Korean Journal of Biological Psychiatry

서론
역사적으로 볼 때 전전두엽피질과 정신분열병은 깊은 관계를 갖고 있다. 2세기에 Galen이 영혼이 거주하는 곳으로, 12세기에 Magnus가 문제해결과 계획을 세우는데 있어 꼭 필수적인 부분으로 언급되어진 전두엽피질은(McHenry 1969) 기능적인 면에서 볼 때 전기적으로 자극이 가능한 미측부위(caudal)와 전기적으로 자극이 되지않는 문쪽부위(rostral)가 있는데 Ferrier(1887)는 이 문쪽 부위를 전전두피질이라 명칭하였다. 전전두피질과 정신분열병과의 관계성에 대한 관심은 1868년 철도공이었던 Phineas Gage가 뜻밖의 사고로 전두엽을 다친 후 보인 행동과 성격의 변화가 보고되면서부터이며(Fuster 1989) Kraepelin(1950)은 고위지적기능을 담당하는 부위로서 전두엽피질을 지적하였고 이 부위의 심각한 기능상실을 보이는 환자를 dementia praecox라 명명하였다. 따라서 20세기 초에는 기능이상을 일으킨 전전두피질을 다른 부위로부터 고립시키고자하는 목적으로 정신분열병 환자에게 전전두엽백질절개술이 많이 시행되었다. 그러나 이와같은 전전두피질부위에 대한 관심은 1950 년대에 항정신병약물의 발견으로 정신분열병의 dopamine 가설이 대두되면서 약해졌고 피질하부위가 새로운 관심의 초점이 되었다. 그러다가 전전두피질에 dopamine 신경의 분포가 확인되고(Thierry등 1973) 스트레스에 mesocortical dopamine system이 특히 민감하게 반응한다는 사실(Thierry등 1976) 등이 계속 밝혀지면서 다시 전전두피질에 대한 관심이 생기게 되었다. 이어서 뇌영상화기술의 발전으로 인한 정신분열병환자에서 전산화단층촬영상 전두엽위축 소견과(Andreasen등 1986) 양전자방출단층촬영상 전전두피질의 대사감소를 의미하는 hypofrontality 소견(Buchsbaum과 Ingvar 1982；Farkas등 1984； Cohen과 O'Leary 1992) 등의 발표, 신경심리학검사의 일종으로 전전두피질의 인지기능을 알아보는 Wisconsin Card Sorting Test(WCST)와(Weinberg등 1986) Stroop Test(Schooler등 1997) 등의 이상소견, 사후조직검사상 전전두피질의 증가된 신경밀도(Selemon등 1995) 등 전전두피질의 구조적 또는 기능적 이상을 시사하는 많은 연구결과들이 꾸준히 발표되면서 전전두피질은 정신분열병의 원인과 증상을 이해하는데 있어서 가장 중요한 뇌구조물중의 하나가 되었다. 또한 최근에 clozapine이 정신분열병의 음성증상에 대한 효과를 보이는 기전으로서 전전두피질의 세포외 dopamine농도를 선별적으로 증가시키는 작용이 제시되면서(Dickstein등 1996) 전전두피질의 dopamine기능과 음성증상의 관계에 대한 관심도 높아지고 있는 상태이다. 이와같이 정신분열병에 관련되어 제시되어진 많은 전전두피질의 이상소견들의 의미를 정확히 이해하기 위해서는 먼저 전전두피질의 기본적인 해부학, 생화학, 생리학적 특성 그리고 그 기능에 대한 이해가 필수적이라 볼 수 있다. 따라서 본 논문에서는 그동안 정신분열병과 관련되어 이루어진 전전두피질의 기초연구결과들을 정리 및 요약을 해보고 이를 바탕으로 정신분열병의 원인 및 발생기전으로서 제시되고 있는 여러가설들을 검토 정리하고자 한다.
본론
1. 전전두피질의 해부학적 특성
1) 일반적 특성
인간의 전전두피질은 전체 피질의 약 30%를 차지함으로서 원숭이의 11.5%, 고양이의 3.5%에 비해 월등히 많으며(Kaplan과 Sadock 1995a) 그 두께는 1.3∼4.5mm로(Joseph 1996) 알려져 있다. 또한 neocortex중에서도 6 layer의 구별이 쉽게되는 homotypical cortex에 해당이 된다. 그러나 비영장류의 경우는 6 layer(특히 Ⅳ layer)의 구별이 뚜렷하지 않기 때문에 일반적인 전전두피질의 정의는 영장류 및 비영장류의 공통적 특징이라 볼 수 있는 시상의 medialis dorsalis nucleus로부터 projections을 받는 부위로 보는게 더 합리적이다(Rose와 Wools-ey 1948). 조직학적으로 전전두피질의 구성은 신경세포와 glial cells로 되어 있는데 이중 신경세포는 다른 neocortex 부위와 마찬가지로 대략 60%는 pyramidal neurons으로 나머지는 방사형의 non-pyramidal neurons으로 되어있다. 그리고 pyra-midal neurons은 흥분성아미노산을 신경전달물질로 사용하는 projection neuron이며 non-pyramidal neurons은 억제성신경전달물질인 γ-aminobutyric acid(GABA)를 사용하는 localcircuit neurons이다(Kaplan과 Sadock 1995b).
2) Afferents
전전두피질로 유입되는 신경들의 출처는 전전두피질외의 다른 부위의 피질과 피질하부위이며 영장류와 비영장류를 구분짓는 것은 피질-피질연결(corticocortical connection)에 있어 neocortical association area로부터 많은 신경들이 전전두피질로 유입되는 특징이 영장류에만 있다는 것이다(Uylings와 Van Eden 1990). 그리고 이러한 특징은 영장류에서 발달된 고도의 인지적 기술과 관련이 있어보인다. 다른 부위의 피질로부터 오는 afferents는 그 부위의 pyramidal cells의 projections으로서 전전두피질의 pyramidal cells과 시냅스를 이룬다. 이와같은 pyramidal cells들간의 시냅스는 정보처리가 피질전체에 똑같이 일어날 수 있는 기능을 갖도록 해준다. 피질하부위로부터 오는 afferents 종류에는 전전두피질에만 집중적으로 분포되는 specific afferents와 피질전체에 분포되는 non-specific afferents가 있다. Specific afferents로는 시상의 medialis dorsalis nucleus로부터 나오는 thalamocortical afferents와 medial ventral tegmental area(VTA)로부터 나오는(Simon등 1976) mesocortical dopaminergic afferents가 대표적이다. 이중 mesocortical afferents는 영장류의 경우 전전두피질의 상층부에 그리고 설치류의 경우는 전전두피질의 하층부에 주로 분포되는 특징을 갖고 있다(Berger등 1991). Non-specific afferents로는 noradrenergic, cholinergic, glutamatergic, serotonergic pathway들이 있으며 이들은 mesocortical pathway와는 달리 피질전체에 균등하게 분포되어 있다(Kolb 1984).
3) 시냅스의 구성과 수용체분포의 특성(그림 1).
전전두피질로 유입되는 여러종류의 afferents들은 전전두피질의 신경세포 즉 pyramidal과 non-pyramidal cells들과 다양한 형태의 시냅스를 이룸으로써 피질세포의 활성도를 조절하는 기능을 하게된다. 또한 이렇게 이루어진 시냅스 구조의(pyramidal neurons의 dendritic spine과 여러 afferents들의 axonal terminals을 가르킴) 밀도는 연령에 따라 많은 차이가 있는데 출생이후 시냅스 밀도가 증가하기 시작하여 원숭이의 경우는 생후 2개월에(Bourgeois등 1994), 인간의 경우는 생후 2년에(Huttenlocher 1979) 최고치가 되고 이후 어느정도 같은 수준을 유지하다가 사춘기 연령이 되면 서서히 감소하여 최고밀도의 약 60%까지 감소하게 된다. 이와같은 시냅스밀도의 감소는 절단(pruning)과정을 통해서 일어나는 것으로 사춘기연령에 일어나는 정상적 수준의 절단은 다음의 두가지 의미를 갖는다. 첫째는 여분의 시냅스들이 없어져 neuroanatomical plasticity의 감소를 가져오므로 대뇌손상시 회복능력의 감소가 일어남을 의미하며 둘재는 시냅스간의 연결이 더욱 정교해짐으로서 성인수준의 논리적, 추상적 사고가 가능해짐을 의미한다(Keshavan등 1994). 시냅스 구조중 특히 pyramidal cells의 dendritic spines과 그 dendritic spines에 병렬형태로 한 장소에 같이 시냅스를 하는 glutamatergic과 dopaminergic axon terminals을 synaptic triad라 하는데(Qian과 Sejnowski 1990) 이것을 통해 pyramidal cells의 활성도가 영향을 받게 된다. 단독형태로 pyramidal dendritic spines에 시냅스를 이루는 glutamatergic axon terminals의 출처는 전전두엽외의 다른부위의 피질, 시상, 해마 등 다양하지만 dopaminergic axon terminals과 병렬형태로 시냅스를 이루는 glutamatergic axon terminals의 출처는 아직 확인이 안된 상태이다. Synaptic triad중의 하나인 dopaminergic axon terminals은 pyramidal cells 뿐만 아니라 non-pyramidal cells에도 시냅스를 이루고(Goldman-Rakic등 1993；Sesack등 1995) 이 non-pyramidal cells은 다시 pyramidal cells과 시냅스를 이룸으로서 결국 dopaminergic neuron은 GABAnergic neuron을 통해서도 간접적으로 pyramidal cells의 활성도를 조절할 수 있는 구조적 특징을 갖고 있다. 전전두피질로 유입된 serotonergic afferents는 주로 non-pyramidal neurons의 soma와 dendrites에 시냅스를 하며 일부는 pyramidal neurons에도 시냅스를 한다(Jakab와 Goldman-Rakic 1996). 그러나 전전두피질내에 있는 dopaminergic afferents와의 시냅스여부에 대하여는 아직 보고된 연구결과가 없다. Ch-olinergic afferents는 magnocellular basal nucleus(MBN)로부터 나온 projections들이 pyramidal과 non-pyramidal neurons에 시냅스를 하는 것으로 알려져 있다(Gaykema등 1991). 이와같은 여러종류의 afferents들이 prefrontocortical neurons들과 시냅스를 이루고 있는 전체적인 회로를 basic excitatory-inhibitory functional unit 또는 memory field라 하며(Goldman-Rakic과 Selemon 1997) 이 회로의 기능은 여러 afferents들에 의한 다양한 inputs과 그 inputs에 의해 나타나는 prefrontocortical neurons들의 반응의 총합에 의하여 결정되어진다.
전전두피질에 존재하는 수용체분포의 특성에 관한 연구는 그리 많지 않으나 이러한 특성에 대한 연구는 부위별 선택작용을 보이는 비전형항정신병약물 작용기전의 추론을 가능하게 해주고 또한 부위별로 고도의 선택적 작용을 갖는 새로운 약물개발에도 응용이 이루어질 수 있기 때문에 이에 대한 이해는 매우 중요한 의미가 있다. 현재까지 보고된 몇가지 특징은 다음과 같다. Glutamate 수용체의 경우 NMDA 수용체가 높은 밀도로 존재하는데 이것은 전전두피질만의 특징은 아니고 피질전체의 특성이다(Kaplan과 Sadock 1995c). Dopamine 수용체는 D 1-D 5 수용체 모두가 전전두피질에 존재하지만 D 1군의 밀도가 D 2군에 비해 현저하게 높고(Farde등 1987) 특히 D 1군은 주로 pyrami-dal neurons에 D 2군은 non-pyramidal neurons에 분포되 있다(Bergson등 1995). Dopamine 수용체분포의 또 하나 특징은 mesocortical dopaminergic axon terminal에는 다른 부위 즉 mesolimbic과 nigrostriatal dopaminergic axon terminal에 존재하는 autoreceptor가 없다는 것이다. 이와같은 autoreceptor의 결함은 axotomy와 같은 방법으로 mesocortical dopamine impulse flow를 감소시켰을때에 전전두피질의 dopamine 합성의 증가가 일어나지 않는 실험결과 등으로(Bannon등 1981；Bannon등 1982) 간접적으로 알 수 있다. GABA 수용체는 GABA A와 GABA B 모두 대부분의 중추신경계에 혼재되어 존재하지만 GABA B 수용체의 경우 선조체의 dopaminergic terminals에는 존재하지 않고 전전두피질의 dopaminergic terminals에만 존재함을 시시하는 연구결과가 있다(Santiago등 1993). Serotonergic 수용체의 경우는 5-HT 2 수용체가 전전두피질에 가장 높은 밀도로 존재하며(Pazos등 1985) 5-HT 3 수용체는 다른 부위에 비해 forebrain에 낮은 밀도로 존재한다(Kaplan과 Sadock 1995 D). Cholinergic 수용체의 경우는 muscarinic과 nicotinic 수용체 모두가 전전두피질에 존재하는 것으로 알려져 있으나(Granon등 1995) 그 수용체들의 분포적 특성에 관한 연구결과들은 없다. Noradrenergic 수용체의 전전두피질에서의 분포양상은 D 1 수용체의 것과 겹치는 것으로 알려져 있다(Goldman-Rakic등 1990).
4) Efferents
Efferents들의 분포는 afferents projections을 해주었던 동일부위에 상응하는 형식으로(reciprocal) 일어나는 특징이 있으며(Sesack등 1989) 이러한 efferents들에 의해 사용되어지는 신경전달물질은 glutamate나 aspartate와 같은 흥분성아미노산이다. 특징적인 efferents로서 전전두피질에서 나온 glutamatergic axon terminals이 미상핵에 존재하는 spiny neurons 즉 GABAnergic neurons과 직접적인 시냅스를 이루는(Freund등 1984) dorsolateral prefrontal cortex loop가 있는데 이 회로를 통하여 전전두피질에서 미상핵에 전달되어진 상호가 시상에 전달되고 여기에서 신호는 다시 efferents가 나왔던 상응하는 전전두피질부위로 전달되어져 정보처리과정이 이루어지므로 이 회로를 cognitive loop라고도 한다(Alexander등 1986). 다른 특징적 efferents로서 corticothalamic efferents가 있는데 이것은 위 회로와는 달리 전전두피질에서 시상으로 직접 neuronal projections이 되어 있고 또한 시냅스가 시상의 retrosplenial areas의 anterior nuclei에서 이루어짐으로서 medialis dorsalis nucleus로부터 나와 전전두피질로 project되어진 thlamocortical afferents와 상응되는 관계가 아니라는(Beckstead RM 1979) 특징이 있다.
2. 전전두피질의 신경생화학 및 신경생리학적 특성
1) 신경생화학적 특성
(1) 신경전달물질들의 정상농도
흰쥐를 대상으로 microdialysis 방법을 사용하여 밝혀진 전전두피질에 존재하는 신경전달물질들의 정상농도는 glutamate의 경우 0.1∼1μM로서 선조체의 농도와 큰 차이가 없다(Morari등 1993). GABA의 농도는 10μM내외로서 이 역시 선조체의 농도와 큰 차이가 없다(Kornhuber등 1984). 반면 dopamine의 경우는 선조체(3∼10nM) 보다 약 10배가 적은 0.3nM내외로서 아주 적은 양이 존재하며 전전두피질의 심층부(deep layer)로 갈수록 농도가 높아지는(Emson과 Koob 1978) 특징을 보이는데 이것은 전전두피질에서의 dopaminergic afferents 분포가 Ⅴ과 Ⅵ layer에 집중되어 있기 때문이다(Bannon과 Roth 1983). Serotonin은 0.1nM 내외로서 선조체와 큰 차이가 없고 norepinephrine은 1nM 내외로서 이 역시 선조체와 큰 차이가 없다. 그러나 위 농도 값들은 실험 조건에(인공뇌척수액의 칼슘농도 및 flow rate 등) 따라 차이를 보일 수 있는 것으로 절대적인 수치가 아니므로 해석에 주의를 요한다.
(2) 신경전달물질들간의 상호작용
(3) 전전두피질내의 상호작용
① Glutamate에 의한 작용
전전두피질로 유입된 glutamatergic afferents에서 유리된 glutamate는 dopaminergic terminals에 존재하는 glutamate 수용체에(AMPA/kainate 수용체) 작용하여 dopamine의 유리를 증가시키거나(Kalivas등 1989) pyramidal neuron의 soma나 dendrite에 존재하는 glutamate 수용체에 작용하여 pyramidal cell firing을 증가시킨다.
② GABA에 의한 작용
GABA neurones은 pyramidal neurons과 직접적인 시냅스를 이루고 있기 때문에(Houser등 1984) 유리된 GABA는 pyramidal cell의 soma나 dendrite에 있는 GABA 수용체에 작용하여 pyramidal cell firing을 감소시키는 작용을 한다. 또한 GABA neurones은 dopamine terminals과도 적은 수이긴 하지만 시냅스가 있다는 것이 확인이 되어있고(Smiley와 Goldman-Rakic 1993) 유리된 GABA는 dopamine terminals에 있는 GABA B 수용체에 작용하여 dopamine의 유리를 감소시킨다(Santiago등 1993).
③ Dopamine에 의한 작용
Dopaminergic terminals에서 유리된 dopamine은 pyramidal cell의 soma나 dendrite에 있는 dopamine 수용체(주로 D 1군 수용체)에 결합하여 주로 pyramidal cell을 억제하는 작용을 갖는다(Goldman-Rakic등 1989). 그러나 유리된 dopamine은 동시에 GABAnergic neuron에 존재하는 dopamine 수용체(주로 D 2군 수용체)에도 결합되어 GABA 유리를 억제하는 작용을 가지고 이렇게 발생된 GABA 유리의 감소는 다시 pyramidal cell firing을 증가시키는 결과를 가져오기 때문에 dopamine의 pyramidal cell에 대한 작용이 꼭 억제작용이라고 보기는 힘들다. 그래서 dopamine의 pyramidal neuron에 대한 작용은 단순히 억제나 자극이 아니라 유리된 dopamine의 농도 및 주변신경들의 상황에 따라 그 기능이 달라질 수 있는 조절적 작용(modulatory role)으로 보는게(Chiodo와 Berger 1986) 보다 더 합리적이다.
④ Serotonin에 의한 작용
전전두피질로 유입된 serotonergic afferents에서 유리된 serontonin은 non-pyramidal neurons에 있는 serotonin 수용체와 결합하여 target cell의 활성화를 일으킨다. 이때 non-pyramidal neurons에 존재하는 serotonin 수용체는 5-HT 2로 알려져 있다(Morilak등 1993). 유리된 serotonin은 동시에 pyramidal neurons에 존재하는 serotonin 수용체에도(주로 5-HT 1A 수용체임)(Francis등 1992) 결합하여 target cell의 억제화를 일으킨다(Sheldon과 Aghajanian 1990). 이상의 serotonin-glutamate, serotonin-GABA 작용외에 serotonin-dopamine 작용도 있을 수 있는데 이것은 어떤 serotonin 수용체아형에 작용하느냐에 따라 상반되는 결과를 보고하고 있다. 즉 5-HT 1B 수용체 효현제인 CP93,129(Lyer와 Bradberry 1996), 5-HT 2 수용체 길항제인 MDL 100,907(Schmidt와 Fadayel 1995), 그리고 5-HT 3 수용체 효현제인 1-phenylbiguanide를(Chen등 1992) 사용했을 때 모두 dopamine유리의 증가를 보이고 있다.
⑤ Norepinephrine에 의한 작용
α1 수용체효현제(Tanda등 1992) 및 α2 수용체길항제를(Tassin 1996) 투여시 전전두피질의 dopamine 농도가 각각 감소 및 증가된 연구결과로 볼 때 전전두피질에서 norepinephrine은 dopamine 신경전달에 대해 억제작용을 가짐을 알 수 있다. 전전두피질에서 dopamine외의 다른 신경전달물질에 대해 미치는 norepinephrine의 작용에 관한 연구결과는 아직 없다.
⑥ Acetylcholine에 의한 작용
변연계 및 선조체내에서의 acetylcholine-dopamine 상호작용에 대해서는 많은 연구결과가(Fibiger 1991；Levin등 1990；Tandon과 Greden 1989) 있으나 전전두피질내에서의 연구결과는 부족한 편이다. Dopamine외의 다른 신경전달물질에 관한 연구결과로는 nicotine의 투여가 전전두피질의 glutamate 유리를 증가시켰다는 것이 있으며(Vidal 1994) 이를 통해 전전두피질에서 acetylcholine은 dopamine 신경전달을 촉진시키는 작용을 한다는 것을 알 수 있다.
(4) 전전두피질과 피질하부위와의 상호작용
전술한바와 같이 전전두피질로부터 나오는 glutamatergic efferents는 변연계, 선조체, 시상 등의 피질하부위에 분포되 있고(Carter 1982；Fonnum등 1981) 그곳에서 유리된 glutamate는 dopaminergic terminal에 존재하는 수용체에 결합하여 dopamine 유리에 대해 tonic stimulation 작용을 갖는다(Pycock등 1980). 따라서 이론적으로 전전두피질의 도파민결핍상태는 피질하부위의 dopamine 교체률 및 유리의 증가를 가져올 수 있으나 실험적으로는 확실히 검증이 안된 상태로 최근에는 피질하부위의 dopamine의 basal output의 변화보다는 외부 자극(약물이나 스트레스)에 대한 dopamine neuron의 반응도가 강해지는 효과쪽으로 그 내용이 정리되어지고 있다(Rosin등 1992；Roberts등 1994).
이상 기술한바와 같이 전전두피질내에서 신경전달물질들간의 상호작용은 상황에 따라 흥분 또는 억제작용을 하는 조절성 작용을 보일 수 있고, 신경전달물질이 작용하는 수용체아형에 따라 나타나는 작용이 달라질 수 있으며 또한 그 신경전달물질의 농도에 따라서도 효과가 다를 수 있는 매우 복잡하고 다양한 양상을 띠고 있다. 뿐만 아니라 현재까지 보고된 많은 연구결과는 단순히 어느 수용체에 작용하는 효현제나 길항제를 쓴후에 microdialysis 방법을 사용하여 신경전달물질의 농도를 재봄으로서 두 신경전달물질간의 어떤 상호작용이 있을 것이라는 것을 추론하는 식으로서 그 상호작용의 구체적인 기전에 대한 언급은 미흡하다. 따라서 상호작용의 기전이 보다 명확히 밝혀지기 위해서는 neuronal pathway들간의 직접적인 시냅스여부, 각 수용체아형의 구체적인 분포특성 등과 같은 해부조직학적인 기초연구의 선행이 필수적이라고 볼 수 있다. 그러나 이 모든 기전이 밝혀지더라도 대뇌에는 많은 종류의 신경전달물질이 동시에 서로다른 영향을 주고 받으므로 신경전달물질간의 상호작용의 이해만으로는 어느 한 target cells에 최종적으로 미치게되는 효과를 알기가 어렵다. 그러므로 결국 신경전달물질간의 상호작용은 immediate early genes(IGEs)이나 cyclic AMP와 같은 2nd messenger 등의 측정을 통해서 알 수 있는 target cells에서 최종효과와 함께 병행하여 이해하는게 매우 중요하다.
2) 신경생리적 특성
(1) Mesocortical dopamine neurons의 고유한 특성
다른 dopamine neurons과 비교시 mesocortical dopamine neurons은 전전두피질에 집중적으로 분포가 된다는 특징외에도 nerve terminal에서 신경전달물질의 합성 및 유리를 조절하는 terminal dopamine autoreceptor, dopamine cell의 생리적 활성도 즉 firing을 조절하는 soma / dendritic dopamine autoreceptor들이 존재하지 않는다는 큰 특징이 있다. Terminal autoreceptor가 존재하지 않는다는 사실은 일반적으로 dopaminergic impulse flow를 차단할 때 신경말단에서 유리되는 dopamine이 적어지게 되고 이것은 다시 신경말단의 자가수용체를 적게 자극함으로서 결국은 신경말단에서의 dopamine의 합성과 유리가 많아지게 되는 현상이 다른 nigrostriatal dopamine과 mesolimbic dopamine neurons에서는 보이는데 mosocortical dopamine neurons에서는 나타나지 않는다는 실험결과에(Bannon등 1981) 근거를 두고 있고 soma / dendrite autoreceptor가 존재하지 않는다는 사실은 위 수용체에 작용하는 약물을 투여시 mesocortical dopamine neurons의 firing에 아무런 변화가 보이지 않는다는 실험결과에(Bannon등 1982) 그 근거를 두고 있다. 이와같은 자가수용체의 결함으로 인해 외부로부터 어떤 자극이나 약물이 주어졌을 때 mecocortical dopamine neurons만의 독특한 여러 생리적 반응들을 일어날 수 있는데 그 내용은 다음과 같다. 첫째 흰쥐의 footshock stress를 가하면 mesocortical dopamine neurons만 선택적으로 활성화되어 전전두피질의 dopamine 농도가 증가하며(Thierry등 1976) 이때 5-HT나 norepinephrine의 변화는 미약한 특징을 보인다(Reinhard등 1982). 그러나 좀더 심하거나 장기간의 스트레스를 가하면 여러부위에서 여러종류의 신경전달물질의 변화가 동시에 일어날 수 있다(Lane등 1982). 둘째 자가수용체에 의해 신경세포의 firing이나 신경말단부위의 신경전달물질의 합성 및 유리등이 조절되는 작용이 없으므로 dopamine turnover rate가 높은 특징을 갖고 있으며 mesolimbic dopamine system의 두배, nigrostriatal dopa-mine system의 4배 정도로 보고되고 있다(Bannon등 1981). 셋째 dopamine 효현제 및 길항제 투여시 mesocortical과 nigrostriatal neurons에서는 투여된 약물이 soma / dendritic이나 terminal autoreceptor에 작용하여 dopamine의 합성 및 분비가 각각 현저하게 감소 또는 증가되는 반응을 보이는 반면 mesocortical neurons에서는 이러한 반응이 나타나지 않는다(Demerest와 Moore 1979). 이같은 현상은 전형적 항정신병약물의 투여시 전전두피질의 dopamine농도의 증가가 약 30% 정도로 미미하게 나타나는(Bannon등 1981) 이유를 잘 설명해주며 또한 전형적 항정신병약물이 음성증상에 효과가 없는 이유로서 논의되어지기도 한다. 넷째 dopamine 길항제를 장기간투여시 mesolimbic과 nigrostriatal neurons에서는 투여초기에 보였던 dopamine의 합성 및 유리의 증가가 차츰 감소하게되는 내성(tolerance)현상을 보이지만 mesocortical neurons에서는 이와같은 현상이 나타나지 않고 적은 범위의 증가이기 하지만(약 30%) 계속적으로 동일한 반응을 보여주는 특성을 가진다.
(2) 전전두피질의 일반적 기능
전전두피질의 기능은 이 부위의 파괴 및 손상이 있는 실험동물 또는 인간에서 나타나는 여러현상들을 확인함으로서 이루어졌는데 그 기능에는 선택적 주의(selective attention), 신호감지(signal detection), 정보의 저장 및 회상과 같은 기본적 인지기능에서부터 이해력, 추상력, 계획, 문제해결 능력과 같은 고도의 인지기능까지가 다 포함된다. 따라서 이와같은 기능에 장애가 일어나면 주어진 상황을 제대로 인식하거나 파악하지 못하게 되고 외부의 정보를 지나치게 선택적으로(selective attention) 또는 과다하게(overflooding) 받아들임으로서 이차적으로 개인화(personalization), 선택적 추상(selective abstraction), 과잉일반화(overgeneralization)와 같은 인지왜곡이 일어날 수 있게 되는데 바로 이것이 정신분열증에서 보이는 사고장애를 설명할 수 있는 핵심기전이 되는 것이다. 전전두피질의 기능을 설명하는 다른 중요한 개념으로 working memory와 의미의 내적상 형성(internal representation of context)이 있다. Working memory는 단순한 정보의 저장뿐 아니라 새로운 정보의 유입시 종전의 정보를 회상해내고 상호연관성을 따져서 앞으로의 계획이나 행동을 결정짓는 일련의 모든 과정을 포함하는 개념이며(Goldman과 Selemon 1997) internal representation of context는 어떤 반응을 보일것인가를 결정짓는데 사용되는 내재된 정보의 틀을 가르킨다(Cohen과 Servan-Schreiber 1992). 이러한 기능들에 장애가 있게되면 주어진 상황을 잘못 인식판단하게 되고 이것은 다시 잘못된 반응을 일으킬 수 있기 때문에 이들 개념에 대한 이해는 정신분열병의 증상이 발생하게 되는 기전을 이해하는데 있어서 중요하다. 또 한가지 중요한 것으로 전전두피질의 이와같은 기능을 신경생리학적 관점에서 어떻게 설명할 수 있느냐 하는 점이다. 현재로서 가장 유력하게 제시되어지는 것은 전전두피질의 dopamine 기능이다. 즉 dopamine 기능의 유지가 위에 언급된 여러인지기능의 적절한 수행에 필수적이다라는 것으로서 hypodopaminergic state가 working memory나 internal representation of cortext에 문제를 일으키고 이것이 나아가서 여러 정신증상을 일으킬 수 있다고 보는 견해이다. 이 가설은 D 1 수용체길항제를 원숭이의 전전두피질에 국소투여시 반응시간이 지연되고 오류률도 높아졌다는 실험결과를(Sawaguchi와 Goldman-Rakic 1994) 비롯한 많은 연구들에(Carter와 Pycock 1980；Sawaguchi등 1990) 의해 지지되고 있다. 그러나 NMDA 수용체길항제인 ketamine의 투여시에도 Wisconsin Card Sorting Test(WCST)에 지연된 반응을 보인다는 연구결과에서처럼(Krystal등 1994) 전전두피질의 glutamate 기능유지 또한 인지기능의 적절한 수행을 위해 중요하기 때문에 결국 전전두피질의 기능유지를 위해서는 glutamatergic과 dopaminergic neurons output의 균형이 가장 중요한 것으로 정리되어질 수 있다.
3. 전전두피질과 관련된 정신분열병의 발생가설들
신경과학, 뇌영상화기술, 신경심리검사, 컴퓨터의 발달등으로 정신분열병의 발생이론도 매우 다양해지고 세밀해져서 이들 이론의 입체적이고 역동적인 이해가 대단히 중요하다. 따라서 최근에 소개되어지는 신경전달물질가설, 신경발달장애가설, 신경망가설들을 전전두피질 및 그곳의 dopamine 기능에 초점을 맞추어 정리기술하고자 한다.
1) 신경전달물질가설
(1) Dopamine 가설
① Uncoupling hypothesis of D 1 receptor
전술한바와 같이 스트레스를 받게되면 전전두피질의 dopamine만이 선택적으로 증가하게 되고 이것은 pyramidal cell firing를 억제시켜 각각 미상핵(nucleus accumbens)과 선조체로 연결되는 corticofugal과 corticstriatal glutamatergic neuron terminal에서 glutamate의 유리감소가 일어난다. Glutamate의 유리감소는 다시 미상핵과 선조체에 분포되 있는 dopaminergic terminal에서 dopamine의 유리감소를 일으키고 이것은 음성증상과 흡사한 운동억제(locomotor suppression) 상태를 일으킬 수 있으나(Bradbury등 1984；Willns등 1991) 평상시 어느정도의 dopamine 유리감소는 생체의 보상작용 즉 mesolimbic과 nigrostriatal dopaminergic neuronal firing의 증가나 미상핵과 선조체내의 dopamine 수용체의 증가등에 의해 상쇄가 이루어지므로(Keller등 1983) 아무 증상이 안일어날 수 있다. 그러나 신경발달장애의 한 결과로 전전두피질의 dopaminergic terminal의 구조적 변화가 오게되면 D 1 수용체의 uncoupling이 일어나(Lynch 1992) 상황은 달라질 수 있다. D 1 수용체의 uncoupling이란 평상시 D 2 수용체의 기능을 촉진하는 보조적 역할에서 벗어나 단독적인 기능을 할 수 있는 상태가 되는 것을 가르킨다. 그래서 D 1 수용체의 uncoupling 상태는 동일한 양의 전전두피질 dopamine 유리에 대해 훨씬 강한 반응을 일으키므로 피질하부위의 dopamine 유리는 그만큼 적어지게 되고 자연히 운동억제와 같은 음성증상이 표면에 드러날 가능성은 높아지게 된다. 물론 이때도 hypodopaminergic state를 상쇄시키려는 생체의 보상작용은 꾸준히 일어나게 된다.
② 수정도파민가설
만성적 또는 심한 스트레스로 인한 전전두피질의 dopamine교체률의 지속적 증가는 신경독소작용을 나타낼 수 있어 결국 저도파민 기능상태를 일으킬 수 있다(Breier등 1991；Jones등 1988) 전전두피질의 저도파민 상태는 인지기능의 장애를 일으켜 신경심리검사시 주의력결핍, 반응시간의 지연, 오류률의 증가 등과 같이 정신분열병의 음성증상을 설명할 수 있는 소견을 나타냄과(Robbins 1990) 동시에 신경전달물질간의 상호작용에 의하여 피질하부위의 glutamate 유리증가를 일으키고 이것은 다시 dopaminergic terminal로부터의 dopamine 유리증가를 일으킨다(Costall과 Naylor 1975；Ridley등 1988). 이때 피질하부위는 지금까지 설명한 dopamine의 tonic release(glutamate에 의한 dopaminergic terminal로부터의 dopamine 유리를 가르킴)뿐 아니라 dopamine의 phasic release(cell body firing으로 인한 dopaminergic terminal로부터의 dopamine 유리를 가르키며 중등도 이상의 외부자극이 주어질 때 일어남)와 스트레스 상황에서 피질하부위에 일어난 생체의 보상작용(특히 dopamine 수용체의 up-regulation)이 함께 작용할 수 있어 비정상적으로 아주 강한 과도파민 반응이 생길 수 있게 된다(Grace 1991). 선조체에서 일어난 과도파민반응은 GABA-nergic striato-pallido-thalamic pathway와 glutamatergic thalmocortical pathway를 거쳐서 motor cortex로 연결되어 과운동이나 상동증과 같이 양성증상을 시사하는 행동을 일으킨다. 이상과 같이 수정도파민 가설은 전전두피질과 피질하부위의 각기 다른 형태의 dopamine상태를 통해 양성증상 및 음성증상을 모두 설명할 수 있는 보다 입체적인 가설이다(Carlsson 1995).
③ Dopamine-serotonin 가설(Meltzer 1989)
이 가설은 clozapine이 정신분열병의 양성 및 음성증상에 우수한 효과를 보이는 기전으로 이 약물의 독특한 약리적 특성 즉 강한 5-HT 2 수용체길항작용과 그로인해 발생하는 dopamine 유리증가를 연관지으면서 역으로 정신분열병의 발생원인을 추론하면서 제시되어진 것이다. 정신분열병의 원인을 단순히 dopamine에서만 찾지않고 dopamine-serotonin의 불균형의 관점에서 이해하려한 것은 평가되어질 수 있으나 두 신경전달물질간의 불균형회복이 구체적으로 어떻게 양성 및 음성증상을 호전시키는지에 대한 설명은 미흡하다. 그러나 전술되어진 대뇌부위별 수용체분포의 특성, 신경전달물질간의 상호작용, 그리고 clozapine의 급성(Yamamoto와 Cooperman 1994) 및 만성(Youngren등 1994) 투여시 전전두피질의 dopamine 유리가 계속 유의한 정도로 증가되 있다는 연구결과 등을 종합해보면 다음과 같은 설명이 가능해진다. 전전두피질에는 D 2 보다는 D 1 수용체 및 5-HT 2 수용체가 높은 밀도로 존재하고 clozapine이 D 1 및 D 2 수용체에 대한 친화력은 약한 반면 5-HT 2 수용체에 대한 친화력이 강하다는-친화상수(Ki nM)：clozapine의 경우 D 1 85±0.7, D 2 125±20, 5-HT 2A 12±3, haloperdol의 경우：D 1 25±7, D 2 1±0.04, 5-HT 2A 78±22(Bymaster등 1996)-약리적 특성을 감안할 때 결국 clozapine은 전전두피질의 D 1 수용체차단을 약하게 일으키면서 동시에 강한 5-HT 2A 수용체차단작용으로 인한 전전두피질내 dopamine 유리증가를 상당한 정도로 일으키기 때문에 최종효과는 dopamine 기능을 항진시키는 쪽이 되어 음성증상의 개선을 가져올 수 있게 된다. 이와같이 전전두피질의 최종효과가 dopamine 기능항진이라면 피질하부위는 신경전달물질간의 상호작용에 의하여 자연히 dopamine 유리의 감소가 일어나 외부자극에 의하여 양성증상이 발현 또는 악화될 수 있는 경로를 차단하는 한 요인으로 작용할 수 있게 되므로 clozapine이 양성증상에도 효과를 보이는데 대한 설명이 가능해진다. 물론 피질하부위에서도 5-HT 2 수용체차단으로 인한 dopamine 유리의 증가가 있을 수 있으므로 위 설명은 반박의 여지가 많다. 그러나 피질하부위의 5-HT 2 수용체밀도가 전전두피질보다 적다는 점을 고려하면 dopamine 유리증가의 효과는 그만큼 적을 것이라는 것을 추정해 볼 수 있어서 결국 최종효과는 dopamine 농도에 큰 변화를 일으키지 않는쪽으로 정리되어지고 이 내용은 clozapine 투여가 선조체의 dopamine 교체률이나 유리에 별 영향을 주지 않았다는 연구결과들에(Yamamoto와 Cooperman 1994；Youngren등 1994) 의해 지지되어진다. 이와같이 선조체 dopamine에 대한 영향이 적다는 것은 clozapine이 추체외로증후군의 부작용이 없는 이유도 같이 설명해준다. Clozapine의 변연계에 대한 작용은 변연계에 주로 분포된 dopamine 수용체가 D 3 및 D 4이고 clozapine은 D 1과 D 2에 비해 D 4 수용체에 대한 친밀도가 약 2배정도 강한점, 그리고 5HT 2수용체밀도가 전전두피질처럼 많지 않기 때문에 5HT 2 수용체차단으로 인한 dopamine 유리가 생길 수는 있으나 그리 강하지 않으리라는 것 등을 종합해 볼 때 최종효과가 dopamine 기능을 저하시키는 쪽으로 작용하여(실험적 근거는 아직 없음) 양성증상을 개선시키는 것으로 추정해 볼 수 있다.
④ Glutamate가설(Kim등 1980)
정신분열병환자의 뇌척수액 glutamate 수치가 낮다는 관찰로부터 제시되어진 가설로서 후에 phencyclidine(PCP)에 의해 정신증상이 유발된다는 사실에 의해 더욱 지지되고 보완이 되었다. 이 가설에서는 corticostriatal glutamate neurons terminal에서 유리된 glutamate가 dopamine 유리에 대해 tonic inhibition 작용을 한다는 사실을(Carlsson과 Carlsson 1990) 근거로 glutamate 결핍이 dopamine 기능의 항진을 가져오기 때문에 양성증상이 나타나는 것으로 설명을 하고 있다. 그러나 glutamate 수용체아형중의 하나인 AMPA/kainate 수용체의 길항제(CNQX)를 전전두피질에 직접 국소투여시 dopamine 유리의 감소가 있었다는 것과(Jedema와 Moghaddam 1994) PCP의 투여가 선조체내 dopamine 유리감소를 가져왔다는(Snell과 Johnson 1985) 연구결과들은 glutamate의 dopamine 유리에 대한 tonic stimulation 효과를 시사하고 있어서 양성증상의 발생기전에 대한 재검토가 필요하다고 본다. Tonic stimulation 관점에서 정신증상의 발생기전을 생각한다면 전전두피질내의 glutamate 결핍은 그 부위의 dopamine 유리의 감소를 일으키므로 인지기능결핍과 같은 음성증상을 설명할 수 있고 또한 선조체내의 glutamate 결핍 역시 그 부위의 dopamine 유리감소를 가져오므로 운동저하와 같은 음성증상의 설명이 가능해진다.
⑤ GABA 가설
이 가설은 GABA의 결핍으로 인해 평상시에 작용했던 GABA의 dopamine 유리에 대한 억제작용이 제거됨으로서 결국 dopamine 기능항진상태가 되어 정신증상이 생긴다는 내용이다(VanKammen DP 1977；Vankammen DP, Gelernter J 1987). 그러나 이것은 GABA의 결핍이 어느 부위에 있느냐에 따라 정신증상의 설명이 매우 달라질 수 있다. 즉 GABA의 결핍이 피질하부위에 있으면 그 부위의 dopamine 항진상태가 일어나므로 양성증상을 일으키는 기전이 쉽게 설명되지만 전전두피질에 GABA 결핍이 있게되면 설명이 간단치가 않다. 전술된 전전두피질내의 GABA가 다른 신경전달물질에 미치는 상호작용을 적용해보면 전전두피질내의 GABA결핍은 pyramidal neurons firing이 증가를 일으킴과 동시에 dopamine terminal에서 dopamine 유리증가가 다시 pyramidal neurons firing을 감소시키는 간접적인 효과가 있으로 결국 최종효과가 어떻게 되는지 알기가 어려우며 이것에 대한 연구보고가 아직 없는 상태이다. 다만 dopamine에 대한 영향만을 고려한다면 GABA 결핍으로 인한 전전두피질내 dopamine 유리증가가 어느 적정수준이상으로 넘어설 때 정상생리적 범위내에서 dopamine에 의해 유지되던 인지기능에 장애가 일어나 어떤 정신증상이 생길 수 있으리라고 추정해 볼 수 있다.
2) 신경발달장애가설
이 가설은 CT, MRI, PET, SPECT와 같은 뇌영상화검사와 정신분열병환자의 사후뇌조직소견상 비교적 일관되게 보고되는 뇌피질의 위축, 뇌실의 확장, 비대칭성, 그리고 다양한 부위의(전전두피질, 측두엽；특히 좌측, 해마, 편도 등) 위축소견 등의 원인을 어떤 이유에서든 정상적인 신경발달과정이 저해되어 생긴 것으로 보는 견해이다. 위에 기술된 많은 이상소견중에서 정신분열병과 가장 관련이 깊은 부위가 전전두피질이라는 것을 강하게 시사하는 연구들에는 전전두피질의 용적감소(Lim등 1995), 전두엽과 관련된 과제수행시 보인 activation hypofrontality(Weinberger등 1996), 사후뇌조직검사상 전전두피질의 높은 신경밀도(Selemon등 1995) 등이 있다. 사후뇌조직검사에서 보고된 높은 신경밀도의 의미는 신경세포의 수는 정상이면서 intraneuronal neuropil(cell body 사이에 있는 공간으로서 neuron의 dendrite나 axon, glial cells 등을 가르킴)의 감소를 가르킨다. 신경발달과정의 저해원인에는 두가지 견해가 있는데 하나는 초기신경발달모델로서 출생전후에 입은 외상이나 감염등에 의해 발생된 미세한 뇌병변은 출생이후 정상적으로 일어나는 시냅스증식에 의하여 상쇄효과가 있을 수 있어 당시에는 특별한 증상의 발현이 없이 잠복해 있다가 사춘기시절에 일어나는 정상적인 synaptic pruning이 겹치게 되면 결국 적정수준이하의 구조변화가 되어 정신증상이 일어나게 된다고 보는 견해이다(Weinberger 1987). 두 번째는 후기신경발달모델로서 초기신경발달과정이 정상적이더라도 사춘기 시절에 유전적 소인 또는 외부의 극심한 스트레스 등으로 인하여 정상적인 pruning 과정에 문제가 생기게 되면 정신증상이 나타날 수 있다고 보는 견해로 Feinberg(1982)에 의해 처음 제안되었다. 그러나 이 모델에서는 비정상 pruning의 내용이 구체적으로 무엇을 의미하는지 확실치 않다. 즉 절단의 과잉 또는 결핍이 될 수도 있고 비정상적 시냅스의 형성을 의미할 수도 있다. 그 내용을 synaptic hyperpruning으로 보는 견해는(Keshavan등 1994) hyperpruning의 정도에 따라 심할 경우는 피질용적의 감소와 같은 가시적 수준의 기질적 변화를 설명할 수도 있고 미세할 경우 즉 예를 들어 dopamine axon terminal에 국한되어 미세한 절단이 일어났다고 가정할 경우 그것은 곧 큰 기질적 변화는 없이 전전두피질의 dopamine 기능저하만을 의미할 수 있어서 신경전달물질가설과 같은 기능장애가설과도 직접 연계성이 있다는 장점을 가지고 있다. 그러나 현재는 비정상적 pruning의 내용을 정확히 밝히는 연구결과가 아직 없는 상태이다. 후기신경모델이 갖는 또 다른 장점은 정신분열병의 발생이 사춘기시절에 집중되는 이유와 여성에 있어 발병연령이 남성보다 조금 늦는 이유도 설명할 수 있다는 것이다. 사춘기에 호발되는 이유는 이 시기에 일어나는 정상적인 신경분화과정이 유전적 소인과 사춘기라는 심리사회적 스트레스에 더욱 취약성을 가지기 때문이며 여성의 경우 발병연령이 조금 늦는 것은 estrogen의 axon 증식 효과에(Naftolin등 1990) 의해 설명이 가능하다.
3) 신경망가설
신경들은 여러형태의 시냅스를 통해서 하나의 복잡한 신경망을 형성하고 있고 그 고유한 기능을 수행하고 있기 때문에 이 신경망에 발생한 여러수준의 손상(육안적, 현미경적, 분자적)은 그 정도에 따라 다양한 증상을 일으킬 수 있다. 따라서 정신분열병환자에서 나타나는 인지기능의 이상소견과 정신증상들은 신경망에 발생한 여러수준의 생물학적 이상의 결과라고 볼 수 있다. 이와같은 관점에서 신경망의 생물학적 이상을 표현할 수 있는 여러 모델을 사용하여 인지기능의 이상소견 및 정신증상을 설명한 것이 신경망가설이다.
(1) Filter model(Broadbent 1971；Frith 1979；Carlsson 1994)
외부의 여러정보를 적절히 걸르는 여과작용의 이상으로 정신증상이 나타날 수 있다고 본 견해에 있어서는 공통적이나 여과작용을 담당하는 신경망의 위치에 대한 기술이 Broadbent 경우는 없고 Frith는 frontostriatum으로 보았고 Carlsson은 시상으로 기술하였다.
(2) Computer simulation model
순차적 방식(sequential mode)의 연산작업으로 구동되는 일반적인 컴퓨터와는 달리 병렬식(parallel)으로 정보처리가 가능하도록 고안된 컴퓨터를 인간의 신경망으로 가정하고 여러 이상소견들을 설명하는 모델이다. 병렬식의 의미는 기존 순차적방식의 컴퓨터의 제한점인 어떤 내용을(content) 통해서 정보를 검색하는 능력을 보완한 것으로 내용조회식 기억체계(content-adressable memory system)라고도 한다. 이중 대표적인 것이 Hopfield network(Hopfield 1982)이다.
(3) Hoffman 이론(Hoffman과 Dobscha 1989)
Hoffman은 Hopfield network를 이용하여 어떤 내용을 통해서 정보를 찾는 모의 훈련을 시행한 후 컴퓨터의 구동단위(units)를 계속 제거하면서(이것을 cortical pruning과 같은 것으로 가정하였음) 입력에 대한 반응을 살폈다. 그 결과 어느정도의 제거까지는 정상적인 정보의 회상능력을 보여주었지만 80%이상이 제거되었을 때에는 “loose associations”과 “parasitic foci”가 나타나는 현상을 보였다. Loose association이란 주어진 입력내용과는 무관한 정보검색(functional fragmentation)이 이루어져 출력내용이 이상해지는 것을 가르키는 것으로 정신분열병에서 보이는 연상의 이완에 해당이 되고 parasitic foci는 unit의 제거가 많이 이루어진 부위에서 주변 unit의 입력내용과는 상관없는 기억의 활성화가 고정된 형태로 출력되는 것을 가르킴으로서 이런 parasitic foci가 뇌의 어느부위에 생기느냐에 따라 망상 또는 환청 등 다양한 양성증상이 형성될 수 있는 설명이 가능해진다. 즉 이 이론은 컴퓨터모델을 이용하여 cortical hyperpruning이 어떻게 양성증상을 일으킬 수 있는지를 설명한 것이다.
(4) Cohen 이론(Cohen과 Servan-Schreiber 1993)
Cohen은 전전두피질이 수행하는 인지기능의 가장 핵심적 내용이 의미의 내적상을 형성하는 것이며 이 기능의 수행을 위해 dopamine의 역할이 절대적이라고 가정하였다. 따라서 그는 병렬식 방식의 컴퓨터에 내적상의 형성을 테스트할 수 있는 검사들(Stroop task, continuous performance test, lexical disambiguation task)을 훈련시킨 후 컴퓨터 구동 units를 제거하면서 나타나는 반응을 살폈는데 이때 구동 unit의 제거의 의미를 dopamine 기능의 저하로 간주하였다. 그 결과 반응시간의 저하 및 오류률의 증가 등이 나타났는데 이런 현상이 바로 hypofrontality를(hypodopaminergic state를 의미함)(Weinberger와 Berman 1988) 가지는 정신분열병환자가 여러 신경인지검사상 이상소견을 보이는 기전, 그리로 더 나아가서는 음성증상이 발생되는 기전이라고 설명을 하고 있다.
이상 기술한 가설들은 정신분열병의 원인을 단순히 피질하부위의 dopamine과잉으로 보았던 것에 비하면 상당히 진전이 된것이지만 그 내용들을 이해할 때 다음과 같은 몇가지 점들이 반드시 고려되어져야 한다. 첫째, 신경전달물질가설에서 적용시키고 있는 신경전달물질간의 상호작용은 전술한바와 같이 매우 복잡하여서 항상 최종효과의 관점에서 이해되어져야 한다. 둘째 신경발달장애가설에서 언급되는 hyperpruning이 신경생리적 관점에서 어떤 상태를 의미하는지 즉 예를 들어 dopamine 결핍상태로 간주할 수 있는지 등에 대한 실험적 근거들이 아직 미약하다. 셋째 동물실험결과 선조체의 dopamine 과잉 또는 결핍이 각각 과운동과 상동증 그리고 운동억제를 일으킨 모델은 양성 및 음성증상이 발생되는 전체적인 기전으로 간주되기보다는 양성 및 음성형태의 행동증상에 국한되어 해석되는게 바람직하다. 넷째 Hoffman의 이론에서 hyperpruning을 dopamine 결핍상태로 보면 결국 전전두피질의 dopami-ne 결핍상태가 양성증상 및 음성증상(Cohen 이론의 경우) 모두를 일으킬 수 있다는 것이 된다. 즉 가정적이긴 하지만 이것은 dopamine 결핍상태를 음성증상으로만 연결시키던 개념에서 벗어나 dopamine 결핍의 정도나 그것이 주변 신경망에 어떤 영향을 미치느냐에 따라 형성되는 증상이 달라질 수 있음을 고려해야 된다는 것을 시사한다.
결론
전전두피질의 해부학적, 신경생화학적, 그리고 신경생리학적 특성의 기술과 함께 최근에 소개되어지는 정신분열병에 관련된 발생가설들을 전전두피질과 dopamine 중심의 관점으로 정리해 보았다. 그러나 정신분열병환자에서 일관되게 구조적 이상소견을 보이는 부위로서 좌측 측두엽과 변연계도(Chua와 McKenna 1995) 언급이 되고 있고 신경전달물질에 아무런 이상소견이 없어도 그 이후의 요인 즉 수용체의 변화상태 또는 세포내 반응과 같은 분자적 수준의 이상으로도 증상의 발생이 가능하기 때문에 이와같은 점들을 모두 고려한 포괄적이고 통합적인 이론의 정리가 더 필요하다.