Oct, 1, 2023

Vol.30 No.2, pp. 84-88

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  • Korean Journal of Biological Psychiatry
  • Volume 6(1); 1999
  • Article

Review

Korean Journal of Biological Psychiatry 1999;6(1):34-40. Published online: Jan, 1, 1999

Abstract PDF Full Text

Beyond the SSRIs

  • Min Soo Lee, MD; Jong Won Nam, MD
    Department of Neuropsychiatry, College of Medicine, Korea University, Seoul, Korea
Abstract

New antidepressants have become available for clinical use in the 1990s. Before this decade, the drugs available to treat depression consisted essentially of monoamine oxidase inhibitors, tricyclic antidepressants, and lithium. Following the introduction of SSRIs, the options have expanded and now include SSRIs, nefazodone, venlafaxine, mirtazapine, reboxetine, tianeptine. Newer antidepressants possess a variety of pharmacological characteristics that are relevant to the choice of an antidepressant for clinical use. This review summarizes some of the major pharmacological characteristics among the drugs.

Keywords Depression;Newer antidepressants;SSRIs.

Full Text

서론
삼환계 항우울제(이하 TCAs)는 우울증의 치료에 효과적인 약물이나(Potter 등 1991), 약동학적 특이성이 적으며 항콜린성 부작용, 항히스타민성 부작용, 심혈관계 부작용 등으로 그 사용에 제한점이 있었다. 세로토닌 재흡수 억제제(selective serotonin reuptake inhibitors；이하 SSRIs)는 TCAs에 비해 심혈관계에 대한 영향이 적고 항콜린성 부작용이 거의 없어 매우 안전한 약물로 현재 우울증의 치료에 TCAs와 함께 일차 선택약물로 널리 쓰이고 있다(이민수와 김표한 1995；Reimherr 등 1990；Rudorfer와 Potter 1989；Stark과 Hardison 1985). 그러나 SSRIs도 소화기계 부작용, 불안, 불면증 등의 부작용을 나타내며 일부 환자들은 이 약물에 반응하지 않는다(Beasley 등 1991). 또한 SSRIs의 치료 효과는 TCAs와 비슷하며 일부 심한 우울증에 대한 치료 효과는 오히려 TCAs에 미치지 못하여 이러한 이유가 세로토닌에 대한 선택성이라는 보고(Anderson과 Tomsenson 1994)도 있었다. 이러한 관점에 따라 TCAs의 우수한 효능과 SSRIs의 우수한 내약성을 동시에 가지는 약물의 개발에 대한 필요성이 대두되었다. 이러한 흐름에 따라 최근 venlafaxine, mirtazapine, nefazodone, bupropion 등의 새로운 항우울제가 선보여 우수한 내약성을 바탕으로 우울증의 치료에 사용되고 있다. SSRIs와는 달리 세로토닌 재흡수 촉진 효과(selective serotonin reuptake enhancer；이하 SSRE)를 가지면서 우울증에 대한 치료효과를 가지는 tianeptine과 노르에피네프린 재흡수 차단 작용을 하면서 항우울 효과를 가지는 reboxetine의 등장은 우울증의 병태생리에 새로운 시야를 가지게 되었다. 이에 저자는 이들 새로운 항우울제의 작용 기전, 치료 효과, 부작용 등을 문헌을 통해 고찰하였다.
본론
1. SARI(serotonin antagonist/reuptake inhibitor)
1) 약리적 작용
Trazodone과 nefazodone을 비롯한 phenylpiperazine 계열의 약물은 강력한 세로토닌 수용체 차단작용(serotonin-2 receptor blocking action)과 세로토닌 재흡수 차단작용(serotonin reuptake blocking)을 가지고 있어 SARI(Serotonin antagonist/reuptake inhibitor)로 분류된다. 이들 약물의 세로토닌 재흡수 차단작용은 TCAs나 SSRIs 보다 훨씬 약하다.
Trazodone은 SARI중 처음으로 발견된 약물로서 α1 수용체와 히스타민 수용체를 차단하여 기립성 저혈압과 진정 작용을 나타낸다. Trazodone은 노르에피네프린 수용체 재흡수 억제작용과 항콜린성 작용이 없다는 점에서 TCAs와 구별된다.
새로나온 SARI인 nefazodone은 trazodone과 달리 히스타민 수용체 차단작용, 세로토닌 재흡수 차단작용, 그리고 노르에피네프린 재흡수 차단작용이 적다. 히스타민 수용체 차단작용이 적다는 점은 trazodone에 비해 nefazodone의 내약성(tolerability)이 더 우수하다는 것을 설명해준다.
Nefazodone과 trazodone의 또 다른 차이는 nefazodone이 in vitro에서는 α1 수용체 차단작용이 있으나 in vivo에서는 매우 적다는 점이다. 또한 nefazodone에는 trazodone에는 없는 노르에피네프린 재흡수 억제 작용이 있어 α 수용체 차단작용을 상쇄시켜 기립성 저혈압의 빈도가 적고 priapism도 거의 없다.
Nefazodone은 세로토닌 재흡수 억제작용을 통해 항우울 효과를 보이면서 5-HT2 수용체 차단작용을 통해 세로토닌 재흡수 억제제의 부작용인 불면증, 성기능 장애 등을 방지하는 장점이 있다. Nefazodone은 두개의 활성 대사산물이 생성되는데 hydroxynefazodone은 세로토닌 재흡수 억제 작용과 세로토닌 수용체 차단작용이 nefazodone과 비슷하며, m-CPP는 세로토닌 효현제로써 작용을 하여 5-HT1A 수용체의 효현작용을 강화시킨다. 그러나 nefazodone에서 5HT2 길항작용이 두드러진다는 점이 다른 항우울제에 비해 새로운 효능을 가지는지의 여부는 증명되지 않았다.
2) 임상적 효과
Nefazodone은 위약보다 우수한 항우울 효과를 가지며(Cyr와 Brown 1996；Feighner 등 1998；Marcus와 Mendels 1996；Mendels 등 1995), 특히 anxious depression에 탁월한 효능을 지닌 약물로 성기능 장애를 일으키지 않고 수면 장애를 일으키지 않는다. Rickels 등(1995)은 300mg에서 500mg의 용량을 투여한 우울증 환자에서 72%가 호전되었으나 600mg 이상이나 300mg 이하를 투여한 우울증 환자에서는 각각 48%와 56%가 호전되어 nortriptyline에서처럼 therapeutic window가 있다고 하였다. 또한 nefazodone은 imipramine, amitriptyline, paroxetine 등의 항우울제와 비슷한 치료 효과를 가진다(Ansseau 등 1994；Baldwin 등 1996；Cohn 등 1996；Fontaine 등 1994；Rickels 등 1994).
그러나 치료 불응성 우울증이나 SSRIs 치료에 저항을 보인 환자에게 투여하여 얻는 부가적인 효과는 확립되지 않았다. 또한 SSRIs와 병합 투여시 nefazodone의 m-CPP 대사산물의 농도가 증가되어 불안이나 restlessness가 일어날 수 있음을 염두에 두어야 한다.
3) 부작용
Nefazodone은 심장 독성이 없으며 기립성 저혈압의 빈도가 적은 약물이다. 가장 흔한 부작용으로는 구갈(7.5%), 기면(5.8%), 현기증(5.6%), 오심(5.5%), 변비(3.3%), 흐릿한 시각(3.2%), 기립성 저혈압(2.6%) 등이 나타나지만(Preskorn 1995), 내성이 곧 생긴다. 또한 nefazodone은 낮졸림의 부작용은 거의 없으며 imipramine에 비해 정신운동 기능에 미치는 영향도 매우 적은 편이나 용량이 증가함에 따라 인지 기능과 기억력에 영향을 준다(van Laar 등 1995).
Nefazodone은 5-HT2A/2C 수용체에 대한 길항 효과로 인해 서파 수면을 증가시키고 수면의 연속성이 잘 유지된다. 또한 불면증을 동반한 우울증 환자에서 nefazodone은 stage 1 수면이 감소하고 수면 효율이 증가하며, awakening, movement의 횟수가 감소된다(Armitage 등 1997).
2. NDRI(Norepinephrine and dopamine reuptake inhibitor)
1) 작용기전
Bupropion은 노르에피네프린과 도파민의 재흡수를 차단하는 약물로 활성 대사산물인 hydroxybupropion이 주된 항우울 작용을 나타내는 것으로 생각된다.
Ascher 등(1995)은 bupropion이 주로 노르아드레날린 재흡수 억제작용을 통하여 항우울 효과를 나타내며, 미약한 도파민 재흡수 억제작용으로 중추신경계 자극효과와 약간의 항우울 효과를 나타낸다고 하였다.
Bupropion은 복잡한 heterocyclic fused rings이 없어 삼환계 또는 사환계 항우울제와 같은 polycyclic antidepressants에서 보이는 부작용이 없다.
2) 임상적 효과
Bupropion은 TCAs나 SSRIs와 유사한 항우울 효과를 가지며(Chouinard 1983；Davidson 등 1983；Kavoussi 등 1997；Mendels 등 1983；Pitts 등 1983；Reimherr 등 1998), 일부 연구에서는 TCAs에 반응을 하지 않는 환자의 49%에서 치료 반응이 보고되기도 하였다(Ferguson 등 1994). Haykal과 Akiskal(1990)은 급속 순환형 양극성 장애 Ⅱ형 우울증(rapid cycling bipolar Ⅱ depression)에 효과가 있다고 하였다. Bupropion은 SSRIs를 투여하고 있는 동안에 투여할 수 있으나 SSRIs에 저항을 보인 환자에서 치료 효과는 확립되지 않았으며 SSRI와의 약물 상호작용도 확립되지 않았다.
3) 부작용
Bupropion은 항콜린성 부작용이 없고 심혈관계에 미치는 영향도 없으며 serotonergic component가 적기 때문에 성기능 장애가 별로 나타나지 않는다. 따라서 SSRIs의 부작용에 민감하거나 치료 효과가 없을 때 유용하게 사용할 수 있는 항우울제이다. 다른 항우울제에 비해 대발작(grand mal seizure)의 빈도가 높은 편으로 450mg/day의 용량 투여시 0.33∼0.44%에서 나타난다(Davidson 1989). 경련의 위험 요소가 있는 환자에서는 하루 두 번에 걸쳐 나누어 최대 450mg/day까지만 투여하여야 한다.
Bupropion의 부작용의 대부분은 도파민과 관련되어 나타나며 예측이 가능하다. 정신운동자극제처럼 activating effect가 있어 정신운동지체 환자에게 도움이 되나 불면증이나 불안을 일으키기도 한다. 도파민계와 관련된 정신병(Golden 등 1985), 기질성 정신장애(Ames 등 1992), 섬망(Dager와 Heritch 1990), 그리고 긴장증(Jackson 등 1992) 등이 보고되기도 하였다.
3. Serotonin-Norepinephrine Reuptake Inhibitors(Dual Reuptake Inhibitors)
1) 작용기전
Venlafaxine은 주로 세로토닌과 노르에피네프린의 재흡수를 차단하는 최초의 SNRI(serotonin/norepinephrine reuptake inhibitor)으로 고용량에서는 도파민의 재흡수도 차단한다. Venlafaxine은 TCAs 처럼 노르에피네프린과 세로토닌의 재흡수 억제작용이 있으면서, α1 수용체, 콜린성 수용체, 그리고 히스타민 수용체 차단작용은 없다. Venafaxine은 용량에 따라 소량에서는 세로토닌, 중등도 용량에서는 노르에피네프린, 그리고 고용량에서는 도파민 재흡수를 억제한다. 이론적으로 세로토닌 재흡수 억제작용에 노르에피네프린 재흡수 억제작용이 첨가된 것이므로 SSRIs에 비해서 효과가 더 좋을 것으로 생각되지만 아직까지 SSRIs보다 더 우수한지의 여부는 불확실하다. 다만 SSRIs에 bupropion을 함께 투약한 것과 비슷할 것으로 여겨진다.
2) 임상적 효과
선택적 세로토닌 재흡수 억제제인 fluoxetine과 노르에피네프린 재흡수 억제제(이하 NRI)인 desipramine의 병합 치료가 단독 투여에 비해 보다 효과적이고 보다 빠른 작용을 나타내는 것으로 보고되었다(Nelson 등 1991). Venlafaxine은 세로토닌과 노르에피네프린의 재흡수를 차단하며 고용량에서는 도파민의 재흡수도 차단한다. 이러한 이중작용 기전으로 심한 우울증에도 효과적이며 빠른 효과를 보인다는 주장이 있었다. 차지현 등(1997)은 TCAs와 SSRIs의 병합이 노르에피네프린계와 세로토닌계에 빠른 상승작용을 유발한다고 하였다. Guelfi 등(1992)은 venlafaxine이 멜랑콜리아 양상의 주요 우울증 환자에게 효과적이었다고 하였으며, Clerc 등(1994)은 입원한 주요 우울증 환자들을 대상으로 fluoxetine과 venlafaxine의 효과를 비교한 결과 venlafaxine이 좀더 효과적이었으며 치료효과의 발현이 빨랐다고 하였다. 또한 venlafaxine은 예비연구(Muth 등 1986)에서 β-adrenergic receptor를 조기에 down-regulation시키는 것으로 밝혀진 유일한 약물로 조기에 빠른 효과를 기대할 수 있는 약물이다. Derivan 등(1995)은 멜랑콜리아 양상을 보인 심한 우울증으로 입원한 환자에서 투여 4일째에 위약과 유의한 차이를 보였으며, 우울증 외래 환자에서는 투여 1주일에 효과적이었다고 보고하였다. Nierenberg 등(1994)과 de Montigny(1995)는 venlafaxine이 치료 불응성 우울증에 효과적이라고 하였다.
3) 부작용
부작용면에서 venlafaxine은 TCAs에 비해 항콜린성 부작용이 매우 적으며 심장 독성이 없고 경련 역치에 미치는 영향도 미미하다. 그러나 불안, 불면증, 오심, 상기능 장애와 같은 SSRIs의 부작용을 모두 보이며, 고혈압, 빈맥, 발한과 같은 NRI의 부작용을 보인다. SSRIs와는 달리 불안이나 성기능 장애의 빈도가 적다. 가장 흔히 보고되는 부작용은 오심(37%)으로 투약 중지의 주요 원인이 된다(Kahn 등 1991). 그러나 저용량에서 서서히 올리거나 음식 섭취와 함께 투여하는 경우 이 부작용은 최소화 된다(Fabre와 Putman 1987). 그외 흔한 부작용으로는 두통, 불면증, 기면, 구갈, 현기증, 변비 등이 있다. Venlafaxine은 심각한 심혈관계 부작용을 일으키지 않으나 확장기 고혈압이 3∼13%에서 나타나므로 정기적인 혈압 검사가 필요하다.
4. NaSSA(Noradrenergic and specific serotonergic antidepressant)
1) 작용기전
Mirtazapine은 세로토닌 신경말단의 α2 heteroreceptor를 차단함으로써 세로토닌 방출을 증가시키고, 노르에피네프린 신경말단의 자가수용체(autoreceptor)를 차단함으로써 노르에피네프린의 방출을 증가시킨다. 또한 노르에피네프린 신경원의 세포체(cell body)에 존재하는 α2 자가수용체를 차단하면 노르에피네프린의 점화율(firing rate)이 증가되고 이로 인해 세로토닌 세포체의 α1 아드레날린 수용체를 자극하게 됨에 따라 세로토닌 신경의 점화율을 증가시키게 된다. 또한 5-HT2 수용체에 대한 차단작용으로 불안, 불면증, 정좌불능, 성기능장애 등의 부작용이 적으며, 5-HT3 수용체에 대한 차단작용으로 오심, 구토 등 소화기계 부작용이 적다. 부작용면에서 5-HT2 수용체와 5-HT3 수용체의 차단작용은 SSRIs에 비해 mirtazapine의 내약성이 우수하다는 점을 설명하며, 효능면에서 이러한 두 수용체에 대한 차단작용으로 5-HT1A 수용체에 대한 간접적인 자극이 일어나 항우울 효과를 강화하는 작용도 일으킨다. Mirtazapine은 강력한 항히스타민 작용을 나타내어 체중 증가나 진정 작용이 있으나 노르에피네프린의 증가로 인해 발생하는 불안 유발효과를 상쇄한다. 반대로 노르에피네프린의 증가는 항히스타민 작용을 상쇄하기도 한다. 고용량에 비해 저용량에서 진정작용이 더 강하게 나타나며, 고용량에서 발생하는 노르에피네프린 증가는 항히스타민 작용으로 인한 부작용을 상쇄하는 효과를 일으킨다. 따라서 대부분의 정신과 약물이 적은 용량에서 시작하여 서서히 증가시킴으로써 부작용을 최소화하지만 mirtazapine의 경우는 최근 30mg부터 시작하는 것을 권유하고 있다.
2) 임상적 효과
Mirtazapine은 위약보다 우수하며 기존의 항우울제와 비슷한 항우울 효과를 가진다(Fawcett와 Barkin RL 1988；Kasper 1995；Vartiainen과 Leinonen 1994). Bremner(1995)는 mirtazapine 투여 1주만에 해밀턴 우울척도의 감소를 보고하면서 수면과 불안 증상의 호전으로 설명하기도 하였다. Wheatley 등(1998)은 133명의 환자들을 대상으로 한 다기관 연구에서 40mg/day의 fluoxetine에 비해 60mg/day의 mirtazapine이 보다 효과적임을 보고하였으며, 치료 4주에 치료 반응율이 fluoxetien의 30%에 비해 60%로 효과적임을 보고하였다. Catterson과 Preskorn(1996)는 amitriptyline 치료에 반응하지 않은 환자들에서 mirtazapine 투여로 59%의 치료 효과를 보고하였으며 그 반대의 경우는 55%라고 하였다.
3) 부작용
Mirtazapine은 수용체에 대한 특이적인 작용으로 SSRIs에서 보이는 부작용의 빈도가 낮으며 심혈관계 부작용이나 성기능 장애도 잘 생기지 않는다(Montgomery 1995). 가장 흔한 부작용으로는 기면(23%), 진정(19%), 구갈(25%), 식욕증가(11 %), 체중증가(10%) 등이다. 특히 항히스타민 작용에 의한 체중증가는 임상적으로 문제될 수 있다. 노인에서는 구갈 또는 기면 등이 잘 생기고 체위성 저혈압에 의한 낙상을 주의해야 한다. 약 2%의 환자에서 간기능 수치의 일시적인 증가와 총콜레스테롤 수치의 증가가 관찰되기도 한다(Davis와 Wilde 1996).
5. Reboxetine(selective noradrenaline reuptake inhibitor, NARI)
1) 작용기전
Reboxetine은 삼환계 항우울제가 아니면서 강한 선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제로 콜린성 수용체나 α1 아드레날린 수용체에는 거의 영향을 주지 않는다. Reboxetine은 노르에피네프린의 재흡수만을 차단하면서도 SSRIs와 동일한 효과를 나타내는데, 이에 대한 설명으로 mirtazapine과 같이 세로토닌계에 간접적으로 영향을 줌으로써 작용할 가능성과 SSRIs와 reboxetine이 모두 제 3의 공통적인 작용기전을 가질 가능성 등이 있다. Brunello 등(1998)은 presynaptic Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II(CaMKII)의 활성화와 자가인산화(autophosphorylation)를 증가시킨다는점에서 SSRIs와 동일하지만, SSRIs나 TCAs와는 달리 cAMP-dependent protein kinase와 cAMP의 결합을 감소시킨다고 하였다. 이점은 우울증의 병태생리가 수용체 후 수준(postsynaptic level)이나 유전자 발현으로 설명될 수 있으며, 항우울제의 작용기전이 공통적일지라도 이르는 길은 서로 다를 수 있음을 제시하고 있다(권준수와 이동우 1999). 또한 세로토닌은 기분을, 노르에피네프린은 drive와 energy를 조절한다는 주장을 뒷받침해주는 것으로 Dubin 등(1997)은 fluoxetine과 reboxetine의 비교 연구에서 reboxetine은 자기 지각과 사회적 동기와 관련이 있음을 보고하였다.
2) 임상적 효과
Reboxetine은 다른 항우울제와 비슷한 항우울 효과를 가지며(Berzewski 등 1997；Burrows 등 1998；Hindmarch 1997；Montgomery 1997), fluoxetine에 비해 보다 우수한 효과가 보고되기도 하였다(Massana 등 1998).
3) 부작용
Mucci(1997)는 노인 우울증 환자에게 장기간 투여할 수 있는 우수한 내약성을 가지는 약물이라고 하였다. 이 약물의 가장 흔한 부작용은 구갈, 변비, 불면증, 발한, 빈맥, 저혈압 등이며 이들 부작용으로 약물 중단을 초래하는 경우도 종종 있다.
6. Tianeptine(Serotonin reuptake enhancer)
1) 작용기전
Tianeptine은 SSRIs와 정반대의 작용기전을 가지면서 항우울 효과를 보이는 약물로 해마와 대뇌피질의 신경 시냅스에서 세로토닌 재흡수를 촉진시키며 시냅스후 수용체에는 거의 작용이 없다. 이러한 역설적인 기전에 대한 설명으로 시상하부-뇌하수체-부신 축에 대한 작용을 통해 코티졸의 분비를 저하시킴으로써 작용할 가능성과 해마의 pyramidal cell에 대한 차단작용으로 해마의 위축을 막을 가능성 등이 있다(McEwen 등；Watanabe 등 1992). 즉 tianeptine은 변연계와 신경내분비계의 상호작용에 어떤 역할을 한다. 동물 모델에서 tianeptine은 스트레스에 대한 시상하부-뇌하수체-부신 축의 반응을 감소시킨다(Delbende 등 1994).
2) 임상적 효과
Tianeptine은 기존의 항우울제와 비슷한 항우울 효과를 나타내며(Costa e Silva 등 1997；Ginestet 1997；Wilde와 Benfield 1995), 노인 우울증과 알코올 금단 후의 우울증에도 효과적이라는 보고도 있다(Favre 등 1997；Saiz Ruiz 1997；Saiz Ruiz 등 1998). 특히 Saiz Ruiz 등(1998)은 노인 우울증 환자에게 tianeptine을 투여하여 우울, 불안, 그리고 인지 기능의 호전을 보고하기도 하였다.
3) 부작용
가장 흔한 부작용으로는 구갈, 변비, 진정 등으로 TCAs에 비해 그 빈도가 낮으나 fluoxetine과는 비슷한 편이다.
결론
지난 20년 동안 많은 항우울제가 소개되어 우울증의 치료에 현저한 발전이 있었다. 그러나 이들 항우울제를 기존의 항우울제와 비교하였을 때 비슷한 효능을 가지는 것으로 알려져 있으며, 우울증의 임상적 아형에 따라 특정 항우울제가 다른 항우울제에 비해 보다 우수한 효능을 가지는지는 확립되어 있지 않다. 다만 강박 증상을 동반한 우울증에서 clomipramine과 SSRIs, 섭식장애를 동반한 우울증에서 fluoxetine, 기분부전장애에서 MAOIs, 공황증상을 동반한 우울증에서 paroxetine, 사회공포증을 동반한 우울증에서는 moclobemide, 그리고 심한 우울증 환자에서 venlafaxine 등이 다른 항우울제에 비해 보다 우수하다는 임상적 경험이 있는 정도이다. 따라서 향후 우울증의 임상적 아형에 따른 특정 항우울제의 치료 효능에 대한 체계적인 연구가 필요하다.
최근 SSRIs와 다른 정신과 약물의 병용투여의 시도와 필요성이 증대되고 있으며, 기전이 다른 항우울제들의 병합 투여가 빠르고 효과적인 항우울 효과를 기대할 수 있다. 빠른 항우울 효과가 필요한 임상적 상황 또는 기존의 항우울제에 반응하지 않는 경우 새로운 항우울제로 교체하거나 새로운 항우울제간의 병합 치료도 고려해볼 필요가 있다.

REFERENCES

권준수·이동우(1999)：새로운 비정형 항우울제의 최근 동향. 대한정신약물학 10：25-34
이민수·김표한(1995)：세로토닌 재흡수억제제의 약리학과 임상적용. 생물정신의학 2：205-217
차지현·정인과·이민수(1997)：우울 장애의 치료에 있어서 dothiepin-sertraline 병합과 dothiepin 단독 요법의 비교. 생물정신의학 4：251-258
Ames D, Wirshing WC, Szuba MP(1992)：Organic mental disorders associated with bupropion in three patients. J Clin Psychiatry 53：53-55
Anderson, Tomenson(1994)：The efficacy of SSRI in depression：A meta-analysis of studies against TCA. J Psychopharmacol 8：238-249
Ansseau M, Darimont P, Lecoq A, De Nayer A, Evrard JL, Devoitille JM, Dierick M, Mertens C, Mesotten F, et al(1994)：Controlled comparison of nefazodone and amitriptyline in major depressive inpatients. Psychopharmacology(Berl) 115：254-60
Armitage R, Yonkers K, Cole D, Rush AJ(1997)：A multicenter, double-blind comparison of the effects of nefazodone and fluoxetine on sleep architecture and quality of sleep in depressed outpatients. J Clin Psychopharmacol 17：161-168
Asher JA, Cole JO, Colin JN, Feighner JP, Ferris RM, Fibiger HC, Golden RN, Martin P, Potter WZ, Richelson E, et al(1995)：Bupropion：A review of Its Mechanism of Antidepressant Activity. J Clin Psychiatry 56：395-401
Baldwin DS, Hawley CJ, Abed RT, Maragakis BP, Cox J, Buckingham SA, Pover GH, Ascher A(1996)：A multicenter double-blind comparison of nefazodone and paroxetine in the treatment of outpatients with moderate-to-severe depression. J Clin Psychiatry 57(Suppl 2)：46-52
Beasley CM Jr, Sayler ME, Bosomworth JC, Wernicke JF(1991)：High-dose fluoxetine：Efficacy and activating-sedating effects in agitated and retarded depression. J Clin Psychopharmacol 11：166-174
Berzewski H, Van Moffaert M, Gagiano CA(1997)：Efficacy and tolerability of reboxetine compared with imipramine in a double-blind study in patients suffering from major depressive offsodes. Eur Neuropsychopharmacol 7(Suppl 1)：37-47
Bremner JD(1995)：A double-blind comparison of Org3770, amitriptyline, and placebo in major depression. J Clin Psychiatry 56：519-525
Brunello N, Racagni G(1998)：Reboxetine for the development of noradrenaline reuptake inhibitors. Human Psychopharmacology 13：13-19
Burrows GD, Maguire KP, Norman TR(1998)：Antidepressant efficacy and tolerability of the selective norepinephrine reuptake inhibitor reboxetine：a review. J Clin Psychiatry 59(Suppl 14)：4-7
Catterson ML, Preskorn SH(1996)：Double-blind crossover study of mirtazapin, imiparmine and placebo in patients with major depression. In：New Research Program and Abstracts of the 149 th Annual Meeting of the American Psychiatric Association. 1996 May 6, New York, Abstract NR 157：110
Chouinard G(1983)：Bupropion and amitriptyline in the treatment of depressed patients. J Clin Psychiatry 44：121-129
Clerc GE, Ruimy P, Verdeau-Palles J(1994)：A double-blind comparison and fluoxetine in patients hospitalized for major depression and melancholia. The Venlafaxine French Inpatients Study Group. Int Clin Psychopharmacol 9：139-143
Cohn CK, Robinson DS, Roberts DL, Schwiderski UE, OBrien K, Ieni JR(1996)：Responders to antidepressant drug treatment：a study comparing nefazodone, imipramine, and placebo in patients with major depression. J Clin Psychiatry 57(Suppl 2)：15-8
Costa e Silva JA, Ruschel SI, Caetano D, Rocha FL, da Silva Lippi JR, Arruda S, Ozun M(1997)：Placebo-controlled study of tianeptine in major depressive episodes. Neuropsychobiology 35：1：24-9
Cyr M, Brown CS(1996)：Nefazodone：its place among antidepressants. Ann Pharmacother 30：9：1006-12
Davidson J(1989)：Seizure and bupropion：a review. J Clin Psychiatry 50：256-261
Davidson J, Miller R, Fleet JVW(1983)：A double-blind comparison of bupropion and amitriptyline in depressed patients. J Clin Psychiatry 44：115-117
Davis R, Wilde MI(1996)：A review of its pharmacology and therapeutic potential in the management of major depression. CNS Drugs 5：389-402
Dager SR, Heritch AJ(1990)：A case of bupropion-associated delirium. J Clin Psychiatry 51：307-308
Delbende C, Contesse V, Mocaer E, Kamoun A, Vaudry H(1994)：Effect of chronic treatment with an antidepressant tianeptine on the hypothalamo-pituitary-adrenal axis. Eur J Pharmacol 14：251：245-251
de Montigny C, Debonnel G, Bergeron R, et al(1995)：Venlafaxine in treatment-resistant depression：an open-label multicenter study. Presented at the 34 th annual meeting of the American College of Neuropharmacology. 1995 Dec 11, San Juan, Puerto Rico
Derivan A, Entsuah AR, Kikta D(1995)：Venlafaxine：measuring the onset of antidepressant action. An overview. Br J Psychiatry 160(Supp 15)：72-75
Dubini A, Bosc M, Polin V(1997)：Noradrenaline-selective versus serotonin-selective antidepressant therapy：differential effects on social functioning. J Psychopharmacol, 1997, 11：4(Suppl)：17-23
Favre JD, Guelfi Sozzi C, Delalleau B(1997)：Tianeptine and alcohol dependence. Eur Neuropsychopharmacol 7(Suppl 3)：347-51
Fabre LF, Putman HP(1987)：An ascending single-dose tolerance study of Wy-45,030, a bicyclic antidepressant in healthy men. Current Therapeutic Research 42：901-909
Fawcett J, Barkin RL(1988)：A meta-analysis of eight randomized, double-blind, controlled clinical trials of mirtazapine for the treatment of patients with major depression and symptoms of anxiety. J Clin Psychiatry 59：3：123-7
Feighner J, Targum SD, Bennett ME, Roberts DL, Kensler TT, DAmico MF, Hardy SA(1998)：A double-blind, placebo-controlled trial of nefazodone in the treatment of patients hospitalized for major depression. J Clin Psychiatry 59：5：246-53
Ferguson J, Cunningham L, Merideth C, Apter J, Feighner J, Ionescu Pioggia M, Samara B, Johnston JA(1994)：Bupropion in tricyclic antidepressant nonresponders with unipolar major depressive disorder. Ann Clin Psychiatry 6：3：153-60
Fontaine R, Ontiveros A, Elie R, Kensler TT, Roberts DL, Kaplita S, Ecker JA, Faludi G(1994)：A double-blind comparison of nefazodone, imipramine, and placebo in major depression. J Clin Psychiatry 55：6：234-41
Ginestet D(1997)：Efficacy of tianeptine in major depressive disorders with or without melancholia. Eur Neuropsychopharmacol 7(Suppl 3)：341-5
Golden RN, James S, Sherer M(1985)：Psychoses associated with bupropion treatment. Am J Psychiatry 142：1459-1462
Guelfi JD, White C, Magni G(1992)：A randomized double-blind comparison of venlafaxine and placebo in inpatients with major depression and melancholia(Abstract). Clinical Neuropharmacology 15 (Suppl 1)：323
Haykal RF, Akiskal HS(1990)：Bupropion as a promising approach to rapid cycling bipolar II patients. J Clin Psychiatry 51：450-455
Hindmarch I(1997)：The effects of antidepressants on psychomotor function with particular reference to reboxetine. Eur Neuropsychopharmacol 7(Suppl 1)：17-21
Jackson CW, Head LA, Kellner CH(1992)：Catatonia associated with bupropion treatment(letter). J Clin Psychiatry 51：298-302
Kahn A, Fabre LF, Rudolph R(1991)：Venlafaxine in depressed outpatients. Psychopharmacol Bull 27：141-144
Kavoussi RJ, Segraves RT, Hughes AR, Ascher JA, Johnston JA(1997)：Double-blind comparison of bupropion sustained release and sertraline in depressed outpatients. J Clin Psychiatry 58：12：532-7
Marcus RN, Mendels J(1996)：Nefazodone in the treatment of severe, melancholic, and recurrent depression. J Clin Psychiatry 57 (Suppl 2)：19-23
Mass JW(1975)：Biogenic amines&depression. Arch Gen Psychiatry 32：1357-1361
Massana J(1998)：Reboxetine versus fluoxetine：an overview of efficacy and tolerability. J Clin Psychiatry 59(Suppl 14)：8-10
McEwen BS, Conrad CD, Kuroda Y, Frankfurt M, Magarinos AM, McKittrick C(1997)：Prevention of stress-induced morphological and cognitive consequences. Eur Neuropsychopharmacol supp 3：323-328
Mendels J, Reimherr F, Marcus RN, Roberts DL, Francis RJ, Anton SF(1995)：A double-blind, placebo-controlled trial of two dose ranges of nefazodone in the treatment of depressed outpatients. J Clin Psychiatry 56(Suppl 6)：30-6
Mendels J, Amin MM, Chouinard G(1983)：A comparative study of bupropion and amitriptyline in depressed outpatients. J Clin Psychiatry 44：118-120
Montgomery SA(1995)：Safety of mirtazapine：a review. Int Clin Psychopharmacol 10：37-45
Montgomery SA(1997)：Reboxetine：additional benefits to the depressed patient. JPsychopharmacol 11：4(Suppl)：9-15
Mucci M(1997)：Reboxetine：a review of antidepressant tolerability. J Psychopharmacol 11：4(Suppl)：33-7
Muth EA, Haskins JT, Moyer JA, Husbands GEM, Nielsen ST, Sigg EB(1986)：Antidepressant biochemical profile of the novel bicyclic compound Wy-45,030, an ethyl cyclohexanol derivative. Biochemical Pharmacology 35：4493-4497
Nelson JC, Mazure CM, Bowers MB Jr, Jatlow PI(1991)：A preliminary, open study of the combination of fluoxetine and desipramine for rapid treatment of major depression. Arch Gen Psychiatry 48：303-307
Nierenberg AA, Feigher JP, Rudolph R, et al(1994)：Venlafaxine for treatment-resistant unipolar depression. J Clin Psychopharmacol 14：419-423
Preskorn SH(1995)：Comparison of the tolerability of bupropion, fluoxetine, imipramine, nefazodone, paroxetine, sertraline, and venlafaxine. J Clin Psychiatry 56(supp1)：12-21
Pitts WM, Fann WE, Halaris AE(1983)：Bupropion in depression：a tri-center placebo-controlled study. J Clin Psychiatry 44：95-100
Potter WZ, Rudorfer MV, Manji H(1991)：The pharmacologic treatment of depression. New England Journal of Medicine 325：633-642
Reimherr FW, Cunningham LA, Batey SR, Johnston JA, Ascher JA(1998)：A multicenter evaluation of the efficacy and safety of 150 and 300mg/d sustained-release bupropion tablets versus placebo in depressed outpatients. Clin Ther 20：3：505-16
Reimherr FW, Chouinard G, Cohn Ck, et al(1990)：Antidepressant efficacy of sertraline：a double-blind placebo-and amitriptyline-controlled, multicenter comparison study in outpatients with major depression. J Clin Pychiatry 51(suppl B)：18-27
Rudorfer MV, Potter WZ(1989)：Antidepressants：a comparative review of the clinical pharmacology and therapeutic use of the “newer” versus the “older” drugs. Drugs 37：713-738
Rickels K, Robinson DS, Schweizer E, Marcus RN, Roberts DL(1995)：Nefazodone：aspects of efficacy. J Clin Psychiatry 56 (Suppl 6)：43-6
Rickels K, Schweizer E, Clary C, Fox I, Weise C(1994)：Nefazodone and imipramine in major depression：a placebo-controlled trial. Br J Psychiatry 164：6：802-5
Saiz Ruiz J, Montes JM, Alvarez E, Cervera S, Giner J, Guerrero J, Seva A, Dourdil F, et al(1998)：Tianeptine therapy for depression in the elderly. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 22：2：319-29
Saiz Ruiz J, Montes JM, Alvarez E, Cervera S, Giner J, Guerrero J, Dourdil F, Seva A(1997)：Treatment with tianeptine for depressive disorders in the elderly. Actas Luso Esp Neurol Psiquiatr Cienc Afines 25：2：79-83
Stark P, Hardison D(1985)：A review of multicenter controlled studies of fluoxetine vs. imipramine and placebo in outpatients with major depressive disorder. J Clin Psychiatry 46：53-58
Wilde MI, Benfield P(1995)：Tianeptine. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy in depression and coexisting anxiety and depression. Drugs 49：3：411-39
Kasper S(1995)：Clinical efficacy of mirtazapine：a review of meta-analyses of pooled data. Int Clin Psychopharmacol 10(Suppl 4)：25-35
Vartiainen H, Leinonen E(1994)：Double-blind study of mirtazapine and placebo in hospitalized patients with major depression. Eur Neuropsychopharmacol 4：2：145-50
van Laar MW, van Willigenburg APP, Volkerts ER(1995)：Acute and subchronic effects of nefazodone and imipramine on high-way driving, cognitive function, and daytime sleepiness in healthy adult and elderly subjects. J Clin Psychopharmacol 15：30-40
Watanabe Y, Gould E, Daniels DC, Cameron H, McEwen BS(1992)：Tianeptine attenuates stress-induced morphological changes in the hippocampus. Eur J Pharmacol 3：222：157-162
Wheatley DP, van Moffaert M, Timmerman L, et al(1998)：Mirtazapine：efficacy and tolerability in comparison with fluoxetine in patients with moderate to severe major depressive disorder. J Clin Psychiatry 59：306-312