Korean Journal of Biological Psychiatry

서론
간질 여성이 임신하려고 계획하거나 임신하였을 때 항경련제의 지속적인 복용여부에 대해 관심을 가지는데, 그것은 태아에게 선천성 기형을 일으키지 않는지 또는 태아나 유아의 발달을 지연시키거나 신체적 기능에 장애를 초래하지 않는지를 알기 원하기 때문이다.
임신중에 항경련제를 복용하였던 간질환자의 유아에서 기형 발생률은 7∼10%로 일반인의 3∼5%에 비하여 2∼3배 높다(Delgado-Escueta와 Janz 1992；Lindhout와 Omtzigt 1992).
이러한 기형발생은 선천적 이상에 대한 유전적 영향이나 항경련제의 최기형성(teratogenicity) 때문인지 혹은 반복적인 모체의 경련 때문인지는 정확히 밝혀지지 않았다. 그러나 항경련제가 중요한 원인이라는 사실이 여러 연구에서 보고되었다(Dansky 등 1992).
저자들은 임신중에 항경련제로 carbamazepine을 투여한 산모의 유아에서 좌측 신장의 수신증(hydronephrosis)과 우측 5번째 족지상에 다지증(polydactily) 소견을 보이는 증례를 경험하였기에 증례보고와 함께 이와 연관된 문헌들을 위주로 고찰하였다.
증례
환아의 어머니는 15세경인 1984년, 수면시 의식상실과 강직성 경련을 주소로 고신대학교 복음병원 신경정신과에 내원하여 여러 검사를 시행하였는데, 뇌전산화단층촬영에서 특이 소견이 없고 수면뇌파검사상 돌발적인 polyspike activity가 관찰되었다. 상기 증상과 소견을 토대로 간질로 진단되어 1992년 8월까지 phenytoin과 phenobarbital로 치료하였으며 그 이후 carbamazepine으로 대치되었다.
1992년 4월에 결혼하였으며, 1994년 1월 19일 산부인과 진찰로 최종 월경일부터 7주가 지난 임신으로 판명되었다. 기형유발 가능성에 대한 설명에도 불구하고 남편 및 임산부가 임신을 유지하기 원하여 태아와 임산부의 주기적인 산전검사를 시행하였고, carbamazepine을 500mg에서 400mg으로 낮추었으며 혈중농도가 5.0~8.5μg/ml로 어떠한 경련도 없었다.
1994년 9월 2일, 임신 39주에 제왕절개하여 신체적 기형을 동반한 남아를 출산하였으며, 출생시 체중 3300g, 신장 49cm, 흉위 33cm, 두위 35cm, Apgar scor 1분에 8점, 5분에 9점으로 정상범위에 속했다. 육안적인 신체검사상에서 신생아의 피부, 안면, 머리, 목, 흉부, 심장, 복부, 생식기, 항문, 체간, 척수, 반사에는 어떠한 이상소견도 없었으나, 우측 5번째 족지에서 외지(extradigit)가 관찰되었다. 양측 신장의 초음파검사에서는 어떤 다른 구조적 이상없이 좌측 신장에서 약간 확장된 신우배계(pelvocalyceal system)와 함께 경도의 수신증이 나타났다.
기형에 대한 가족력은 없었다.
1994년 10월 6일 추적진료시 신우조영술(Fig. 1) 및 초음파검사상 좌측 신장의 변화는 없었다. 1994년 11월 8일 시행한 99mTc-DMSA 1.5 mCi 방사성동위원소를 이용한 정적신영상술(static renal scan)(Fig. 2)에서 양쪽 신장의 크기가 비대칭이며 명확한 피질결손은 없고, 절대적 DMSA섭취는 우측 18.1%, 좌측 21.4%로 정상이었다. 좌측 신장을 평가하기 위해 1995년 10월 9일 입원하여 시행한 99mTc-DTPA 5 mCi를 이용한 이뇨제부하 신영상술(diuretic renal scan)(Fig. 3)상에서 정상 신기능 및 유의한 폐쇄의 근거없이 좌측 신우의 확대로 판명되었다.
환아는 1995년 10월 24일부터 동년 10월 28일 까지 외지제거술을 받기 위하여 성형외과에 입원하였으며, 당시 시행한 우족의 방사선소견(Fig. 4)에서 5번째 중족골에 결합되지 않은 내측에 위치하는 세개의 외절골(extraphalanx)이 나타났다. 1998년 10월 현재까지 소아과 및 신경정신과에서 추적 관찰시 성장지연 혹은 정신 발달지연의 징후는 보이지 않았다.
환자는 1997년 1월부터 좌측 두정부위에 두통을 지속적으로 호소하여 carbamazepine 500mg과 clonazepam 1.0mg을 병합 투여하였으며, 1998년 10월 현재까지 신경정신과에서 정기적으로 추적진료 중이다.
고찰
1979년 미국의 FDA(Food and Drug Administration)에서는 약물이 태아의 안전에 미치는 영향도에 따라 약물을 5가지로 분류하였는데 여기에서 carbamazepine은 C 그룹에 속하는 것으로동물실험에서 유해하다고 판정되었으나 인간에서는 유해하다고 인정할 만한 문헌보고가 없는 약물로 분류되었다(박용균 1996). 그러나 임신이나 태아에 미치는 영향에 관하여 저자에 따라 의견이 일치되지 않는다.
Nakane 등(1980)과 Robinson 등(1986)은 carbamazepine과 기형발생효과 사이에는 상관관계가 없다고 하였다. 그러나 carbamazepine 단일치료 후에 발생한 손톱과 발톱의 형성부전증을 증례보고(Nissen과 Frscher 1985)한 이후로 이분척수(spina bifida), 요도하열(hypospadias), 이형적 신체형상(physical dysmorphic feature), 발달지연 그리고 정신지체와 같은 선천성 기형들이 관계된다는 보고(Kaneko 등 1988；Jones 등 1989；Rosa 1991；Vestermark와 Vestermark 1991；Kaneko 등 1992；Lindhout 등 1992；Yerby 등 1992)가 증가함에 따라 이 약물의 최기형성은 더욱 명확해 지는 것 같다.
Carbamazepine은 구조적으로 항우울제인 imipramine과 유사한 iminostilbene제제로서 미국에서 1968년 3월에 삼차신경통 치료에 승인되었고, 1974년 8월에 측두엽간질 치료에 승인되었으며 또한 양극성장애의 급성 및 예방적 치료에도 사용되어 왔다(Post 1995). Cytochrome P3A4에 의해 활성대사산물인 carbamazepine epoxide로 대사되고, epoxide hydrolase에 의해 가수분해되어 비활성물질인 dihydroxy 성분으로 된다.
Carbamazepine은 양극성장애 환자에서 lithium보다 기형유발 효과가 비교적 적기 때문에 사용(Calabrese와 Gulledge 1986)되었으며, 항경련제가 필요한 임산부에서 일차 선택약으로 널리 선호되었으나, 성장 및 발달지연의 출현이 이 약물에 노출되지 않은 소아에 비해 많으므로(Cohen 1991) 사용에 유의해야 하겠다.
Carbamazepine의 선천성 기형에 대한 병리기전은 확실히 규명되지 않았지만 여러 문헌을 통하여 가능성있는 작용기전을 유추해 보면 첫째, 항경련제의 직접적인 독작용이다. Hansen과 Hodes(1983)는 phenytoin으로 인한 기형발생에서 생쥐의 감수성이 틀리는 것은 이 약물의 대사차이로 인한 것이 아니라고 보고하였으며, Dow와 Riopelle(1988)은 시험관 연구에서 phenytoin과 carbamazepine이 발생하는 신경원에 직접적인 독작용을 일으킨다 하였다. 둘째, 항경련제의 산화대사산물설이다. 임신기간 중에 phenytoin과 carbamazepine에 노출된 소아에서 기형의 유사한 형태는 두 약물이 arene oxide 경로를 통해 대사되므로 약물 그 자체보다는 epoxide 중간대사산물 때문이라 하였다(Jonese 등 1989). Finnelle 등(1992)은 약물대사로 인해 생성되는 산화중간대사산물(예를들어 epoxide, catechol 등)이 최기형인자(teratogen)라 주장하면서 이러한 산화대사산물은 배아(embryo)나 태아의 핵산에 결합되고 반응하여 정상발달을 방해하므로 epoxide hydrolase 활성도가 낮은 유아에서 출생결함이 높다고 하였다. 셋째, 유전적 영향이다. 간질에 대한 특이한 유전적 소인으로 인하여 태아가 선천성 기형에 취약하다고 하였다(Koch 등 1992). 한편, 약물 해독기전에 있어서 유전적 결함으로 인해 epoxide hydrolase 활성도가 저하되어서 독성 중간대사산물인 epoxide가 축적되는 것도 여기에 속한다 하겠는데, Gaily와 Granstrom(1992)은 약물해독 기전의 유전적 결함이 있는 태아는 최기형인자인 epoxide를 제거하는 epoxide hydrolase 활성도가 낮아서 기형의 위험이 더 높다고 하였다. 넷째, 엽산(folate)대사의 이상이다. 항경련제의 혈중농도가 높을수록 그리고 약물의 종류가 많을수록 혈중 엽산농도는 감소되며 임신 전이나 초기에 엽산의 혈중농도가 낮으면 자연유산과 기형의 발생이 유의하게 증가되므로 항경련제 투여로 인한 엽산의 고갈이 기형발생의 기전이라 하였다(Dansky 등 1992). 또한 Wegner와 Nau(1992)는 valproic acid가 glutamate formyltransferase를 억제하여 엽산 대사산물의 양상을 변화시키므로, 배아의 엽산대사의 이상을 초래하여 신경관결손(neural-tube defect)을 유발시킨다 하였다. 다섯째, 태아발달에 있어서 최고 위험기(critical period) 동안에 약물의 노출이다. 임신을 3가지 기(period)로 분류하면 난자기(the ovum)는 수정후 2주 이내로 이 기간의 약물효과는 세포손상이 너무 크면 선천성 기형을 유발시키기 보다는 난자가 죽거나, 임신이 유지될 정도의 손상은 형태 발생에 영향이 없이 회복된다(Kalter와 Warkany 1983). 배아기(the embryonic period)는 임신 2주에서 8주 사이로 거의 모든 기관이 활발하게 발생하는 시기로 기형성을 가지는 약물에 가장 예민하므로, 심한 형태학적 기형을 일으키는 최고 위험기라 할 수 있다(박용균 1996；Calabrese와 Gulledge 1985). 태아기(the fetal period)는 임신 8주에서 만삭까지의 시기이며 장기는 이미 형성되어 형태를 갖추고 있으므로 최기형인자에 의한 큰 기형은 발생하지 않으나, 기능적인 면에서 민감하게 변화하는 시기로 기형이 발생된다면 그 형태 이상은 크지 않으며 성장이 지연되거나 기능부전의 형태로 나타날 수 있다. 또한 Dow와 Riopelle(1989)은 carbamazepine과 phenytoin 뿐만 아니라 alcohol에 노출된 소아에서 유사한 형태의 기형은 기형유발물질이나 그의 대사물보다는 비슷한 발달 시기에 어떤 태아 세포군의 발달 계획의 동요(perturbation)가 더 관계된다 하였다.
저자들은 항경련제의 가능성있는 기형발생의 기전을 고찰하였으나, 어느 하나의 원인보다는 두가지 이상의 기전이 관계되는 복합적 양상이라 생각된다.
다음으로는 태아기형의 위험을 줄일 수 있는 적절한 조치나 예방법에 대해 언급하고자 한다. Lindhout 등(1984)은 carbamazepine과 phenobarbital, valproate 등으로 병합 치료를 한 유아에서 선천성 기형이 58%로 높게 나타나는데 이것은 항경련제의 arene oxide 경로를 통한 대사적 상호작용의 결과로 항경련제 중간대사산물인 epoxide가 많이 축적되기 때문이라 하였다. Post(1995)는 치료불응성 간질에서 valproic acid와 carbamazepine을 병합 치료하는 경우에 valproic acid가 carbamazepine의 단백질 결합을 저해하여 유리 carbamazepine을 증가시키고, epoxide hydrolase를 억제시켜서 -10,11 epoxide 대사산물이 많이 생성되므로 carbamazepine의 용량을 감소시켜야 한다고 말하였다. 즉, 고용량이나 두가지 이상의 약물치료는 산화대사산물이 많이 생성되어 기형 발생 가능성이 증가하기 때문에 한종류의 항경련제를 선택하여 효과가 있는 최소한의 용량으로 사용해야 한다.
Dansky 등(1992)은 항경련제의 기형발생의 기전으로 엽산결핍을 제시하였으므로, 엽산의 보충은 기형발생을 억제하는 수단이 될 수 있다. 또한 carbamazepine, phenobarbital, pheytoin, primidone과 같은 항경련제는 비타민 K 대사를 방해하여 모체나 신생아에서 응고장애를 일으킬 수 있는데(Delmis 등 1991), 이 경우에는 비타민 K 투여로 예방할 수 있다.
Finnell 등(1992)은 양수세포(amniocyte)에서 epoxide hydrolase 활성도를 측정하여 phenytoin으로 인한 선천성 기형의 가능성이 높은 태아를 동정할 수 있다고 제안하였는데, carbamazepine의 대사에서 이 효소도 관여하기 때문에 epoxide의 생변형(biotransformation)에 관계되는 효소가 기형유발의 가능성이 높은 태아를 감별할 수 있는 표식자가 될 수 있다. 한편, 최종 월경일부터 4주에서 10주 사이 이전 또는 이후에 약물에 노출되었을 경우는 형태적 장애는 없다는 것을 산모에게 설명해 주어 가능한 불필요한 치료적 유산(therapeutic abortion)을 지양해야 된다(박용균 1996). Carbamazepine은 경구 피임약의 성분인 성호르몬의 대사를 증가시키므로 carbamazepine으로 치료받는 동안 임신하기를 원하지 않는 여성은
다른 피임법을 사용하거나 경구 피임제의 용량을 높여야 한다.
기형발생 위험이 있는 약물에 대한 일반적인 치료지침은 임신 초기에 가능한한 투약을 삼가하는 것이 좋으나, 투여 중단으로 인하여 경련이 발생할 경우 모체나 태아에 미치는 영향 등을 고려하여 결정해야 한다.
결론
임신중 carbamazepine 투여로 어떠한 경련도 없었던 24세의 어머니에게서 출생한 아이가 우측 5번째 족지상에 다지증과 좌측 신장에 경도의 수신증을 나타내는 희귀한 증례를 경험하였다.
Carbamazepine을 비롯한 항경련제의 최기형성에 대한 작용기전으로서 항경련제의 직접적인 독작용 혹은 산화대사산물, 유전적 영향, 엽산대사의 이상, 최고 위험기에 약물노출 등을 고려해 볼 수 있겠으나, 두가지 이상의 기전이 관계되리라 생각된다.
기형의 위험을 줄일 수 있는 조치나 예방법으로서는 한가지의 항경련제로 효과가 있는 최소한의 용량을 투여, 엽산의 보충, epoxide hydrolase 활성도를 이용한 기형유발의 가능성이 높은 태아의 감별, 응고장애 발견시 비타민 K 투여 등이다.