Korean Journal of Biological Psychiatry

서론
세로토닌 재흡수차단제(serotonin reuptake inhibitors, SRIs)를 이용한 약물치료의 눈부신 발전에도 불구하고 강박장애 환자들의 40∼60%에서는 SRIs를 상당기간 동안 투여해도 임상적인 호전은 관찰할 수 없다. 더욱이, SRIs에 그런대로 반응하는 대부분의 환자들은 그 호전정도가 만족스럽지 않다(McDougle 등 1997).
SRIs 투여에 잘 반응하지 않는 강박장애환자들의 상당수에서 강박증상의 의미있는 호전이 없다는 사실은 이 질환이 신경생물학적으로 이질적(heterogenous)이며, 많은 환자들은 SRIs 단독투여 이외의 약물치료가 필요하다는 점을 시사하고 있다. SRIs에 저항하는 환자들은 그렇지 않은 환자들과 세로토닌의 신경전달(neurotransmission)에서 차이가 있을 것으로 보여진다. 혹은, SRIs에 반응하지 않는 환자들은 세로토닌 뿐만 아니라 다른 신경화학물질계(neurochemical systems)의 이상이 있을 수 있다(McDougle 등 1997).
한편, 강박장애의 약물치료에 반응하지 않을 때, 우선적으로 검토해야 될 일은 그 약물의 용량과 투여기간이 충분했나를 살펴 보아야한다(Table 1). 다음에는 약물교체 혹은 효과증대(augmenting)약물의 추가 투여를 신중히 고려해야 할 것이다(Table 2, 3). 본 논문에서는 효과증대 약물을 중심으로 강박장애의 약물치료에 대한 최신 지견을 간략히 소개하고자 한다.
세로토닌 기능에 영향을 미치는 약물
세로토닌 기능에 영향을 미치는 많은 약물들이 알려져 있는데 그 중 tryptophan, fenfluramine, lithium 및 buspirone 등에 대한 연구가 잘 알려져 있다. 이들 약물들을 이미 투여 중인 SRIs에 병합 투여했을 때 강박증상들을 완화시키는 효과가 있다고 보고되고 있다.
1. Tryptophan
Rasmussen(1987)은 세로토닌의 아미노산 전구물질인 tryptophan을 clomipramine과 병합 투여하여 강박증상의 뚜렷한 호전이 관찰되었음을 보고하였다. 그러나 이에 대한 상반된 연구 결과가 있으며 tryptophan의 효과에 대한 통제(controlled)연구는 아직 발표된 바 없다. 동물 연구에서 tryptophan을 fluoxetine과 병합 투여했을 때 세로토닌 증후군과 유사한 신경학적 반응이 관찰되었으며, eosinophilia myalgia syndrome의 증거가 있어서 미국에서는 tryptophan의 사용이 금지되어 있다.
2. Fenfluramine
Ollander들(1990)은 7명의 강박장애환자를 대상으로 세로토닌 효현제인 fenfluramine을 SRIs와 병합 투여하여 86%(6명)에서 강박증상의 호전이 있었다고 보고하였다. 동물에 fenfluramine을 투여하면 신경독성(neurotoxic) 작용이 있다는 일부 연구가 있지만, 인체에서는 아직 직접적인 증거가 없다. Fenfluramine의 단독 투여보다 SRIs와 이 약물을 병합 투여할 때는 안전하다고 알려져 왔다. 그러나 fenfluramine의 효과에 대한 통제연구는 아직 발표된 바 없다.
3. Lithium
Lithium은 뇌의 특정 부위에서 연접전(presynaptic) 세로토닌의 방출을 증강시켜서 항우울제에 의한 세로토닌의 신경전달을 강화시킨다고 알려져 있다. 강박장애의 세로토닌 가설과 치료저항성(refractory) 주요 우울증에서 관찰되는 lithium의 효과증대를 토대로 강박장애에서 항우울제와 lithium의 병합투여의 효과에 대한 여러 연구가 보고된 바 있다.
몇몇 연구에서 lithium을 imipramine, clomipramine, desipramine, doxepin 및 fluoxetine과 병합 투여할 때 강박증상의 호전이 관찰되었다(Feder 1988；Golden 등 1988). 그러나 이와 상반된 연구결과도 많아서 강박장애에서의 lithium의 병합투여는 항우울제에 저항하는 우울증에서 lithium의 투여로 나타나는 효과만큼은 없는 것으로 알려지고 있다.
4. Buspirone
Buspirone은 세로토닌(5-HT1A) 수용체의 부분 효현제로서 동물에게 장기 투여시 세로토닌의 신경전달을 강화시킨다고 보고된 바 있다. Jenike들(1991)은 buspiron을 fluoxetine과 병합 투여시 강박증상의 현저한 호전이 있음을 보고하였다. 그러나 여러 통제연구에서 SRIs와 buspirone의 병합 투여는 강박장애에서 유의한 효과는 없었다.
도파민 기능에 영향을 미치는 약물들
강박장애의 이질적 임상양상, SRIs의 단독 투여에 대한 상충된 치료결과 및 세로토닌 기능의 신경약물학적 탐식(probe)에 대한 신경화학적 반응의 다양성 등에 비추어 강박증상을 세로토닌계의 이상으로만 가지고 설명할 수는 없을 것이다. 이미 강박장애에서 도파민계가 작용하고 있다는 여러 갈래의 증거가 제시된 바 있다.
또한, 뚜레장애의 많은 환자는 강박증상이 공존하고 있으며 이 질환의 치료에서 도파민수용체의 길항제가 효과가 있다고 잘 알려져 있다.
1. 도파민 수용체의 길항제들
일부의 강박장애와 만성 틱(tic)장애 사이에 현상학적, 신경생물학적 및 유전적 특성이 공유된다는 사실에 비추어 여러 연구자들은 SRIs와 도파민 수용체 길항제 등의 병합 투여를 강박장애에서 시도해 오고 있다.
2. Haloperidol
이중맹검법에 의한 위약 통제연구를 통하여 haloperidol을 fluvoxamine과 병합 투여할 때 강박증상의 뚜렷한 호전이 관찰되었다(McDougle 등 1994). 이와 같은 연구결과는 특히 강박장애와 만성 틱장애가 공존하는 환자군에서 뚜렷했다. 그러나 항정신병약물의 투여가 많은 수의 강박장애환자의 강박증상에 효과가 있을 수 있지만 그 약물의 사용은 신중을 기해야 한다. 특히 지연성운동장애(tardive dyskinesia)의 위험 때문에 최소한 2개의 SRIs와 clomipramine의 투여를 상당 기간 시도한 후에 항정신병약물의 병합 투여를 고려해야 한다. 한 연구결과에서는 haloperidol을 일일 0.5mg에서 시작하여 4∼7일마다 점진적으로 증량하여 최고 일일 2∼4mg까지 투여하여 강박증상의 호전이 나타났다.
3. Pimozide
Pimozide를 fluvoxamine과 투여하여 강박증상의 호전이 관찰되었다는 개방 증례 보고가 발표되었다(McDougle 등 1990). 특히 만성 틱장애 혹은 정신분열형(schizotypal) 인격장애가 동반된 강박장애에서 pimozide의 병합 투여효과는 뚜렷했다.
4. Risperidone
세로토닌(5-HT 2) 수용체 길항제이면서 동시에 도파민(D 2)수용체 길항제로서 작용하는 risperidone을 fluvoxamine과 병합투여하여 강박증상의 호전이 있었다는 보고가 있다(Mc-Dougle 등 1995). 이중 맹검법의 위약통제를 통한 6주간의 예비연구에서 SRIs에 저항하는 강박장애 환자의 강박증상을 완하시켰다는 그들의 결과는 고무적이며 향후의 연구가 기대된다.
기타 약물치료
1. Clonazepam
Fluoxetine과 clonazepam을 병합투여하여 강박증상이 좋아진다는 보고가 있으며 특히 불안, 초조 등이 동반된 강박장애에 효과적이다(Jenike와 Rauch 1994).
2. Clozapine 단독투여
도파민 수용체의 차단 효과가 미약하며 대표적인 비정형적 항정신병약물의 하나인 clozapine을 SRIs에 반응하지 않는 강박장애에서 그 효과를 조사한 결과 강박증상의 유의한 호전은 관찰되지 않았다(McDougle 등 1995). 현재까지 강박장애에서 clozapine의 효과는 없는 것으로 시사되며, 이 약물의 병합투여에 대한 연구는 아직 발표된바 없다.
3. 면역 조절 요법과 penicilline
일부의 소아 강박장애에서 Sydenham’s chorea가 나타난 후 강박증상이 관찰되고, chorea가 좋아지면 이에 따라 강박증상이 호전된다는 보고가 있다(Swedo 등 1994). 따라서 강박장애의 병태생리는 기저핵의 이상과 연관되지 않나 하는 연구가 진행중에 있다. 이에 더 나아가 면역 글로블린(immunoglobulin)과 plasmapheresis를 포함하는 면역조절(immuno-modulatory) 요법을 소아 강박장애환자를 대상으로 실시한 결과 강박증상의 뚜렷한 호전이 있었다는 보고는 흥미롭다(Allen 등 1995).
같은 맥락에서 penicillin의 효과도 일부 강박장애에서 조사되고 있다(Leonard 1997).
4. 전기충격요법과 정신외과수술
약물치료는 아니지만 전기충격요법을 심한 우울증이 동반된 강박장애에서 시도할 수 있다. 우울증상은 호전되지만 강박증상의 변화는 미약한 것으로 보고되고 있다. 이 분야는 통제연구가 필요할 것이다.
외과적 수술요법도 강박장애에서 시도되고 있다. 특히 capsulotomy, 대상회전절제술(cingulotomy), 변연계의 뇌백질절단술(limbic leukotomy) 등이 이용되는데, 대뇌피질과 기저핵 그리고 주변 부위 사이의 신경을 절단하는 것이다(조성환 등 1996). 최근 감마나이프(gamma knife)를 이용한 수술요법도 시도되고 있어서 기존 약물 치료에 잘 반응하지 않는 강박장애의 치료에 희망을 주고 있다(McDougle 1997).
결론
치료에 저항하는 강박장애에서 약물교체와 효과증대요법의 효과에 대한 체계적인 비교연구는 아직 없지만, 대체적으로 반응하지 않는 강박장애 환자에게 약물교체를 먼저 시도해 보는 것이 현 추세이다. 그러나 충분한 기간동안 투여해도 부분적인 혹은 전혀 반응이 없을 때는 효과증대요법을 고려해야 한다. 거의 모든 종류의 향정신병약물이 시도되고 있지만 현재까지 통제연구는 별로 없는 실정이다. 그 중 haloperidol과 clonazepam의 효과증대 효과가 일부에서 증명되고 있다. Clonazepam의 경우, 갑작스런 투여 중단은 또다른 우울, 자극과민, 탈억제(disinhibition) 등의 증상이 나타날 수 있으나 주의를 요한다. haloperidol의 경우도 부작용을 조심해야 한다. 또한 약물병합투여시 약물간의 약동학적, 약력학적 상호작용에 대한 충분한 이해가 이해가 있어야 할 것이다.