등 1990；Gupta등 1991；Joffe 1992).
T 3의 작용기전은 불명확하며 T 3 반응환자에서 TRH에 대한 TSH의 반응이 상대적으로 증가하였다는 점에서 갑상선 기능의 조절 이상이 모종의 역할을 할 것으로 추정되고 있다(Targum등 1984).
T 3와 항우울제의 병합사용시 효과는 1주내에 나타나며(Goodwin등 1982) 2주후에 나타나는 경우도 있다. T 3의 하루용량은 25μg으로 시작하여 1주내 반응이 없을 경우에는 50μg으로 증량하며, 최소 3주이상은 시도해 보아야 한다(APA 1993). 반응이 나타나면 T 3를 60일 더 사용한 후 매 3일마다 12.5μg씩 감량해 나간다. 만약 증상이 재발할 경우에는 T 3를 다시 시작해야한다. 관상동맥질환이나 고혈압, 부정맥이 있는 환자에서는 주의해서 T 3를 사용해야 한다.
갱년기나 산후 우울증에서 estrogen 단독 또는 항우울제와 병합사용시의 항우울효과는 불분명하였으나, 최근에 난치성 우울증 여자 환자에서 estrogen과 항우울제의 병합이 효과가 있는 것으로 밝혀졌으며(Sherwin 1991), 특히 재발성 산후 정동장애에서 estrogen이 예방효과가 있는 것으로 알려졌다(Sichel등 1995). Estrogen은 양극성장애에서 주기를 가속화시키고 TCAs의 혈중농도를 증가시킬 수 있으므로 여자 우울증환자에서 estrogen 사용을 고려할 때는 주의를 요한다. 따라서 산후나 갱년기의 난치성 우울증에서 estrogen과 항우울제의 병합을 고려해 볼 수 있으며, 이 때 권장되는 estrogen의 하루 용량은 5∼25mg이다.
3. 항우울제와 정신자극제(Psychostimulant)의 병합
1960년대 이전에 우울증 치료의 주된 약물이었던 cocaine과 amphetamines은 작용시간이 짧고 내성이나 의존성의 위험성이 크기 때문에, 우울증 치료에 일차적으로 고려되는 약물은 아니며 기존의 항우울제의 반응을 기다릴 수 없을 경우에 종종 유용하게 사용되거나(Chiarello와 Cole 1987) 항우울제의 치료효과를 촉진시킬 목적으로 이용된다. 최근에 심한 난치성 우울증에서 dextroamphetamine이나 pemoline을 MAOIs와 병합사용시 효과가 있었으나(Fawcett등 1991), 이들 가운데 약 20%에서 조증이나 경조증이 유발되는 것으로 알려져 있다. 주로 이용되는 약물로서 methylphenidate는 1회 5∼10mg을 하루 1∼3회, dextroamphetamine은 1회 5mg을 하루 1∼3 회, pemoline은 1회 37.5mg을 하루 1∼2회 사용할 것을 권장하고 있다.
4. 항우울제와 항정신병약물의 병합
주요우울증의 약 25%는 정신병적 우울증으로 이 경우에 항우울제 단독 사용보다는 항우울제와 항정신병약물의 병합이 더 효과적이다. Amitriptyline과 perphenazine의 병합이 가장 흔히 사용되었고, 최근에는 SSRIs와 항정신병약물의 병합사용도 효과적인 것으로 알려지고 있다(Rothschild등 1993). SS RIs는 항정신병약물의 혈중농도를 증가시킬 수 있으므로 항정신병약물을 SSRIs와 병합시에는 통상적으로 사용하는 용량보다 낮은 용량이 요구된다.
정신병적 증상이 없는 난치성 우울증에서도 소량의 항정신병 약물을 항우울제와 병합사용하여 효과가 있었다는 보고가 있다(Stern과 Mendels 1981).
5. 항우울제간의 병합
1) MAOIs와 TCAs의 병합
이전에 알려진 것과는 달리 TCAs와 MAOIs의 병합사용은 비교적 안전하고 효과적이다(Bernstein 1995). MAOIs와 TCAs의 병합사용으로 효과가 없었던 경우는 이들 약물들의 용량이 낮은 경우가 많으므로 충분한 용량을 사용하는 것이 효과적이다. 이들 약물의 병합사용시에 주의할 점은 MAOIs를 사용하고 있는 동안에 TCAs를 첨가하는 경우가 반대의 경우보다 더 위험하므로 이때는 특히 TCAs를 소량씩 서서히 증량해야 한다는 것이다. Clomipramine과 SSRIs는 MAOIs(특히 tranylcypromine)와 병합시 serotonin증후군의 위험성이 있으므로 피해야 한다.
Amitriptyline이나 trimipramine과 MAOIs의 병합사용시 고혈압위기나 serotonin증후군의 위험성이 비교적 낮으며 MAOIs 가운데 phenelzine이 tranylcypromine보다 문제를 덜 야기하는 것으로 알려져 있다.
2) TCAs와 SSRIs의 병합
최근 TCAs와 SSRIs의 병합사용이 효과적인 것으로 알려지고 있다(Nelson과 Price 1995；Seth등 1992). SSRIs는 간의 cytochrome P-450 효소계를 억제하여 TCAs의 대사를 방해함으로써 TCAs의 혈중농도를 증가시키기 때문에, SSRIs를 투여받고 있는 환자에게 TCAs를 병합사용할 경우에는 서서히 증량해야 하고, TCAs를 사용하고 있는 환자에서 SSRIs를 병합투여할 때는 TCAs를 먼저 서서히 감량(nortriptyline의 경우 1일 30mg까지, imipramine의 경우 1일 50∼75mg까지)한 후 SSRIs를 시작하는 것이 안전하다.
3) SSRIs와 기타 약물과의 병합
SSRIs와 병합사용시 serotonin성 작용을 강화시킴으로써 항우울효과의 증가를 기대할 수 있는 약물로서는 trazodone, buspirone, pindolol, fenfluramine 등이 있다(Artigas등 1994；Blier와 Bergeson 1995；Hollander등 1990；Joffe와 Schuller 1993；Nierenberg등 1992). 최근에는 각각 catecholamines과 serotonin의 전구물질인 phenylalanine과 tryptophane이나 제 2 전령계인 phosphoinositide계의 전구물질인 inositol을 항우울제와 함께 시도하기도 한다.
이런 약물들은 이론적으로는 가능할 것으로 생각되지만 실제로 임상에 적용하기 위해서는 더 많은 연구결과가 필요하다.
결론
기분장애는 중추신경계의 신경전달장애에서 초래되는 일종의 질환으로서 약물치료가 가장 중요한 치료수단이다. 기분장애의 치료에 사용되는 약물들은 상당수 환자에서 반응이 부분적이거나 전혀 없고, 다양한 부작용과 독성 때문에 약물에 대한 순응도를 떨어뜨리며, 치료반응이 지연되어 나타난다는 점들 때문에 임상적 한계를 지니고 있다. 때문에 한가지 약물로 기분장애의 호전을 기대하는 임상가들의 일반적 희망은 원칙이라기보다는 오히려 예외에 가깝다.
오늘날 기분장애의 치료에 있어서 병합약물요법은 단독약물요법의 임상적 한계를 극복할 수 있는 수단으로 점차 보편화 되어 가는 추세이다. 병합약물요법은 단독 약물의 효과를 촉진 혹은 강화시키거나 서로 다른 목표증상과 부작용을 치료하기 위해 이용된다. 약물의 병합사용시에는 개별 약물에 대한 정확한 작용기전과 약동학(pharmacokinetics) 및 약력학(pharmacodynamics)에 대한 이해가 필수적이며, 이것은 예상되는 부작용의 가능성에 효과적으로 대처할 수 있는 지혜를 제공해 준다.