Korean Journal of Biological Psychiatry

서론
고전적인(또는 전형적인) 항정신병제는 정신분열병의 음성증상에 효과가 좋지 못하고, 추체외로 부작용, 혈장 prolactin(이하 PRL) 농도의 증가 및 심혈관계 부작용, 비특이적인 진정작용 등이 단점으로 제시되었으며, 무엇보다도 30%의 환자는 치료에 저항적이라는 것이 문제였다(Jackson 등 1994). 비전형적 항정신병제는 음성증상에도 효과적이고, 치료에 저항적인 환자에서 효과가 있으며(Beerpoot 등 1996；Bondolfi 등 1996), PRL에 대한 영향이나 인지기능을 감퇴시키는 작용이 적으며, 추체외로 부작용 및 이에 관계된 다른 운동계 부작용(Sanger와 Perrault 1995；Copolov 1997)이 적다. 이는 또한 정신분열병 환자의 장기적인 경과를 변화시키고, 삶의 질과 운동기능을 저해하지 않으면서 재발을 예방할 수 있다(Weiden 등 1996). 비전형적인 항정신병제는 dopamine(이하 DA) 수용체 부위, 특히 D 1수용체 부위에서 결합양식이 다르다는 Bøgesø 등(1995)의 보고도 있고, D 4수용체 친화성이 결정적이라는 보고도 있으며(Tarazi 등 1997), Klemm 등(1996)은 비전형적 항정신병제의 항정신병 효과와 D 2수용체 차단간의 관계를 제시하기도 하였다. 또한 배측(dorsolateral) 선조체에 존재하는 neurotensin 신경단위의 감수성에 대한 차이(Merchant와 Dorsa 1993), Liu와 Alreja(1997)는 비전형적 항정신병제가 serotonin(이하 5-HT) 유도된 GABA 신경단위 일부의 흥분을 차단한다고 보고하였다. 비전형적 항정신병제의 일종인 risperidone은 D 2수용체와 5-HT 2수용체에 대한 강력한 길항작용을 동시에 갖고 있으며(Janssen 등 1988；Ereshefsky와 Lacombe 1993；Kerwin 1994；Ames 등 1996), α1-adrenergic 및 H 1-histaminergic 수용체에 대한 약한 친화성을 지니며, D 1수용체에 대한 결합 친화성이 거의 없으며, cholinergic 수용체에 대한 친화성이 없는 것으로 알려졌다(Chouinard와 Arnott 1993). 따라서 risperidone은 정신분열병의 양성증상 뿐만 아니라 음성증상에도 반응이 좋으며, 정신분열병에서 흔히 동반되는 인지기능의 장애를 개선(Gallhofer 등 1996；Kopala 등 1996)시키는 것으로 알려졌다. 또한 추체외로 부작용이나 지연성운동장애 등의 부작용도 적은 것으로 알려졌다.
비전형적 항정신병제가 기존의 항정신병제보다 PRL에 대한 영향이 적은 것으로 제시되었으나, 임상 실제에서는 상당수의 환자에서 무월경, 유루증을 호소하며, 많은 수에서 혈중 PRL 농도가 증가됨을 종종 경험한다. Shiwach와 Carmody(1998)는 만성정신분열병을 지닌 남자환자 1명에서 risperidone을 투여하는 동안 여성형유방(gynecomastia)과 성적곤란이 발생한 증례를 보고하고, 후속적으로 남자 정신증 환자 14명에 대해서 risperidone의 PRL 증가시키는 효과를 기존의 항정신병제 투여군과 비교해 본 결과 risperidone이 통계적으로 유의한 수준은 아니었으나 PRL 증가시키는 효과가 좀 더 컸다. Marder와 Meibach(1994)는 risperidone 10mg 투여한 4명의 여자 정신분열병 환자중 1명에서 월경곤란, 통계적으로 유의한 수준의 성욕감퇴와 발기부전을 보고하였다. Peuskens(1995)는 risperidone 투여용량에 비례해서 혈청 PRL 농도가 증가하였으나, 유루증과 무월경 등의 증상은 단지 소수에서만이 관찰되었다. Dickson 등(1995)은 폐경기 이전의 risperidone을 투여한 여자 환자 5명중 3명에서 유루증과 5명 모두에서 무월경을 경험하였다. Brecher와 Davis(1997)는 risperidone을 사용한 만성 정신분열병 환자 중에서 남자는 14%가 발기부전, 사정곤란, 여성형유방, 성욕상실을 호소하였으며, 여자는 10%에서 무월경, 유루증, 여성형유방, 성욕상실을 경험하였다. 그러나 이들은 risperidone 연관된 PRL 농도의 증가는 PRL 관계된 임상증상의 출현에 유의한 상관성이 없는 것으로 결론지었다. Bowden 등(1992)은 흰쥐에게 risperidone 투여한 후 1시간 지나 고전적인 D 2수용체 길항제인 haloperidol 보다 3∼5배 더 많이 PRL치를 자극하였는데, 이는 risperidone의 D 2/5-HT 2수용체 상호작용에 의한 것이 아니라 risperidone과 이의 대사물인 9-hydroxy-risperidone의 혈중 농도가 haloperidol 보다 더 높게 되는 약역동학적 차이에 기인한다고 말하였다. 과PRL혈증은 성기능부전(hypogonadism)을 초래하는데, 여성에서 시초에는 luteal(황체)기가 짧아지고, 후속적으로 무배란, 과소월경이나 무월경, 불임증이 나타나며, 남성에서는 testosterone 합성과 정자형성의 저하, 성욕감퇴, 발기불능, 불임증이 나타난다(Findling과 Tyrrell 1986).
PRL은 모유 단백질 합성을 자극할 뿐만 아니라 유방 및 지방조직에서 지방 합성에 관계되는 효소에도 영향미치며, 또한 estrogen은 PRL 유리를 자극한다(Aragona와 Friesen 1979). Estrogen은 뇌하수체 수준에서 PRL의 합성과 유리 및 lactotrophs의 수를 증가시키는 작용을 한다(Rubin 1987). Adams(1992)는 영양적 요소와 PRL 및 dehydroepiandrosterone sulfate의 분비간에 직접적인 연관이 있으며, 지방산, PRL 및 estrogen은 합쳐서 유방암이 형성되기 쉬운 환경을 제공한다고 하였다. 그러나 여자에서 과PRL혈증의 가장 의미있는 결과는 성기능부전의 결과로서 estrogen 결핍에 의한 골다공증이며(Dickson 등 1995), 정상 면역기능은 PRL에 의존할 수 있으므로 과다한 PRL은 자가면역질환을 초래할 수 있다(Reber 1993).
따라서 본 연구는 risperidone 투여로 인한 PRL 농도 변화의 남녀간 차이, PRL 농도에 영향 미치는 요인, 그리고 인지장애와 PRL의 연관성을 알아보기 위해 시도되었다.
대상 및 방법
1. 연구 대상
1997년 8월 1일부터 1998년 7월 31일까지 고신대학교 복음병원 신경정신과에 DSM-IV(American Psychiatric Association 1994)에 의거하여 정신분열병, 분열정동장애, 또는 분열형장애로 입원한 환자중에서 다음의 기준에 합당하는 50명(남자 25명, 여자 25명)을 연구대상으로 채택하였다.
1) 채혈당시 신환이어서 과거에 전혀 항정신병제를 투여받지 않은 환자.
2) 채혈전 최소한도 2주이상 항정신병제 투여를 중단하였던 환자.
3) 내분비질환 등 기타 내과적 질환, 두부손상 등 신경학적 질환의 기왕력이 없는 환자.
4) 만 18∼45세 범위의 연령인 환자.
5) 물질남용이나 물질의존이 없고, 채혈전 최소 2주이상 PRL농도에 영향을 미칠 수 있는 다른 약물을 복용한 적이 없는 환자.
6) 여자의 경우 채혈시 임신중이거나 수유중이 아니고, 폐경, 자궁적출술이나 난소절제술을 시행하지 않았으며, 월경이상이 없고, 경구피임약을 채혈전 3개월 이상 복용한 적이 없는 환자.
대조군은 같은 기간동안 고신대학교 의과대학 의학과 및 간호학과 학생, 고신대학교 복음병원에 근무하는 의료진 중에서 내과질환, 신경학적 질환, 정신질환의 기왕력이 없는 건강한 자원자 54명(남자 29명, 여자 25명)으로 구성되었다.
환자군의 정신과적 진단명은 표 1과 같다. 즉, 남자환자에서는 정신분열병이 17명(68%)으로서 이중 아형별로는 망상형 10 명(40%), 미분화형 5명(20%), 잔여형 1명(4%), 파과형 1명(4%)이었고, 분열정동장애 5명(20%), 분열형장애 3명(12%) 순이었다. 여자환자에서는 정신분열병이 12명(48%)으로서 이중 아형별로는 망상형 10명(40%), 미분화형 1명(4%), 잔여형이 1명(4%)이었고, 분열정동장애 9명(36%), 분열형장애 4명(16%)이었다. 여자환자에서 분열정동장애의 빈도가 약간 더 높은 경향이었으나, 환자군의 정신과적 진단명은 남녀 양군간에 통계적으로 유의한 차이가 없었다.
정상대조군과 환자군의 일반적 특성은 표 2와 같다. 환자군의 평균 연령은 남자 27.4±7.7세(18∼41세 범위), 여자 33.8±7.7세(18∼45세 범위)이고 대조군의 평균 연령은 남자 28.2±3.5세(25∼40세 범위), 여자 25.2±5.4세(19∼41세 범위)로서 여자환자의 연령이 대조군보다 유의하게 높았다(p<0.0001). 평균 교육연한은 남자 11.3±2.4년(6∼14년 범위), 여자 10.5±3.0년(6∼18년 범위)이었고, 대조군은 남자 17.0±1.3년(12∼19년 범위), 여자 14.5±1.7년(2∼17년 범위)으로서 양군 모두 환자군에서 교육수준이 유의하게 낮았다(각각 p<0.0001). 환자군의 평균 이병기간은 남자 148.9±37.1주, 여자 170.4±42.5주로서 유의한 차이가 없었다.
환자군에서 항정신병제 투여의 기왕력을 살펴보면 표 3과 같다. 즉, 환자군 50명중 과거에 항정신병제 투여의 기왕력이 있으나 입원하기전 최소 2주 이상 투약을 중단한 환자가 19명(남자 9명, 여자 10명)이었고, 31명(남자 16명, 여자 15명)은 신환으로서 전혀 항정신병제 사용의 기왕력이 없는 환자였다. 평균 투약중단 기간은 남자가 29±14주, 여자가 82±40주로서 유의한 차이가 없었다.
남자환자군에서 risperidone 평균 투여용량은 투약 2주째 4.0±1.6mg(2∼6mg 범위), 투약 4주째 5.4±2.2mg(2∼8mg 범위)이었고, 여자환자군에서는 투약 2주째 3.8±1.7mg(2∼6mg 범위), 투약 4주째 4.5±2.1mg(2∼8mg 범위)으로서 남자환자군에서 보다 낮은 경향이었으나 통계적으로 유의한 차이는 아니었다(표 4).
2. 연구 방법
대조군 및 항정신병제를 전혀 투여한 적이 없는 입원환자 또는 채혈전 2주 이상 항정신병제를 중단한 입원 환자에 대해서 risperidone 투여전 기저 PRL치를 측정하고, risperidone 투여한지 2주 및 4주째에 혈청 PRL치를 반복 측정하였다. 측정방법은 아침 9시경 1.5ml 채혈하여 응고시킨 후 원심분리하여 얻은 혈청을 2∼8℃에서 24시간동안 저장하고, 검사가 지연되면 - 10℃에서 냉동시켜 저장하였다. 인간의 혈청 또는 혈장내 있는 PRL의 정량분석을 위해 고안된 일종의 미세입자효소면역측정법(Micropartite Enzyme Immunoassay)인 Abbott
사제 AxSYM Prolactin을 이용하여 PRL의 농도를 측정하였다.
PRL 농도에 영향미치는 요인을 살펴보기 위해서 정신과적 진단명, 교육연한, 연령, 성별, 이병기간, 투여용량, 투여기간, TSH 농도, 인지기능, 정신증상의 심한정도 등 여러 변인과의 상관성도 검토하였다.
혈청내 기저 TSH치는 대조군 및 risperidone 투여전 환자군에서 측정하였는데, 측정방법은 아침 9시경 1.5ml 채혈하여 응고시킨 후 원심분리하여 얻은 혈청을 2∼8℃에서 7일간 저장하고, 검사가 지연되면 - 10℃에서 냉동시켜 저장하였다. 인간의 혈청 또는 혈장내 있는 TSH의 정량분석을 위해 고안된 일종의 미세입자효소면역측정법(Micropartite Enzyme Immunoassay)인 Abbott사제 AxSYM Ultrasensitive hTSH II를 이용하여 TSH의 농도를 측정하였다.
정신병리의 측정은 CGI, 양성증상 뿐만 아니라 음상증상도 측정할 수 있는 Brief Psychiatric Rating Scale(이하 BPRS)(Thiemann 등 1987) 및 Kay 등(1987)이 고안한 The Positive and Negative Syndrome Scale(이하 PANSS)을 사용해서 risperidone 투여전, risperidone 투여 2주 및 4주째에 반복 평가하였다.
인지기능의 장애는 PANSS의 여러 항목중 개념 비구성(P 2), 추상적 사고의 어려움(N 5), 지남력장애(G 10), 집중력 결핍(G 11), 몰입(G 15) 등 5항목(Kopala 등 1996)을 발췌하여 만든 PANSS-Cognitive Function(이하 PANSS-CF)을 사용해서 risperidone 투여전, risperidone 투여 2주 및 4주째에 반복 평가하였다.
얻어진 자료들은 Minitab Release 6.1.1.- 표준판(Minitab사 1987) 및 SPSS for Windows Release 5.0.1(SPSS사 1989∼1992)을 사용해서 통계분석을 하였다.
결과
1. Prolactin 농도의 변화
환자군의 PRL 기저치는 남자 36.3±24.6ng/ml, 여자 74.3±49.6ng/ml로서 여자가 남자보다 유의하게 더 높았으며(p<0.005), 또한 대조군(각각 13.3±4.9ng/ml, 16.9±6.1ng/ml)보다 양군 모두 유의하게 높았다(각각 p<0.0001)(표 2).
Risperidone 투여기간에 따른 남녀 환자별 PRL 농도의 변화를 살펴보면 표 4와 같다. Risperidone 투여한지 2주째 측정한 PRL 농도는 남자 56.9±23.6ng/ml, 여자 133.7±47.8ng/ml였으며, 투여 4주째 PRL 농도는 남자 70.0±31.5ng/ml, 여자 146.1±45.9ng/ml로서 모두 남자보다 여자에서 유의하게 더 많이 증가되었다(각각 p<0.0001). 또한 남녀 환자의 기저치와 2주째 측정한 PRL 농도, 남녀환자의 기저치와 4주째 측정한 PRL 농도간에는 통계적으로 유의한 차이가 있었으나 2주와 4주째 측정한 PRL 농도간의 차이는 통계적으로 유의하지 않았다. Risperidone 평균 투여용량은 2주째 남자 4.0±1.6mg(2∼6mg), 여자 3.8±1.7mg(2∼6mg)이었고, 4주째는 남자 5.4±2.2mg(2∼8mg), 여자 4.5±2.1mg(2∼8mg)으로서 남녀 간에 유의한 차이가 없었다.
항정신병제 투여의 기왕력이 있는 군과 없는 군에서 PRL 농도의 차이를 비교해 본 결과는 표 3과 같다. 즉, 과거에 항정신병제 투여의 기왕력이 있으나 입원하기전 최소 2주 이상 투약을 중단한 19명중 남자환자 9명의 평균 PRL 농도는 27.2±11.3ng/ml이었고, 여자환자 10명의 평균 PRL 농도는 100.9±62.5ng/ml로서 남자보다 유의하게 높았다(p<0.01). 남자환자 9명중 3명(33.3%)은 정상범위(0∼25ng/ml)에 속하였고 6명(66.7%)에서는 PRL 농도가 정상보다 증가되었으며, 여자환자 10 명중 1명(10.0%)은 정상범위에 속하였고 9명(90.0%)은 정상보다 증가되었으나, 양군간의 차이는 통계적으로 유의하지 않았다. 전혀 항정신병제 사용의 기왕력이 없는 신환 31명중 남자환자 16명의 평균 PRL 농도는 41.4±28.6ng/ml이었고, 여자환자 15명의 평균 PRL 농도는 56.5±29.5ng/ml로서 남자보다 약간 높았으나 통계적으로 유의한 차이는 아니었다. 남자환자 16명중 5명(31.3%)은 정상범위에 속하였고 11명(68.7 %)은 정상보다 증가되었으며, 여자환자 15명중 3명(20.0%)은 정상범위에 속하였고 12명(80.0%)은 정상보다 증가되었으나 양군간의 차이는 통계적으로 유의하지 않았다.
2. Prolactin 농도에 영향미치는 요인
PRL 농도에 영향을 미치는 요인을 검토해 본 결과 남자에서는 PRL 농도의 증가는 risperidone 용량의 증가와 순상관되며(2주째 γ＝0.307, 4주째 γ＝0.280), 여자에서는 용량과 무관하였다. 여자에서는 이보다는 TSH 농도의 저하와 PRL이 역상관관계(γ＝- 0.320)가 있기 때문으로 생각된다. PRL 기저치는 남녀 모두 연령, 교육수준, 이병기간, 정신병리, 인지장애에 무관하였으며, 여자에서는 TSH와 역상관관계를 보였다(γ＝- 0.320).
3. 인지기능과 Prolactin의 연관성
Risperidone을 투여함에 따라 정신병리를 평가하기 위한 측정도구의 점수도 감소되어 임상증상이 호전되는 것을 볼 수 있었다. Risperidone 투여전, risperidone 투여 2주째, risperidone 투여 4주째 반복 시행한 정신증상을 평가하기 위한 CGI, BPRS, PANSS 점수와 인지장애를 평가하기 위한 PANSS-CF 점수의 변화를 살펴보면 표 5와 같다. CGI 점수는 risperidone 투여전에는 남자환자에서 5.9±0.8점, 여자환자에서 5.8±1.0점이었고, risperidone 투여 2주째 남자에서 4.6±0.6점, 여자에서 4.6±0.8점이었으며, risperidone 투여 4주째에는 남자에서 3.8±0.6점, 여자에서 3.8±0.9점으로 낮아졌으나 각 투여기간 별로 남녀간의 차이는 통계적으로 유의하지 않았다. BPRS 점수는 risperidone 투여전에는 남자환자에서 73.2±6.6점, 여자환자에서 76.3±8.5점이었고, risperidone 투여 2주째 남자에서 62.3±4.9점, 여자에서 64.1±8.7점이었으며, risperidone 투여 4주째에는 남자에서 54.9±5.1점, 여자에서 54.9±8.4점으로 낮아졌으나 각 투여기간 별로 남녀간의 차이는 통계적으로 유의하지 않았다. PANSS 점수는 risperidone 투여전에는 남자환자에서 129.3±9.9점, 여자환자에서 130.0±12.4점이었고, risperidone 투여 2주째 남자에서 110.5±9.1점, 여자에서 110.0±14.0점이었으며, risperidone 투여 4주째에는 남자에서 96.2±10.6점, 여자에서 96.5±13.1점으로 낮아졌으나 각 투여기간 별로 남녀간의 차이는 통계적으로 유의하지 않았다. PANSS-CF 점수는 risperidone 투여전에는 남자환자에서 21.1±1.4점, 여자환자에서 21.4±3.4점이었고, risperidone 투여 2주째 남자에서 17.6±1.6점, 여자에서 18.1±2.9점이었으며, risperidone 투여 4주째에는 남자에서 15.1±2.2점, 여자에서 15.4±2.7점으로 낮아졌으나 각 투여기간 별로 남녀간의 차이는 통계적으로 유의하지 않았다. 그러나 risperidone 투여전, 투여 2주째, 투여 4주째 시행한 여러 정신병리 평가도구의 투여기간의 흐름에 따른 점수의 비교시에는 서로 통계적으로 유의한 차이가 있었다(각각 p<0.005).
인지장애와 PRL의 연관성을 검토해 본 결과 남자에서는 무관하였고, 여자에서는PANSS-CF와 PRL 농도가 역상관관계를 보였다(2주째 γ＝- 0.220, 4주째 γ＝- 0.366). 정신병리와 인지장애는 남녀 모두에서 순상관관계를 보였다. 따라서 남녀 환자 모두에서 risperidone 투여로 인한 인지장애의 호전은 정신병리의 호전과 상관되며, 또한 여자 환자에서는 PRL의 증가도 인지기능의 호전에 연관된다.
고찰
정신분열병의 예후는 여자보다 남자에서 더 나쁘다고 보고되었다(Salokangas 1983). 혈장 homovanillic acid(이하 HVA)의 농도는 정신분열병 여자 환자 뿐만 아니라 정상대조군의 여자에서도 남자보다 유의하게 더 높았다(Sumiyoshi 등 1997). Yonkers 등(1992)도 항정신병제에 대한 약역동학에 남녀간 차이가 있으므로 젊은 여성에서 남성보다 항정신병제에 대한 반응이 더 좋으며, 더 낮은 용량이 요구된다고 말하였다. Kuruvilla 등(1992)은 정신분열병 환자군과 대조군의 남녀간 PRL농도는 유의한 차이가 없지만, 항정신병제를 개시한 후에는 비록 여자에서 그 용량이 더 낮아도 혈청 PRL농도의 증가가 더 크므로 이는 남자보다 여자에서 항정신병제에 대한 PRL 반응이 더 큼을 제시한다고 말하였다. Pohjalainen 등(1998)도 여자 정신분열병 환자의 예후는 남자보다 더 좋고, 남자는 음성증상이 더 많으며, DA에 길항작용이 있는 항정신병제에 대한 반응이 여자에서 더 좋은데 이는 여성의 estrogen이 DA에 길항작용이 있기 때문이라고 말하였다. Wong 등(1988)은 난소절제한 흰쥐에서 선조체 DA D 2수용체 밀도가 감소하고, D 2수용체에 대한 결합율상수는 난포(follicular)기에는 낮고 배란주위기 및 황체기에는 더 높으므로, 선조체 D 2수용체의 조절에 있어서 estrogen이 중요한 역할을 한다고 말하였다. Crowley 등(1978)도 뇌의 일정 부위에서 catecholamine의 주기적 활성은 배란과 교배행동에 영향미치는 성선자극호르몬과 난소호르몬의 변동에 관계된다고 말하였다. Xiao와 Becker(1994)는 암컷 흰쥐는 발정정지기(diestrus)나 난소절제술 이후보다 발정전기(proestrus)나 발정기(estrus)에 선조체 DA 농도가 유의하게 더 높으며, 거세한 수컷에서는 유의한 영향이 없었으므로 고환호르몬이 아니라 내재적인 난소호르몬이 흰쥐에서 세포외 선조체 DA 농도를 조절한다고 결론지었다. Seeman과 Lang(1990)도 여성 estrogen의 뇌에 대한 직접적인 보호 효과가 초발연령, 예후, 약물의 부작용, 인지 및 정동 효과, 증상에 대한 성별 차이의 원인이 된다고 말하였다.
본 연구에서는 정신분열병 환자의 risperidone 투여전 혈청내 기저 PRL치는 남녀 모두 정상대조군보다 유의하게 높았는데, 대상군 모두가 항정신병제 투약을 하지않은 상태에서 채혈하였으므로, risperidone 투여 이전에 사용한 항정신병제의 효과 때문에 증가된 것으로 생각되지는 않으며, Gruen 등(1978a)이 제시한 바와같이 입원으로 인한 정상적인 스트레스 반응이 일부 관여되고, 이보다는 정신분열병의 일차적인 병적 과정과 연관될 가능성이 더 높은 것으로 생각된다. 또한 정신분열병 환자에게 risperidone을 투여한 후에 측정한 PRL 농도의 변화를 검토해 본 결과 여자 환자에서 더 낮은 용량을 사용했음에도 불구하고, 남자 환자보다 유의하게 더 많이 PRL 농도가 증가되었으므로, 여자에서 risperidone의 PRL에 대한 반응의 감수성이 더욱 큼을 제시한다. 따라서 이는 여성에서 남성과는 다른 어떤 기전이 PRL 증가에 작용할 가능성을 시사하며, 그 일예로서 여성에서 고유한 estrogen의 역할을 추정해 볼 수 있겠다.
PRL의 농도에 영향미칠 수 있는 요인을 살펴보자면, TRH는 TSH와 PRL의 분비를 모두 자극시키며, vasoactive intestinal polypeptide(이하 VIP)와 5-HT도 PRL 분비를 증가시키고, adrenergic 신경단위에는 영향받지 않으며, Ach은 DA 경로를 통해서 PRL 유리에 억제효과를 지니는 것으로 알려졌다(Pearsall과 Gold 1986). Estrogen은 뇌하수체에서 PRL과 thyrotropin의 유리를 자극시키며, estrogen이 결핍된 여성에 estrogen을 투여하면 혈청 PRL이 비정상적으로 증가된다(Tolis 1980).
PRL분비는 중추 DA계 억제와 관계있으므로 PRL 분비의 측정은 정신분열병에서 DA 활성의 또다른 지표 및 항정신병제 치료에 대한 반응으로 사용되어 왔다(Gruen 등 1978b). Ferrier 등(1984)은 기저 PRL치와 양성증상간에 역상관관계가 있다고 하였다. 정신분열병 환자에게 calcium channel 길항제를 투여시 뇌척수액 및 혈장내 HVA와 혈장내 PRL농도가 유의하게 증가된다(Pickar 등 1987). 권영재와 김종은(1987)은 항정신병제 투여전 음성증상과 PRL치에 유의한 역상관관계가 있음을 보고하였으며, 김명숙과 연병길(1986)은 항정신병제 투여용량과 PRL 농도간에 유의한 상관관계를 볼 수 없었고, 김철응과 서해숙(1997)은 항정신병제 투여전후 BPRS 총점과 PRL 농도간에는 유의한 상관관계가 없었다고 보고하였다. 주진형 등(1996)은 남자 정신분열병 환자의 치료전 혈청 PRL치는 대조군과 유의한 차이를 보이지 않았다고 보고하였다. Gruen 등(1978a)은 정신분열병 환자에서 입원하여 항정신병제 투여전 PRL치가 일시적으로 올라가는 수가 있는데 이는 정상적인 스트레스 반응을 반영한다고 하였으며, 저용량의 항정신병제에 최대의 PRL 반응을 보이므로 PRL 변화의 크기와 임상반응 사이에는 유의한 상관관계가 없다고 말하였다. 그러나 Kleinman 등(1982)은 항정신병제를 투여하지 않은 17 명의 정신분열병 환자에서 혈장 PRL 농도는 정신병리와 역상관관계가 있다고 보고하였다.
본 연구에서는 기저 PRL치는 남녀 모두 연령, 교육수준, 이병기간, 정신병리, 인지장애에 무관하고, 여자에서만 TSH치와 역상관관계를 보였다. Risperidone 투여 후 남자 환자에서 PRL 농도의 증가는 risperidone 용량의 증가와 순상관관계가 있었고, 여자 환자에서는 용량과 무관하였는데, 이는 여자에서 TSH 농도의 저하와 PRL이 역상관관계가 있기 때문으로 생각된다. 다시말하자면, risperidone 투여 후 PRL 농도의 변화는 남자 환자에서 용량과 관계되나, 여자 환자에서는 좀더 일차적인 병인과 연관되는 것 같다. 현재 여자 환자에서 PRL에 대한 estrogen의 역할을 확인하기 위한 연구가 진행되고 있다.
만성 정신분열병 환자의 결함상태(defect state)는 감정과 욕동의 둔마를 포함하는 분명한 과정 뿐만 아니라 인지장애도 포함한다(Bilder 등 1985). Davis 등(1991)도 정신분열병의 음성/결핍(deficit) 증상의 복합은 전전두피질에서 낮은 DA 활성과 연관되며, 이는 중변연계 DA 경로에서 과다한 DA 활성을 유도한다고 말하였다. Klosterkotter 등(1997)은 자가경험한 신경심리학적 결핍이 정신분열병에 대한 소지를 반영한다고 보고하였다. Walker와 Lewine(1988)도 음성증상은 양성증상보다 더 강하게 유전적 요소에 의해 영향받는 병전 기능장애와 관계되며, 인지장애는 일차적으로 음성증상과 연관된다고 말하였다. 정신분열병에서 전대회(anterior cingulate)피질의 인지활성의 장애는 DA 신경전달의 조작에 의해서 유의하게 조절된다(Dolan 등 1995).
고전적인 항정신병제는 정신분열병 환자에서 이미 장해가 온 인지기능을 더욱 감소시킨다고 알려졌다. 정신분열병에서 신경인지 기능의 하강은 전전두피질에서 DA 활성의 감소와 관계되므로 DA D 2차단제는 신경인지 기능에 더욱 장애를 초래할 수 있고, 따라서 serotonin-dopamine antagonists(이하 SDAs)의 일종인 risperidone은 인지기능에 더 좋은 효과를 나타낸다(Borison 1996). Stip과 Lussier(1996)는 risperidone을 투여한 정신분열병 환자에서 정신병리의 호전과 인지기능의 호전 사이에는 순상관관계가 있었다고 보고하였다. 그러나 Nopoulos 등(1994)은 정신분열병 환자에서 오랫동안 변함없이 남아있는 신경심리학적 결함은 임상증상의 변화와는 무관하며, 따라서 이 질환의 특징적인 경향을 반영하는 것이라고 말하였다.
본 연구에서 남자 환자는 인지장애와 PRL 농도간에 상관관계가 없었으며, 여자 환자에서는 역상관관계를 보였다. 정신병리와 인지장애는 남녀 모두에서 순상관관계를 보였다. 따라서 남녀 환자 모두에서 risperidone 투여로 인한 인지장애의 호전은 정신병리의 호전과 상관되며, 또한 여자 환자에서는 PRL 농도의 증가도 인지기능의 호전에 연관될 가능성이 있다고 생각되었다. 요약하면, risperidone으로 인한 인지장애의 호전은 전반적인 정신병리의 호전 및 특히 여자 환자에서는 PRL 농도의 증가가 중요한 역할을 할 가능성이 있다. 따라서 이 역시 여자 환자에서 인지기능에 연관되는 DA에 영향미칠 수 있는 다른 내분비적 기전-특히 estrogen이 관여될 가능성을 시사하며, 이에 대한 후속적인 연구가 필요하다고 본다.
결론
도파민 수용체 뿐만 아니라 세로토닌 수용체 차단효과를 겸비한 비전형적 항정신병제인 risperidone은 정신분열병의 양성증상 뿐만 아니라 음성증상에도 반응이 좋으며, 정신분열병에서 흔히 동반되는 인지장애를 개선시키는 것으로 알려졌다. 또한 추체외로 부작용이나 지연성운동장애 등의 부작용도 적은 것으로 알려졌다. 비전형적 항정신병제가 기존의 항정신병제보다 PRL에 대한 영향이 적은 것으로 제시되었으나, 임상 실제에서는 상당수의 환자에서 무월경, 유루증을 호소하며, 많은 수에서 혈중 PRL 농도가 증가됨을 종종 경험한다. 따라서 저자들은 risperidone 투여로 인한 PRL 농도 변화의 남녀간 차이, PRL 농도에 영향 미치는 요인, 그리고 인지장애와 PRL의 연관성을 알아보기 위해서 본 연구를 시도하였다.
DSM-IV에 의거하여 정신분열병, 분열정동장애 또는 분열형장애로 입원한 50명(남자 25명, 여자 25명)의 환자를 대상으로 risperidone 투여전에 효소면역측정법으로 PRL과 TSH 기저치를 측정하고 2주 및 4주째에 PRL 농도를 측정하였다. 동시에 CGI, BPRS, PANSS로 정신증상의 심한 정도, PANSS-CF로 인지장애를 약물투여전, 투여 2주 및 4주째 평가하였다. 내과질환, 신경학적 질환, 정신질환의 기왕력이 없는 건강한 자원자 54명(남자 29명, 여자 25명)으로 구성된 대조군에 대해서도 PRL과 TSH의 혈중 농도를 측정하였다. 또한 진단명, 교육년도, 연령, 성별, 이병기간, 투여용량, 투여기간, TSH 농도, 인지기능, 정신증상의 심한정도 등 여러 변인과의 상관성도 검토하였다. 1) 환자군의 PRL 기저치는 남자 36.3±24.6ng/ml, 여자 74.3±49.6ng/ml로서 여자가 남자보다 유의하게 더 높았으며(p<0.005), 또한 대조군(각각 13.3±4.9ng/ml, 16.9±6.1ng/ml)보다 모두 유의하게 높았다(각각 p<0.0001). Risperidone 투여한지 2주째 측정한 PRL 농도는 남자 56.9±23.6 ng/ml, 여자 133.7±47.8ng/ml였으며, 투여 4주째 PRL 농도는 남자 70.0±31.5ng/ml, 여자 146.1±45.9ng/ml로서 모두 남자보다 여자에서 유의하게 더 많이 증가되었다(각각 p<0.0001). Risperidone 평균 투여용량은 2주째 남자 4.0±1.6mg(2∼6mg), 여자 3.8±1.7mg(2∼6mg)이었고, 4주째는 남자 5.4±2.2mg(2∼8mg), 여자 4.5±2.1mg(2∼8mg)이었다.
2) PRL 농도에 영향을 미치는 요인을 검토해 본 결과 남자에서는 PRL 농도의 증가는 risperidone 용량의 증가와 순상관되는 경향을 보였으며(2주째 γ＝0.307, 4주째 γ＝0.280), 여자에서는 용량과 무관하였다. 여자에서는 이보다는 TSH 농도의 저하와 PRL이 역상관관계(γ＝- 0.320)의 경향이 있기 때문으로 생각된다. PRL 기저치는 남녀 모두 연령, 교육수준, 이병기간, 정신병리, 인지장애에 무관하였으며, 여자에서는 TSH와 역상관관계의 경향을 보였다(γ＝- 0.320).
3) 인지장애와 PRL의 연관성을 검토해 본 결과 남자에서는 무관하였고, 여자에서는 PANSS-CF 점수와 PRL 농도가 역상관관계의 경향을 보였다(2주째 γ＝- 0.220, 4주째 γ＝- 0.366). 정신병리와 인지장애는 남녀 모두에서 순상관관계를 보였다. 따라서 남녀 환자 모두에서 risperidone 투여로 인한 인지장애의 호전은 정신병리의 호전과 상관되며, 또한 여자 환자에서는 PRL의 증가도 인지기능의 호전에 연관된다.
결론적으로, 혈중 PRL 농도는 남녀환자 모두 대조군보다 높았고, 특히 여자는 남자보다 높았다. 남자에서는 risperidone 용량과 관계되나 여자에서는 좀더 일차적인 병인과 연관되는 것 같다. Risperidone으로 인한 인지장애의 호전은 전반적인 정신병리의 호전 및 특히 여자에서는 PRL 증가가 중요한 역할을 하는 것 같다. 요약하면, risperidone 투여로 인한 PRL 증가효과는 여자에서 더 크며, 또한 인지장애에 대한 효과도 여자에서 PRL 증가와 연관성이 있는데, 이러한 소견은 여자에서 남자와는 다른 어떤 기전이 관여될 가능성을 사한다.