Korean Journal of Biological Psychiatry

서론
정신과 약물과 타과 약물이 동시에 처방되는 것은 흔히 있는 일이며, 이런 경우 약물-약물 상호 작용은 매우 중요한 문제가 된다. 한 연구 보고에 따르면, 일차 진료나 정신과 외래에서 항우울제를 처방 받는 환자의 30∼80%가 다른 약물을 처방 받는 것으로 보고되었다(Rosholm등 1994). 약물-약물 상호작용은 치료적인 효과를 나타낼 수도 있으나 부작용을 유발할 수도 있으며, 때로는 치명적인 결과를 가져올 수도 있다. 그러므로 의사는 그러한 약물-약물 상호작용을 알아야 하며, 환자에게서 그러한 부작용이 발생되는 것을 피해야 한다. 약물 상호작용은 크게 약력학적 상호작용(pharmacodynamic interaction)과 약동학적 상호작용(pharmacokinetic interaction)으로 나누어질 수 있다. 약력학적 상호작용은 한 약물의 작용 기전이 다른 약물의 작용기전을 통하여 그 반응을 감소되어지거나 증대되어지는 것과 같은 상호작용이며, 약동학적 상호작용은 한 약물이 다른 약물의 흡수, 분포, 대사, 배설에 영향을 주는 것이다(Janicak 1997).
본 종설은 타 과의 정신과적 자문 조정에서 흔하게 경험하게 되는 약물 상호 작용를 알아보기 위한 것이며, 정신과 자문에서 내외과계 환자들이 처방 받는 약물과 정신과 약물의 상호작용은 문제가 될 수 있다.
본 논문은 크게 세 가지 부분으로 나뉘어진다. 첫 번째 부분에서는 약물-약물 상호작용의 기전에 관하여 원론적인 문제를 다룰 것이며, 두 번째 부분에서는 고려대학교 부속병원에서의 정신과 자문의 예를 통하여 실제에 있어 어떠한 내외과계 약물이 흔하게 타과에서 처방되고 있는지를 살펴볼 것이며, 자문 상에서 어떠한 정신과적 평가가 내려졌으며, 어떠한 향정신성 약물들이 처방되었는지를 살펴볼 것이다. 또한 세 번째 부분에서는 이러한 자료를 통하여 내외과계 영역의 약제와 함께 정신과 약물이 처방되었을 때 나타날 수 있는 상호작용의 문제를 문헌 고찰을 통하여 살펴볼 것이다.
약물-약물 상호작용의 기전
1. 약물-약물 상호작용의 유형
약물치료에 대한 환자의 반응은 다음의 3가지 인자에 의하여 결정된다. 약물의 작용기전, 약제 작용 부위의 약물의 농도, 투약의 용량 반응곡선에 영향을 주는 어떠한 기저의 생물학적 변화가 그것이다. 약물-약물 상호작용도 역시 마찬가지로 이해될 수 있다. 약물-약물 상호작용은 크게 약동학적 상호작용과 약력학적 상호작용으로 나누어진다. 그 각각의 기전을 간단히 살펴보면 다음과 같다.
1) 약력학적 상호작용(Pharmacodynamic interaction)
약력학적 상호작용은 한가지 약물의 작용 기제(mechanism of action：이하 MOA)의 결과가 다른 약물의 MOA를 통하여 반응을 증폭시키거나 감소시킬 때 발생한다. 작용부위는 같은 장기의 같은 종류의 세포일 수도 있고, 같은 장기 또는 다른 장기의 다른 종류의 세포일 수도 있으며, 체내 다른 부위일 수도 있다. 이러한 반응의 정도는 작용부위에서의 약물의 농도와 약물이 작용부위에 머무는 시간에 달려있다(Preskorn등 1997). 두 약물이 같은 수용체에 작용하여 반응을 증폭시킬 경우 원치 않는 부작용이 발생하는 경우가 있는데, 항정신병 약물과 삼환계 항우울제(tricyclic antidepressant：이하 TCA), 항파킨슨 약물(antiparkinsonian medication)을 같이 투여할 경우에 발생하는 항콜린성 섬망(anticholinergic delirium)이 발생하는 것이 그 예이다. 또 다른 예로서, 두가지 약물이 서로 길항하여 약물의 효과를 감소시키는 경우의 예가 고혈압 환자에서 항고혈압제인 guanethidine을 쓰고 있는 상태에서 amitriptyline과 같은 TCA를 쓸 때 발생하며, 이 경우 guanethidine의 항고혈압 작용은 감소하게 된다.
의사는1) 약물의 그 MOA에서의 역가(potency)를 알고,2) 처방된 약물의 용량에 의한 약물의 농도를 직접적으로 측정하거나, 합리적으로 농도를 예측하여,3) 약물들이 이러한 MOA들에 영향을 주어서 얼마나 많은 효현작용(agonism)과 길항작용(antagonism)이 나타나는 지를 알아야 한다. 이런 정보를 통하여 의사는 합리적인 초기 약물 용량을 결정할 수 있고, 환자의 반응을 살피면서 약물의 용량을 조절할 수 있다.
한가지의 약물이 여러 다수의 MOA를 가질 수도 있으며, 단지 하나의 MOA를 가질 수도 있다. 전자의 예는 초기에 우연히 발견된 약제들이 그러한 성질을 가지는 경우가 많으며 TCA가 그 예가 될 수 있다. 이에 반하여 최근 개발된 선택적 세로토닌 재흡수 차단제(selective serotonin reuptake inhibitor：이하 SSRI)들은 후자의 예가 되겠다.
(1) 약력학적 상호작용과 신경학적 복잡성(Pharmacodynamic interactions and neural wiring)
두 가지 약제가 같은 신경전달물질에 영향을 주어서 같은 시냅스 부위에 작용을 할 수도 있으며, 각각 다른 MOA에 영향을 주어서 다양한 반응을 나타낼 수도 있다. 이런 작용에 대한 이해를 통하여 의사는 다른 MOA에 영향을 주는 두 가지 약물을 같이 투여하였을 때 나타나는 결과를 예측할 수 있다. 단일 신경세포에 작용하는 약력학적 상호작용의 예로 항우울 작용을 빨리 나타나게 하려고 SSRI에 pindolol를 첨가하는 시도를 예로 들 수 있다. 항우울제의 작용은 2∼4주 정도 늦춰져서 나타나며, 이것은 투약 초기에 나타나는 somatodentritic 5-HT1A 자가수용체(autoreceptor)에 의한 억제 작용에 기인한 5-HT 뉴론의 firing rate의 감소 때문이라고 설명된다. 그러므로 5-HT1A 수용체를 차단하는 pindolol를 투여할 경우, 위의 기전이 차단되어 항우울제의 작용의 지연이 나타나지 않게 된다(Preskorn등 1997). 그러나 실제로 이러한 작용이 나타나는 지는 확실치 않으며, 현재 이중 맹검 연구가 진행 중에 있다. 이와 비교하여, 약물들이 서로 다른 신경세포의 MOA에 영향을 주어 다른 신경전달물질에 작용을 할 때는 결과는 매우 복잡해진다. 뇌는 매우 복잡하며, 잘 통합된 기관이다. 아주 단순한 약물의 병합투여라고 할지라도, 결과는 매우 심각하고 생명까지 위협할 수 있는 부작용을 가져올 수 있다.
(2) 여러 신체기관에 작용하는 약력학적 상호작용(Pharmacodynamic interaction involving multiple organ systems)
두가지 약물이 다른 신체 기관의 다른 작용부위에 영향을 주어서 상호작용을 나타낼 수도 있다. 예를 들면, 이뇨제와 베타 차단제(β-blocker), 알파1-차단제(α1-adrenergic blocker) 등을 같이 투여할 경우, 이뇨제에 의하여 신배설의 증가로 혈류량은 감소되고, 베타 차단제에 의하여 심박동수와 심박출량이 저하되며, 알파1-차단제에 의하여 말초혈관의 저항(peripheral resistance)이 감소되는 등의 작용이 함께 나타나서 심각한 혈압의 저하가 초래될 수 있다.
2) 약동학적 상호작용(Pharmacokinetic interaction)
약동학적 상호작용은 한 약물이 다른 약물의 흡수, 분포, 대사, 배설에 약물을 주는 상호작용을 가리키는 것이다. 예를 들어 소화관 운동을 증가시키는 약물의 투여는 다른 약제의 장내 통과 시간을 줄일 것이고 이로 인하여 약의 흡수를 줄일 것이며, 반대로 소화관 운동을 감소시키는 약제는 소화기내에 약물이 존재하는 시간을 늘려서 약물의 흡수를 증가시킬 것이다. 또한 cholestylamine resin이나 gel형 제산제를 투여하는 상태에서 phenothiazine과 TCA와 그밖에 다른 정신과 약물을 같이 처방할 경우, 이들 약제가 같이 불용성 화합물(insoluble complex)을 형성하여 흡수가 용이하지 않게 되며, 이로 인하여 치료 효과의 저하가 나타나게 된다. 다른 약동학적 상호작용의 예로서 약물과 혈중 단백질 결합(plasma protein binding)의 문제가 있는데, 약물이 혈중 단백질과 결합하는 경우에 비결합 상태의 활성 약물의 농도가 감소하여, 생체이용률이 저하되게 된다. 이런 것과 관련하여 한 약물이 다른 약물의 혈중 단백질 결합부위에 작용하여 다른 약물의 생체 이용률을 높이는 경우도 나타나게 되는데, 그 전형적인 예가 warfarin과 chloral hydrate의 경우로 chloral hydrate는 warfarin를 결합 단백질로부터 분리시켜서 혈중농도를 증가시켜서 출혈시간(bleeding time)의 증가를 가져올 수 있다(Ayd FJ 1994).
약동학적 상호작용의 또 다른 형태는 생체내변화(biotransformation) 부위에서의 상호작용인데, 이는 임상적으로 매우 중요하다. barbiturate와 같은 간 효소 유도제(enzyme inducer)는 다른 약물의 대사를 촉진시키며, 반대로 효소 억제제(enzyme inhibitor)는 대사를 감소시켜서 다른 약물의 혈중 농도를 증가시키는 것이 그 예이다. 임상에서 흔하게 만나게 되는 그러한 예를 보면, fluoxetine, paroxetine과 같은 약물은 강력한 싸이토크롬 P450(cytochrome P-450：이하 CYP)의 억제제로서 다른 약물의 대사를 저하시켜서 다른 약물의 부작용을 증강시키게 된다. 또한 MAOI도 monoamine oxidase의 활동을 차단하여, 다양한 sympathomimetic amine의 효과를 증강시키는 작용외에도 진정제나 마취제를 포함한 다른 약물의 대사를 방해하여 그들의 약물학적 효과를 증가시켜서 부작용을 나타나게 하기도 한다. 또 다른 약동학적 상호작용의 예로서 약물 배설 단계에서의 상호작용도 고려되어야 한다. sodium bicarbonate에 의한 소변의 알칼리화는 phenobarbital과 같은 작용시간이 긴 barbiturate의 배설을 촉진할 수도 있다.
앞서 언급한 생체내변화는 임상적으로 매우 중요한 약동학적 상호작용의 원천이다. 어떠한 약물이 어떤 효소에 영향을 주며, 그 작용이 효소의 유도(induction)인지, 억제(inhibition)인지를 아는 것 그리고, 영향받은 효소가 같이 투여되는 약물의 대사에 영양을 주는 지 여부를 아는 것은 임상적으로 매우 중요하다.
(1) 싸이토크롬 P-450(Cytochrome P-450 enzymes：CYP)
약물을 대사시키는 세가지 주된 CYP 동위효소(isoenzyme)는 CYP1A2, CYP2D6, CYP3A3/4 등이다(Wrighton과 Stevens 1992). 약물들은 이들 효소들에 각각 다른 친화력을 가진다. 약물들은 특정한 CYP 동위효소를 유도하거나 억제할 수 있다. 효소를 유도할 경우에 약물은 그 효소의 생산을 증가시킨다. 결과로 이 효소에 의하여 대사되는 다른 약물의 대사 속도가 증가되게 되며, 그 약물의 농도가 감소되게 된다. 약물이 이런 효소의 억제를 하는 경우에는 이들 약물들은 보통 서로 경쟁적 과정을 겪게 된다. 억제 정도는 약물의 농도와 효소를 억제하는 강도에 의하여 직접적으로 영향을 받는다. 이 경우 효소 유도와는 다르게 이 효소의 억제 정도에 따라서 같이 투여 받은 약물이 대사 되게 되며, 같이 투여된 약물의 농도가 결정되게 된다(표 1, 2).
이러한 형태의 약동학적 상호작용은 임상적으로 그 결과에 따라 다음의 4가지 군으로 나눌 수 있다. 1) 효소의 억제에 따라서 약물의 혈중 농도가 증가되는 경우, 2) 효소의 유도에 따라 약물의 혈중 농도가 감소하는 경우, 3) 효소의 억제에 따라서 중요한 활성 대사산물의 생산이 억제되는 경우, 4) 효소의 억제로 대사 저하가 일어나서 독성을 지닌 약물 또는 대사물의 축적이 일어나는 경우. 위의 경우에 따라서 생체내변화에서의 약동학적 상호작용은 임상적 의미를 달리 나타내게 된다.
2. 약물-약물 상호작용의 실제
두 가지 약물이 약력학적 또는 약동학적으로 상호작용할 때, 상호작용은 반응의 성질에 따라서 양적인 또는 질적인 변화를 나타내게 된다. 양적인 변화(quantitative change)는 정상적으로 예상되는 것보다 더 적거나, 더 심하게 반응이 나타나는 것이며, 질적인 변화(qualitative change)는 기본적인 반응의 성질이 달라지는 것을 의미한다. 이 두 가지 형태의 변화가 약력학적, 약동학적 약물-약물 상호작용 모두에서 나타날 수 있으나 대개는 질적인 변화는 약력학적 상호작용에서 주로 나타나고, 양적인 변화는 약동학적 상호작용에서 주로 나타난다.
가장 흔한 약동학적 상호작용은 작용을 하는 부위에서 같이 투약한 약물의 농도가 변하는 것이다. 그리하여서 약물의 효력도 변하게 된다. 약력학적 상호작용에서는 두 번째 약물이 미치는 MOA에의 영향이 첫 번째 약물의 MOA에 심한 영향을 주게된다. 이것은 두가지 MOA가 정상적인 보상적 반응을 매개하기 때문에 나타나며, 하나의 MOA가 영향을 받으면 다른 것도 역시 이러한 결과를 상쇄하도록 반응한다.
양적인 변화(약동학적 상호작용)를 나타내는 약물 상호작용의 예로 clozapine과 bupropion의 예를 들 수 있다. 이들 약물은 용량에 의존적으로 간질을 일으킬 수 있다. 이들 약물과 함께 이들 약물의 대사나 배출을 방해하는 약물을 같이 투여하는 경우 간질이 발생하게 된다. 질적인 변화(약력학적 변화)는 적절한 용량보다 많은 약물을 투여할 때, 하나 이상의 MOA를 나타내는 약물에서도 나타날 수 있다. TCA를 그 예로 들 수 있으며, TCA는 고용량 투여시 sodium channel에 작용을 하며 심장 전도에 저하를 일으켜서 심각한 결과를 초래할 수도 있다.
정신과 자문영역에서 약물사용
저자들은 1998년 2월 1일부터 4월 30일까지 3개월간 고려대학교 부속병원에 신체적 문제를 주소로 정신과 이외의 과에서 입원치료를 받고 있는 환자중, 정신과적 문제로 인하여 자문 의뢰된 69명의 환자를 대상으로 약물의 처방에 대하여 조사를 하였다. 의뢰환자의 평균 연령은 51.78±15.87이었으며, 성비는 M：F＝39：30 이었다. 의뢰한 환자의 과별 분포를 보면 소화기내과 15명, 재활의학과 8명, 호흡기내과 7명, 일반외과 6명, 정형외과 5명 등이었다.
1. 정신과에 자문의뢰된 환자의 특성
타과에서 정신과에 의뢰된 환자의 타과적 진단명을 살펴보면, 가장 많은 진단이 고혈압으로 15명에서 고혈압이 진단되었다. 두 번째가 뇌졸중으로 9명이었고, 세 번째가 암으로 8명이었다. 네 번째로 많은 것이 간 질환으로 7명이었으며, 다섯 번째가 당뇨병으로 6명이었으며, 역시 6명의 환자가 폐질환을 가지고 있었다. 일곱 번째로 많은 것이 대퇴골 골절로 4명의 환자에서 진단되었다.
타과 환자가 정신과에 의뢰되게 된 주소 중 가장 많은 것이 우울기분(depressive mood)이며 17명의 환자가 호소하여 전체의 24.6%를 차지하였다. 두 번째가 지남력 장애(disorien-tation)로 11명으로 15.9%를 차지하였고, 세 번째가 불안감(anxiety)으로 9명의 환자가 호소하여 전체의 13.0%이었다. 불면이 주된 문제인 경우와 병적인 알콜 섭취가 각각 8명에서 있어 전체의 11.6%를 차지하여 네 번째, 다섯 번째로 많은 의뢰 사유였다.
이러한 증상을 보이는 환자에 대하여 내려진 정신과적 진단을 살펴보면, 주요우울장애(major depressive disorder), 일반적 의학적 상태에 의한 우울장애(depressive disorder due to general medical condition) 등을 포함한 우울장애(depressive disorder)가 20명으로 전체의 29.1%를 차지하였으며, 전반적 의학적 상태로 인한 섬망(delirium due to general medical condition)이 12명으로 17.4%, 알콜 남용 또는 의존(alcohol abuse or dependence)이 8명으로 11.6%, 역시 8명(11.6%)에서 신체형 장애(somatoform disorder)가 진단되었다. 그 밖에 불안 장애(anxiety disorder), 치매(dementia) 등의 진단이 많은 것으로 나타났다.
2. 정신과에 자문 의뢰된 환자가 사용하는 약물
거의 모든 환자에서 사용된 약물은 소화효소제로 60명에서 사용되고 있었으며, 위장관 운동 조절제는 46명에서 사용되어서 소화제가 가장 많이 사용되는 약물이었다. 그러나 거의 모든 정신과 환자에서도 사용되는 약물이라는 점에서 자문 의뢰된 환자의 특성을 반영하는 소견은 아니었으며, 분석에서 제외하였다.
총 69명의 정신과에 의뢰된 환자중 32명이 항생제를 사용하고 있어 약제 종류별로는 가장 흔한 약물이었다. 이들 약물을 계통별로 살펴보면, cephalosporin 계통의 항생제가 9명에서 사용되어 가장 많이 사용되는 항생제였고, quinolone계가 5명, aminoglycoside계와 penicillin계가 각각 4명 등이었다.
두 번째로 많이 사용된 약물이 28명의 환자에서 처방된 히스타민2-차단제이었으며, 구체적으로는 nizatidine(Axid(r)) 11명, famotidine(Gaster(r))이 10명, ranitidine(Curan(r))이 2명, roxatidine(Roxan(r))이 2명, 흔히 약물-약물 상호작용상 문제가 있는 cimetidine(Cimet(r))도 2명에서 사용되었다.
세 번째로 흔하게 사용된 약물은 benzodiazepine으로 총 26명의 환자에서 정신과 의뢰전에 이미 benzodiazepine을 사용하고 있었다. 구체적인 약제는 clorazepate(Tranxene(r))가 12명, lorazepam(Ativan)이 6명, etizolam(Depas(r))이 4명, diazepam(Valium )이 2명, flurazepam(Dalmadorm )이 2명이었다.
다음으로 네 번째로 많이 쓰인 약물이 비스테로이드성 항염증제(NSAID)로 총 17명의 환자에서 사용되었으며, aspirin이 5명, acetaminophen(Tyrenol(r)), mefenamic acid(Pontal(r)), etodolac(Lodine(r))이 각각 3명 등이었다.
다섯 번째로 많이 쓰인 약물은 항고혈압제로 16명에서 사용되었으며 이중 calcium channel blocker가 11명에서 처방되었다. 구체적으로는 amlodipine(Norvasc(r))이 7명, felodipine(Munobal(r))이 2명, diltiazem(Herben(r)), nicardipine(Perdipine(r))이 각각 1명이었다. 항고혈압제에서 angiotensin-converting enzyme inhibitor(이하 ACE inhibitor)가 5명으로 cilazapril(Inhibace(r))가 3명, captopril(Capotene(r))이 2명이었다.
그 밖에 12명의 환자가 Mylanta , Simeco , Mucagel 등의 gel 형의 제산제를 사용하고 있었다. 또한 10명의 환자가 혈당 조절을 위한 투약을 받고 있었는데, 6명이 insulin을 투여받았으며, 경구 혈당강하제로 sulfonylurea(Diamicron(r))을 투여 받는 환자가 3명, acarbose(Glucobay(r))를 투여받는 환자가 1명이었다. 10명의 환자에서 정신과 의뢰 전에 이미 항우울제를 처방하고 있었으며, amitriptyline이 5명, sertraline이 2명, paroxetine이 2명,moclobemide가 1명이었다. 9명의 환자가 prednisone(5명), dexamethasone(2명) 등의 스테로이드를 처방받고 있었으며, 역시 9명의 환자가 이뇨제를 투여 받았는데, furosemide(Lasix(r))가 7명, spirolactone(Aldactone(r))가 2명이었다. 그외 6명의 환자가 omeprazole(OMP(r))을 사용하였으며, 그 밖에 거담제인 ambroxol(Mucopect(r))이 9명, bromhexine(Bisolvon(r))이 2명에서 사용되었으며, 궤양치료제인 rebamipide(Mucosta(r))(8명), sucralfate(Ulcermin(r))(2명) 등이 사용되었다. 또한 약물 상호작용에서 흔히 문제가 되는 약제중의 하나인 theophylline도 2명의 환자에서 투여되고 있었다(표 3).
3. 정신과에 자문 의뢰된 환자에서 처방된 정신과 약물
정신과에 자문 의뢰된 환자에서 정신과에서 처방한 정신과 약물은 다음과 같다. 가장 흔히 처방된 약물은 39명에서 투여된 항우울제이며, 이중에서도 SSRI가 흔하게 처방되었다. Sertraline이 18명에서, paroxetine이 10명에서, fluoxetine이 1명에서 처방되었다. 그 다음이 TCA로 amitriptyline이 11명에서, dothiepin이 3명에서, imipramine이 1명에서 처방되었으며, MAOI인 moclobemide는 4명에서 처방되었다. 두 번째로 흔히 처방된 정신과 약물은 항불안제, 수면제로 총 33 명에서 처방되었다. Lorazepam이 26명에서 처방되었으며, zopiclone 7명, diazepam이 3명, alprazolam 2명, etizolam, clorazepate가 각각 1명에서 처방되었다. 세 번째가 항정신병 약물로 모두 18명에서 처방되었는데, 구체적으로는 haloperidol이 11명에서 처방되었으며, perphenazine이 7명에서 처방되었다. 그 외에 뇌기능 활성제로 acetylcarnitine(Nicetile(r))이 3명, ergoloid mesylates(Hydergine(r))이 2명, in-deloxazine(Elen(r))이 1명에서 처방되었다(표 4).
이러한 정신과 약물들이 앞서 서술한 내외과적 약물과 함께 동시에 환자에게 처방되고 있었으며, 이런 약물의 동시 투여는 잠재적인 부작용의 가능성을 내포하고 있다고 할 것이다. 고려대학교 부속병원에서의 3개월간 자문 경험에서의 약물-약물 상호작용으로 인한 분명한 부작용이 환자에게서 나타난 것을 확인할 수는 없었다. 하지만 약물-약물 상호작용이 문제가 되는 약물들이 임상 실제에서 상당수 처방되고 있음을 확인할 수 있었다. 다음은 이러한 임상 실제에서 흔히 문제가 되는 약물-약물 상호작용을 문헌 고찰을 통하여 정리한 것이다.
정신과 약물과 타과 약물간의 약물-약물 상호작용
1. 항우울제(Antidepressants)
크게 세가지 계열의 약물을 나누어서 언급을 할 것이다. 즉1) 삼환계 항우울제(tricyclic antidepressants：이하 TCA)2) 선택적 세로토닌 재흡수 차단제(selective serotonin reuptake inhibitor：이하 SSRI)3) 기타 새로운 항우울제(moclobemide, nefazodone, venlafaxine) 순으로 살펴볼 것이다. 외국에서는 단가아민산화효소 억제제(monoamine oxidase inhibitor：이하 MAOI)가 많이 사용되며, 약물 상호작용에 있어서도 중요하게 고려되어야 하는 약물이나. 국내에서는 고전적 MAOI는 사용되지 않으며, 가역적 A형 단가아민산화효소 억제제(reversible inhibitor of monoamine oxidase A：이하 RIMA)인 moclobemide만이 사용되므로 이에 대해서만 언급할 것이다.
1) 삼환계 항우울제(Tricyclic Antidepressants：TCA)
TCA는 항우울제중 가장 고전적인 약물군이다. 대부분이 간에서 대사가 되므로 간효소를 촉진하는 약물(alcohol, barbuturate 등)과 함께 투여하면 그 농도가 저하된다. 그러나 항불안제, 아편류 등과 함께 투여되면 중추 신경억제 작용이 강화되어 나타나게 된다. 또한 TCA의 농도를 높이는 약물들로 항정신병 약물, aspirin, chloramphenicol, acetazolamide 등이 있다. 임상에서 흔히 문제가 될 수 있는 약물들을 살펴보면 다음과 같다.
(1) 항응고제(anticoagulants)
Coumarin의 유도체인 warfarin과 dicumarol은 경구로 투여하는 항응고제로 vitamin K에 대한 간접적 길항제이다. 과도한 항응고 작용에 의한 출혈이 가장 중요한 warfarin과 dicumarol의 부작용이다. 이런 항응고제와 같이 사용하는데 있어 조심하여야 할 정신과 약물은 매우 많으며, 여러 항우울제들이 항응고제와 상호작용을 가진다. Koch-Weser(1973)는amitriptyline과 warfarin을 함께 투약하면 출혈 반응을 일으킬 수 있다는 보고를 하였으나 그 원인에 대하여는 설명하지 못하였다. Pond등(1975)은 TCA가 장내운동을 감소시켜서 dicumarol의 흡수를 증가시켜서 생체이용률이 높아진다는 보고를 하였다. 그러므로 TCA등의 항우울제와 같이 항응고제를 투여할 경우에는 조심스런 모니터링이 필요하다.
(2) 아편계 진통제(opioid analgegics)
Lee와 Spencer(1980)은 설치류를 대상으로 한 실험에서 clomipramine과 같은 TCA가 morphine과 pentazocine의 진통효과를 증강시킨다는 보고를 하였다. 이후 Taiwo등(1985)도 morphine의 진통효과가 amitryptiline, desipramine, sertraline의 투여에 의하여 강화된다는 것을 보고하였으며, 이러한 진통효과의 강화는 세로토닌계 강화에 기인한 것으로 생각된다. 또한 desipramine은 methadone과 morphine등의 대사를 방해하여 이들 opioid의 혈중 농도를 증가시킨다고 보고된 바 있다(Goldstein등 1982；Liu와 Wang 1985). 그러므로 TCA와 opioid를 같이 투여할 경우에는 사용되는 opioid의 용량을 줄일 수 있다.
(3) 마취제(anesthesia)
기존의 심혈관 질환이 없는 장기간 imipramine을 투여받는 환자에서 halothane과 pancuronium을 투여한 경우 부정속맥(tachyarrhythmia)이 발생하였다는 보고가 있었다(Edward등 1979). 이는 imipramine과 pancuronium 모두 항콜린성 작용과 아드레날린성 작용을 가지고 있기 때문에 이들과 함께 halothane을 투여할 경우 부정속맥이 발생하는 것으로 생각된다. 그러므로 강한 항콜린성 작용을 갖은 항우울제(TCA)과 halothane과 pancuronium을 함께 투약하는 것은 피하는 것이 추천된다. 또한 항콜린성 작용과 아드레날린성 작용이 없는 신경근육차단제(d-tubocurarine)를 사용하는 것이 안전하며, TCA를 투여받는 환자에서는 halothane보다는 enflurane을 사용하는 것이 추천된다.
(4) 항고혈압제(antihypertensives)
Leishman등(1963)은 3명의 환자에서 imipramine이 guanethidine의 항고혈압 작용을 길항하였다고 보고하였다. 거의 모든 TCA가 norepinephrine의 재흡수를 차단하여 guanethidine의 항고혈압 작용을 막는 것으로 생각된다. 그러므로 guanethidine과 같은 계열의 항고혈압제(benthanidine, debrisoquin)와 TCA를 같이 투여하는 것은 피하는 것이 추천된다. Briant등(1973)은 clonidine과 이뇨제를 투여하는 환자에서 TCA를 투여하였을 때, 항고혈압 효과가 감소한 것을 보고하였다. 또한 Hansten등(1984)도 clonidine 0.4mg/day로 혈압이 조절되던 여자 환자에서 imipramine 50mg를 2일간 투여하였을 때, 혈압이 상승한 것을 보고하였다. Calcium channel blocker인 verapamil과 diltiazem 투여시 CYP3A4 동위효소에 의한 대사를 억제하여, TCA의 혈중농도를 증가시킨다는 보고도 있으며(Hermann등 1992), 그러므로 verapamil, diltiazem과 같은 약제와 TCA를 같이 투여하는 경우에 TCA의 용량의 감량이 필요하다. 그밖에 역시 calcium channel blocker인 nifedipine이 항우울제의 반응을 역전시킨다는 보고들도 있다(Fadden 1992；Hullet등 1988).
(5) 항균제(antimicrobials)
Bebchuk와 Stewart(1991)는 rifampin, isoniazid, pyrazinamide, pyridoxine등의 항결핵제와 함께 nortriptyline을 안정적으로 투여하던 환자에서 항결핵제를 끊은 후 nortriptyline의 혈중 농도가 급격히 상승하여 부작용이 발생한 것을 보고하였다. 이는 rifampin이 강력한 산화 효소 유도제이기 때문이다. 또한 nortiptyline을 안정적으로 투여받던 환자에서 fluconazole을 투여하였을 때, nortriptyline의 농도가 급격하게 상승하였다는 보고도 있었다(Gannon 1992). fluconazole, ketoconazole, itraconazole등의 항진균제는 CYP3A4 동위효소에 의한 대사를 억제한다. 그러므로 rifampin과 TCA를 투여할 경우와 항진균제와 TCA를 같이 투여할 경우에 주의를 요한다.
(6) Digoxin
Digoxin을 trazodone과 함께 사용할 경우에 digoxin의 혈중 농도가 증가하여 digoxin 독성이 나타날 수 있다(Dec 1984 ；Rauch와 Jenike 1984). 그러므로 이와 같은 투약을 해야할 상황에서는 digoxin 농도의 세심한 측정이 요구된다.
(7) Estrogen
한 연구에 따르면 imipramine과 estradiol을 같이 투여하였을 때, 진전(tremor), 저혈압(hypotention), 졸림(drowsiness) 등의 부작용이 더 잘 나타나는 것으로 보고되었다(Kh-urana 1972). 이러한 상호작용은 장기간 저용량의 estrogen을 사용할 경우에 경구 투여된 imipramine의 생체이용률의 증가가 있다고 보고(Abernethy등 1984)와 연관이 있는 것 같다.
(8) 히스타민2-차단제(Histamine2-blocker：이하 H2-차단제)
Cimetidine은 TCA의 대사를 방해하여, TCA의 혈중 농도를 증가시켜 독성이 나타날 수 있다. 장기간 imipramine과 함께 cimetidine을 사용하던 환자에서 cimetidine은 감량하면, imipramine의 농도가 최소 치료 혈중 농도 이하로 떨어진다는 보고도 있다(Miller와 Macklin 1983). 반면에 안정화된 imipramine 치료중에 cimetidine을 첨가하면 imipramine에 의한 독성이 나타날 수 있다. 또한 nortriptyline은 cimetidine과 같이 투여한 경우에도 별 상호작용이 없으나, imipramine과 cimetidine을 같이 투여할 경우에 imipramine의 혈중 농도가 증가한다는 보고도 있다(Henauer와 Hollister 1984). TCA와 함께 H2 차단제를 사용해야 하는 경우에는 cimetidine 대신에 ranitidine, famotidine, nizatidine등을 사용하는 것이 좋다. 이들 약제는 TCA의 산화를 방해하지 않는 것으로 알려져 있다.
(9) Sulfonylureas
Type Ⅱ 당뇨병(NIDDM) 환자에서 sulfonylurea로 치료하는 경우 TCA를 첨가하면 저혈당 반응을 일으킬 수 있다(True등 1987). 또한 Type Ⅰ 당뇨병(IDDM) 환자에서도 ami-triptyline을 투약할 때 저혈당이 발생할 수 있다(Sherman과 Bornemann 1988). 그 기전에 대하여는 아직 밝혀진 것은 없으나 imipramine, nortriptyline등의 TCA와 함께 경구 혈당강하제로 sulfonylurea를 사용할 때 주의를 하여야한다. 이 경우 sulfonylurea의 용량을 줄이고 혈당 모니터링을 철저하게 하여야 한다.
2) 세로토닌 재흡수 차단제(Selective Serotonin Reuptake Inhibitors：SSRI)
SSRI는 CYP의 작용을 억제하여 많은 약물 상호작용에 있어 문제가 된다. 같은 SSRI 계통이라고 하더라도 약물에 따라서 CYP의 동위효소들을 억제하는 것에 차이가 있다. 표 1은 SSRI의 종류에 따른 CYP 억제작용에 관한 것이다. 또한 표 2는 각 약물들이 주로 대사되는 CYP 동위효소를 나열한 것이다. 그러므로 각 CYP 동위효소를 억제하는 SSRI와 동시에 다음의 약들이 투여될 경우에 혈중 농도의 증가로 인하여 임상적으로 문제가 될 수 있을 것이다. 구체적으로 타과 임상에서 사용되는 약제들 중 SSRI와의 약물 상호작용이 있는 약물을 살펴보면 다음과 같다.
(1) 항응고제(anticoagulants)
SSRI와 warfarin 사이에 약물상호작용에 있어 많은 보고들이 있다. 두 약물의 상호작용의 기전으로는 세가지 정도가 제시되고 있는데, 첫째 SSRI가 단백질과 강력하게 결합을 하여서 단백질 결합 부위에서 warfarin을 떨어져 나가게 하여 warfarin의 효과를 증가시킨다. 둘째, 복잡한 warfarin의 대사에 그 원인이 있는데, warfarin은 라세믹 혼합체(racemic mixture) 형태로 존재하며 S-enantiomer(S형)와 R-enantiomer(R형)의 두 가지 이형체가 존재한다. 두 가지 중 S형이 활성을 지니고 있으며, R형은 비활성이다. S형이 CYP2C9에서 대사되어 R형이 되며, R형이 cytochrome CYP2C9를 억제한다. 또한 R형은 CYP1A2/3A4에서 hydroxylation되는 복잡한 과정을 거치게된다. SSRI는 CYP1A2의 억제를 통하여 R형의 증가를 가져오며, 이것이 활성을 가진 S형의 대사를 방해하여 항응고 작용의 증가를 가져오게 된다(Harvey와 Preskorn 1996). 셋째, SSRI중 fluoxetine은 그 자체가 항응고 작용을 가진다(Aranth와 Lindberg 1992). 이런 이유로 SSRI와 warfarin을 같이 투여할 경우에는 지속적인prothrombin time등의 모니터링이 필요하다.
(2) 베타차단제(β-adrenergic blocking agents)
한 보고에서 propranolol과 lorazepam과 fluoxetine의 병합투여가 완전심블록(complete heart block)과 의식의 소실을 가져왔다는 보고가 있었다(Drake와 Gordon 1994). 이는 간에서 대사되는 베타차단제의 대사를 SSRI가 강력하게 차단하여서 나타나는 현상이다. 이런 경우 간에서 대사되지 않는 sotalol과 같은 다른 베타차단제를 사용하거나, 낮은 용량의 propranolol, metoprolol의 사용이 추천된다.
(3) Calcium channel blocker
Verapamil, nifedipine 등의 calcium channel blocker와 fluoxetine를 같이 투여할 경우에 부종(edema), 동계성 두통(throbbing headache), 오심(nausea), 조홍(flushing) 등의 부작용이 나타났다는 보고들이 있어 왔다(Sternbach 1991). 이들의 상호작용의 기전은 분명히 밝혀져 있지는 않다. 그러나 fluoxetine에 의해 calcium channel blocker의 대사가 방해받는 것으로 생각된다. 그러므로 fluoxetine과 calcium channel blocker를 같이 투여하는 경우에 calcium channel blocker의 용량 감량이 필요하다.
(4) Digoxin
SSRI는 digoxin의 약력학적 기전을 변화시키지 않는다(Bannister등 1989；Forster등 1991).
(5) 아편계 진통제(opioid analgegics)
Fluoxetine은 다른 많은 항우울제처럼 opioid의 진통효과를 강화시킨다. fluoxetine으로 치료하는 환자는 morphine, codeine, fentanyl에 의한 강경증(catalepsy)를 증강시키고 효과를 연장하며, 또한 opioid의 항동통수용작용(antinociceptive action)을 강화시킨다(Larson과Takemori 1977). Paroxetine과 함께 흔히 감기약에 처방되는 거담제인 dextromethorphan을 같이 투약할 경우 세로토닌 증상군(serotonin syndrome)과 같은 부작용이 나타날 수 있다(Skop등 1994). 이런 상호작용은 아편계 진통제가 가진 세로토닌 작용에 의하여 나타나는 것으로 생각된다. 그러므로 SSRI와 세로토닌에 영향을 주는 아편양 약물(dexromethophan, meperidine, pentazocine)의 동시투여는 피하는 것이 추천된다.
(6) Theophylline
Fluvoxamine과 theophylline을 동시 투여할 경우에 theophylline 독성이 나타났다는 보고가 있다(Diot등 1991). fluvoxamine은 강력한 CYP1A2 억제제로 이 효소에 의한 theophylline의 대사를 막는다. 그러므로 theophylline의 혈중 농도를 지나치게 높이게 되며, 임상적으로 오심, 어지럼증, 두통, 빈맥, 근간대성 경련, 간질 등을 유발하는 theophylline 독성이 생길 수
있다. 그러므로 theophylline을 사용하는 환자에서는 fluvoxamine의 투여는 피해져야 하며, CYP1A2를 억제하지 않는 SSRI인 sertraline, fluoxetine, paroxetine 등의 약제가 선택되어야 한다.
3) 그밖의 새로운 항우울제
(1) Moclobemide Moclobemide는 가역적인 MAO-A에 대한 억제를 하는 약물로 현재 미국에서는 사용되지 않으나 유럽이나 캐나다에는 사용되며, 국내에서는 유일하게 우울증에서 사용 가능한 MAOI이다. Moclobemide는 단백질과의 결합력이 높지 않기 때문에 단백질 결합에서의 상호작용은 거의 일어나지 않는다. MAO에 대한 가역적인 억제 때문에 tyramine을 섭취할 때 정상인에서 혈압의 증가는 크게 나타나지 않는다. 그러나 우울증 환자에서는 임상적인 증상을 나타낼 수 있다. Moclobemide와 SSRI나 TCA가 상호작용이 없다고 하는 보고(Ebert등 1995)가 있으나, clomipramine을 끊은 직후 moclobemide를 처방한 경우 세로토닌 증후군이 나타났다는 보고(Gillman 1997)가 있다. Moclobemide는 산화과정을 통하여 대사되며, 강력한 CYP 2D6 억제제이므로 이 효소에 의하여 대사되는 약물과 약동학적 상호작용이 있을 수 있다(표 2).
(2) Nefazodone
Nefazodone은 새로운 항우울제로 5-HT 2 수용체를 억제하는 동시에 노르에피네프린 수용체에 약한 억제작용을 가진다. 비교적 부작용이 적은 편으로 내외과 환자에서 사용되기 적당한 약제로 생각된다. Nefazodone은 CYP 3A4을 억제한다. 그러므로 lorazepam, cimetidine, warfarin등과 임상적으로 중요한 상호작용은 없으나, CYP 3A4에 의하여 대사되는 alprazo-lam, triazolam과 같은 약물과 함께 투여 시에는 그 농도를 증가시켜서 작용을 강화시킬 수 있다. 그러므로 nefazodone과 alprazolam의 동시 투여 시에 alprazolam의 감량이 필요하다(Stoudemire와 Fogel 1995；Nemeroff등 1996). 또한 CYP 3A4에 의하여 대사되는 terfenadine이나 astemizole과 같은 항히스타민제와 함께 투여할 때도 심부정맥의 위험성이 있으므로 주의를 요한다(Robinson등 1996)(표 2).
(3) Venlafaxine
Venlafaxine은 새로운 항우울제로 세로토닌과 노르에피네프린의 재흡수를 차단하는 약물이다. 고용량에서는 도파민 재흡수를 차단하는 작용도 약하지만 나타날 수 있다. 그러나 그 밖에 다른 수용체들에는 중요한 영향을 주지 않는다. Venlafaxine은 CYP 2D6에 의하여 대사되기 때문에 thioridazine, quinidine등과 함께 투여시, venlafaxine의 농도가 증가될 수 있다. 그러나 venlafaxine 자체는 미약한 CYP 2D6의 억제작용만을 갖기 때문에 다른 약물과의 상호작용의 가능성은 크지 않다. 그러나 cimetidine은 venlafaxine의 대사를 억제할 수 있다고 알려져 있다(Troy등 1998). 그러나 그 대사물인 desmethyl-venlafaxine에는 영향을 주지는 않는다. 또한 venlafaxine과 함께 naproxen을 투여한 환자에서 전신성 경련과 혼수가 발생하였다는 보고도 있다(Rudolph와 Derivan 1996).
2. 항정신병약물(Antipsychotics)
항정신병 약물은 몇가지 종류의 약물과 상호작용을 보일 수 있다. 약동학적 상호작용과 약력학적 상호작용 모두가 가능하지만, 항정신병 약물의 치료 계수(therapeutic index)가 매우 넓기 때문에 대부분의 약물 상호작용은 생명에 위협적이지 않다. 표 5는 항정신병 약물과 상호작용을 보이는 약물을 정리한 것이다.
(1) 항고혈압제(antihypertensives)
다양한 종류의 항고혈압제가 항정신병 약물과 상호작용을 갖는다. 널리 연구된 것중 하나가 베타 차단제인 propranolol이다. propranolol은 phenothiazine의 혈중 농도를 올리고 제거율을 감소시킨다고 보고되었다(Ereshefsky등 1991). 그러나 chlopromazine이나 thioridazine에 비하여 haloperidol은 이러한 영향이 적다(Greendyke와 Gulya 1988).
Thioridazine이나 chlorpromazine과 같은 저역가 항정신병약물은 체위성 저혈압을 유발하는 경우가 많다. 이러한 약제의 알파 아드레날린성 길항 작용에 베타 차단제가 첨가되는 경우에 심혈관계에 더욱 심한 장해를 초래할 수 있다. ACE 억제제도 저역가 항정신병약물을 같이 투여하는 경우에 저혈압을 유발할 수 있다.
(2) 제산제(antacids)
제산제는 항정신병약물의 흡수를 방해할 수 있다. 특히 aluminum and magnesium hydroxide와 chlorpromazine을 병합 투여할 경우, chlorpromazine의 혈중 농도가 저하되어 정신병적 증상이 악화되는 경우도 보고되며(Fann등 1973), haldoperidol의 경우도 비슷한 보고가 있다(Goldstein 1982). 경구 투여된 항정신병 약물은 gel형 제산제와 결합하며, 항정신병 약물의 흡수가 감소한다. 그러므로 gel형 제산제 투약 2시간 내에 저용량의 항정신병 약물을 투약하면 항정신병 약물의 효과가 심각하게 감소할 수 있으므로 이런 문제를 피하기 위해서는 충분한 시간 간격을 두고 투약하는 것이 좋다.
(3) 항부정맥제(antiarrhythmics)
대부분의 항정신병약물들은 직접적인 심근 억제 효과를 가지며, 심전도상에서 Q-T 간격의 연장과 비특이적 T-파 변화로 나타난다(Risch등 1981). Thioridazine이 특히 강한 심근억제 효과가 있어 심방-심실 전도의 저하를 가져온다. Chlorpromazine 또한 심전도 저하를 유발하며, Q-T 간격을 연장시킨다. 또한 quinidine과 비슷한 약물들(guinidine, procainamide)와phenothiazine을 병합 치료할 때 전도의 이상이 초래될 수 있기 때문에 심전도 모니터링등의 주의가 필요하다(Ban과 St. Jean 1964).
(4) Cimetidine
Chlorpromazine과 cimetidine을 동시에 투여할 경우 chloropromazine의 혈중 농도가 낮아진다(Howe등 1983). Clozapine과 cimetidine이 함께 투여될 경우 어지럼증, 발한, 구토 등의 부작용이 많이 발생한다고 보고되고 있으며, H2 차단제중 이러한 상호작용이 없는 ranitidine으로 바꾸는 것이 추천된다. 이러한 상호작용은 cimetidine에 의해 chlorpromazine의 간대사가 억제되지만, 약물 상호작용으로 chlorpromazine의 흡수가 감소하여 chlorpromazine의 혈중 농도가 감소하게 된다. 또한 cimetidine은 간대사효소를 억제함으로 clozapine의 혈중 농도를 증가시킨다는 보고들도 있다(Szymanski 1991).
(5) Alcohol
Alcohol은 CYP 2E 동위효소의 작용을 유도한다. 또한 이 효소에 의하여 대사되는 약물과 경쟁적으로 억제하기도 하기도 하며, 금주 시에는 유도된 효소에 의하여 대사가 증진된다. 만성적인 음주는 혈중 단백질의 농도를 감소시켜서 단백질과 결합률이 높은 약물의 경우, 단백질 비결합 활성 약물의 비율을 증가시킬 수 있다(Lieber 1988). 쥐의 뇌에 alcohol을 주입하는 실험에서 도파민의 분비가 증가되었고 이는 alcohol과 도파민계의 약력학적 상호작용이 있을 수 있다는 것을 암시한 것이다(Matilla 1990). Lutz(1976)는 항정신병 약물의 적정 용량에서 안정적인 환자를 음주를 하게 하였을 때, 좌불안석(akathisia)과 급성 근긴장곤란증(acute dystonia)가 나타났음을 보고하였다. 이러한 추체외로 증상은 금주하거나 항콜린성 약물 투여시 쉽게 교정되었다. Alcohol과 항정신병약물을 같이 투여할 경우, 항정신병 약물은 alcohol의 농도를 증가시켜서 서로가 약동학적으로 농도의 증가를 가져와서 진정과 협응운동장애가 심해질 수 있다.
(6) Disulfiram
Hansen과 Larsen(1982)은 disulfiram과 perphenazine을 동시에 투여한 경우 perphenazine의 농도가 저하되며 비활성의 sulpoxide의 대사물의 농도가 증가되어 환자의 상태가 악화가 됨을 보고하였다. 이에 관한 기전은 밝혀져 있지 않지만 간내의 효소에서의 상호작용의 결과로 추정된다.
3. Lithium
Lithium은 경구 투여로 빠르게 흡수되어 2∼4시간 안에 최고 농도에 이른다. lithium의 배설은 주로 신장배설을 통하여 일어나기 때문에 간대사와 관련된 상호작용은 나타나지 않는다. lithium은 혈중 단백질과 결합하지 않는다. 그러므로 주된 약물 상호작용은 lithium의 신장 배설률에 영향을 주는 약물과의 상호작용에 의한 것이다. 특히 lithium은 낮은 치료 계수를 가지므로 약물 상호작용에 의한 lithium 독성 징후에 주의해야 한다. Lithium에서 있을 수 있는 약물 상호작용이 표 6에 정리되어있다.
(1) Aminophylline, theophylline
Aminophylline과 theophylline은 lithium의 배설을 증가시킨다. 그리하여 이를 이용하여 lithium toxicity의 치료에 응용하기도 한다. Perry등(1984)의 theophylline과 lithium의 병합 치료에 관한 연구에 따르면, theophylline의 혈중농도가 증가함에 따라서 lithium의 배설이 증가한다고 한다. 임상적으로는 조증상태의 환자가 만성폐쇄성 폐질환을 가질 경우가 문제가 되는 데, 이 경우 약의 증량, 감량을 조심스럽게 하고, 혈중 농도를 모니터링하면서 사용하고, 특히 각각의 약의 투약 시작과 중단 시에도 주의 깊은 관찰이 필요하게 된다.
(2) 항균제(antimicrobials)
항균제중 tetracycline이나, spectinomycin, metronidazole 등에 의하여 혈중 lithium 농도가 증가하게 되며 lithium 독성이 발생할 수 있다(Ayd 1978；Jefferson등 1987). 그 기전은 이들 항생제들이 신장에서의 lithium의 배설을 방해하기 때문인 것으로 생각되며, spectinomycin, tetracycline, metronidazole 등의 신장에 영향을 주는 항균제를 사용하는 경우 좀더 잦은 혈중 lithium 농도의 측정이 필요하다.
(3) 항고혈압제(antihypertensives)
Propranolol은 고용량에서 항조증 작용이 있다고 알려져 있으며, lithium에 의한 진전(tremor)의 치료에도 사용된다. 그러나 lithium과 함께 propranolol이 투여되는 경우 lithium의 혈중 농도가 증가될 수 있으며, 또한 서맥이 나타날 수도 있다(Becker 1989). Clonidine과 함께 lithium이 투여될 경우에 clonidine의 혈압강하효과가 저하될 수 있다(Goodnick 1984). ACE 억제제인 enalapril과 lithium이 동시에 투여될 경우 신장기능의 손상으로 인하여 lithium 독성이 생길 수 있다고 한다(Douste-Blazy등 1986). 이는 ACE 억제에 의한 이차적인 신장기능의 변화에 의한 것으로 생각된다. 그러나 DasGupta등(1992)에 의한 교차연구(cross over study)에 따르면, enalapril과 lithium이 동시에 투여된 경우와 lithium 단독으로 투여된 경우에 있어 혈중 lithium농도에 있어 차이가 없다고 보고하기도 하였다.
(4) 항염증제(anti-inflammatory drugs)
Lithium과 함께 prostaglandin 합성을 저해하는 항염증제를 같이 투여하였을 경우에 lithium의 신장 배설이 저하되어서 혈중 lithium의 농도가 30∼60% 정도가 증가한다고 한다(Ragheb 1990). 이는 NSAID가 신세관(renal tubule)에 위치한 prostaglandin에 의존적인 작용 기전에 영향을 주어서 lithium의 신장배설의 저하를 가져오기 때문인 것으로 생각된다. 또한 근위세관에서 NSAID와 lithium은 경쟁관계에 있게 되므로 신배설의 저하가 오게 된다(Johnson등 1993；Brater 1986). 그러므로 lithium을 투약하는 환자에서 항염증제의 투여가 필요한 경우에 좀더 조심스런 lithium 혈중 농도의 측정이 필요하며, sulindac(Clinoril(r)), aspirin과 같이 lithium과 적게 상호작용을 갖는 약을 선택할 필요가 있다(Ragheb 1987).
(5) 항갑상선 약물(antithyroid agents)
Lithium은 갑상선에 영향을 주어서 갑상선기능저하증을 유발시키며, 드물게는 갑상선기능항진증이나 갑상선중독증(thyrotoxicosis)을 일으키기도 한다(Barclay등 1994；Chow등 1993；Jefferson과 Sen 1994). 또한 Lithium은 항갑상선 약물인 methimazole, carbimazole, radioactive iodine의 효과를 증진시키는 역할을 한다(Mochinaga등 1994；Takami 1994). 그 기전은 lithium이 갑상선에서 thyroxine과 triiodothyronine의 분비를 막는 것에 기인한 것으로 보인다.
(6) Calcium channel blockers
Lithium과 함께 verapamil, diltiazem을 투여하였을 때 신경독성이 나타났다는 보고가 있다(Wright와 Jarrett 1991；Duvosky등 1987；Binder등 1991). 그러나 lithium과 함께 nifedipine을 투여할 경우에는 별다는 독성이 없다. 그 확실한 작용기전은 밝혀져 있지 않지만, verapamil은 혈액뇌장벽(blood-brain barrier)를 통과하여 verapamil 자체만으로도 delirium등의 신경독성을 유발할 수 있으며, lithium과 함께 사용될 경우 신경독성의 가능성이 증가하는 것으로 보인다(Wright등 1991；Jacobson등 1987). 쥐실험에서 verapamil은 전두엽 피질에서 5-HT 2 receptor 증가시키나 lithium은 그렇지 않다. lithium은 선조체에서 도파민을 증가시키며, 도파민 분비의 조절은 Ca에 의존적인 억제성 D2 자가수용체에 의해 조절된다. 그러므로 calcium channel blocker인 verapamil에 의한 이들 수용체의 차단은 도파민 분비를 증가시키며, 무도병아데토시스(choreoathetosis)를 유발할 수 있다(Gudelsky등 1988；Helmuth등 1989).
(7) Digoxin
Lithium과 함께 digoxin을 투여할 경우에 서맥이 유발될 수 있다(Winters등 1977). 그 기전은 확실치 않으나 lithium과 digoxin의 병합 투여가 세포내 potassium의 감소를 가져오며, 이것에 의하여 부정맥이 쉽게 나타날 수 있다고 보여진다. 그러므로 조심스런 심전도 모니터링이 필요하다.
(8) 이뇨제
이뇨제는 그 작용기전에 따라 몇가지 군으로 나뉠 수 있으며, lithium과 상호작용을 가지는 경우도 흔하다. Aldosterone 길항제인 spironolactone은 혈중 lithium 농도에 영향주지 않는다. 그러나 심한 혈액량의 저하를 일으키는 많은 용량의 투여는 상대적으로 lithium의 혈중 농도를 높여서 독성을 유발할 수 있다. 루우프이뇨제(loop diuretics)인 furosemide가 혈중 lithium 농도를 증가시킨다는 보고가 있었다(Hurtig와 Dyson 1974). 그 작용기전은 루우프 이뇨제는 헨레고리(loop of Henle)에서 Na＋의 재흡수를 막는데, 이 과정에서 보상으로 lithium을 재흡수하게 되어 혈중 lithium의 농도가 증가하는 것으로 생각된다. 그러나 그렇지 않다는 보고들도 있다(Jefferson과 Kalin 1979；Saffer와 Coppen 1983). 임상적으로 루우프 이뇨제와 lithium은 같이 안전하게 사용할 수 있으나, lithium의 혈중 농도를 모니터링 하는 것이 추천된다. Potassium-sparing 이뇨제는 lithium과 함께 투여될 때, 혈중 lithium의 농도를 높인다. 그 기전은 역시 과도한 혈량의 감소와 사구체 여과의 감소로 인한 lithium 배설의 저하에 기인한 것으로 생각된다. 그러므로 potassium-sparing 이뇨제를 과량 사용하거나 심한 혈량의 축소가 있을 때는 혈중의 lithium 농도의 세심한 모니터링이 필요하다.
Thiazide 이뇨제는 lithium과 함께 투여될 경우 lithium 독성을 유발할 수 있다(Coppen등 1982). Thiazide는 이뇨제에 의한 lithium의 저류를 일으켜서 혈중 lithium의 농도를 증가시킬 수 있다(Hurtig와 Dyson 1974；Himmelhoch등 1977 ；Solomon 1980). 그러므로 lithium과 같이 투여될 경우에 조심스런 관찰과 혈중 lithium 농도의 측정이 필요하다.
4. 항경련제(Anticonvulsants)
1) Carbamazepine
Carbamazepine은 간효소의 작용을 유도하는 작용을 하며, 이로 인하여 간에서 대사되는 다른 약물의 혈중 농도를 낮춘다. 임상적인 문제가 carbamazepine을 다른 약제와 같이 쓰다가 갑자기 끊었을 때 발생할 수 있다. 이 경우 갑작스럽게 같이 투여되던 다른 약제의 농도가 증가할 수 있어서 심각한 문제를 초래할 수도 있다. 그 밖의 문제가 되는 약물 상호작용은 다음과 같은 약제와 같이 사용하는 경우이다(표 7).
(1) Calcium channel blocker
Eimer와 Carter(1987)는 carbamazepine이 dilatiazem과 함께 투여될 경우에 신경독성이 나타날 수 있다고 보고하였다. 그 외에 verapamil, diltiazem과 같은 calcium channel blocker와 함께 carbamazepine이 투여되는 경우에 신경독성이 나타났다는 여러 보고들이 있다(Ahmad 1990；Beattie등 1988；Gadde와 Calabrese 1990). 신경독성은 증상은 어지럼증, 오심, 운동실조, 복시에서 의식의 혼탁까지 올 수 있다. 그 기전은 diltiazem과 verapamil과 같은 calcium channel blocker에 의하여 carbamazepine의 대사가 억제되는 것에 기인하는 것으로 생각된다. 그러나 nifedipine는 다른 calcium channel blocker와는 형태적으로 다르기 때문에 이러한 작용이 나타나지 않는다(Brodie와 MacPhee 1986). 그러므로 carbamazepine과 diltiazem, verapamil이 동시에 투여될 때는 조심스러운 관찰이 필요하며, 가능한 경우라면, 다른 calcium channel blocker 대신 nifedipine이 투여가 추천된다.
(2) 히스타민2-차단제(histamine2-blocker)
Carbamazepine과 함께 cimetidine이 처방되는 경우 carbamazepine의 혈중농도가 더 증가된다(Dalton등 1986). 이는 역시 cimetidine이 carbamazepine의 CYP를 억제하기 때문에 나타나는 현상이다. 그러므로 임상적으로 가능하면 cimetidine 대신에 ranitidine, famotidine 등의 선택이 추천된다.
(3) Corticosteroid
Carbamazepine은 dexamethazone이나 prednisolone과 같은 corticosteroid의 농도를 저하시킨다(Privitera등 1982；Olivesi 1986). 그 기전은 carbamazepine이 corticosteroid의 대사를 증대시키기 때문이다. 이 때문에 덱사메타손 억제 검사시에 carbamazepine을 사용하고 있는 경우, 결과에 영향을 받는다. 임상적으로 corticosteroid를 처방받는 환자에서 carbamazepine을 투여 시작하거나 중단할 경우에 용량을 적절하게 조절하여야 한다.
(4) 항균제(antimicrobials)
Erythromycin과 carbamazepine을 같이 투여하였을 경우에 carbamazepine의 신경독성이 나타났다는 보고는 상당히 많이 있다(Hedrick등 1983；Zitelli등 1987). 이는 erythromycin과 같은 macrolide계통의 항생제가 carbamazepine의 간대사를 억제하기 때문에 나타나는 현상이다. 항결핵제인 isoniazide역시 carbamazepine의 간대사를 억제하여서 carbamazepine의 혈중 농도를 증가시켜서 신경독성을 유발할 수 있다(Valsalan과 Cooper 1982).
(5) Theophylline
Theophylline을 사용하고 있는 천식환자에서 carbamazepine을 투여하면 theophylline의 혈중 농도가 감소하여서 천식발작이 생길 수 있다(Rosenberry등 1983). 이것은 carbamazepine이 theophylline의 대사를 유도하기 때문이다. 그러므로 임상에서 두 약제를 같이 처방할 때는 theophylline의 용량을 주의 깊게 조절하여야 한다.
(6) Warfarin
Warfarin과 함께 carbamazepine이 투여되는 경우 warfarin의 혈중농도와 반감기가 감소한다(Hansen등 1971；Kendall과 Boivin 1981). Carbamazepine은 간효소의 작용을 유도하고 warfarin의 대사를 증대시킨다. 그러므로 임상에서 두 약물이 동시에 처방되는 경우에는 치료적인 prothrombin 농도를 유지하기 위하여서 warfarin의 용량의 증량이 필요하다.
2) Valproic acid
Valproic acid는 중추신경계 억제제의 효과를 증강시키며 항응고제의 효과를 강화시킨다. 임상적으로 중요한 상호작용은 다음의 같으며, 표 8에 정리하였다.
(1) 제산제
그 기전은 알려져 있지는 않으나 valproic acid와 aluminum hydroxide-magnesium 제산제를 같이 투여하는 경우에 valproic acid의 혈중 농도가 증가하는 것으로 보고되었다(May등 1982). 임상적으로 valproic acid의 소화기계 부작용을 막기 위하여 제산제가 투여하는 경우가 많으나, 뚜렷한 부작용은 흔하지 않다. 그러나 혹시나 발생할 수 있는 부작용을 피하기 위하여 투약시간을 달리하는 것이 추천된다.
(2) Asprin
Valproic acid가 처방되는 환자에서 asprin이 처방되는 경우 valproic acid의 신경독성이 나타났다는 보고들이 있다(Goulden등 1987). Valproic acid는 치료적 농도에서 체내에서 많은 부분이 단백질에 결합된 형태로 존재한다. 그러나 salicylate는 단백질 결합주위로부터 valproic acid를 분리시키는 것으로 알려져 있다(Fleitman등 1980). 또한 salicylate는 valproic acid의 beta-oxidation을 억제하여 혈중 농도를 증가시킨다(Abbott등 1986). 그러므로 임상에서 두 약제를 같이 투약할 경우 주의가 필요하다.
(3) 히스타민2-차단제(Histamine2-blocker)
Cimetidine은 valproic acid의 대사를 방해하여 valproic acid의 혈중 농도를 높인다(Webster 1984). 그러므로 두 약제를 같이 투여하는 경우 주의를 요하며, 가능하면 cimetidine 대신에 ranitidine, famotidine 등의 선택이 추천된다.
5. Benzodiazepines
임상적으로 심각한 문제가 되는 약물상호작용은 드물며, 현재까지 보고된 것들은 다음과 같다.
1) 마취제와 신경근육차단제(Anesthetics and neuromuscular blocking agents)
Diazepam은 gallamine에 의해 유도된 신경근육 차단 시간을 연장하며, succinylcholine에 의한 작용시간을 감소시킨다(Feldman과 Crawley 1970). 그러나 37명의 복부 수술를 받는 환자를 대상으로 midazolam과 함께 methonium 또는 pancronium을 투여하였을 때, midazolam은 신경근육차단의 기간과 강도에 영향을 안 주는 것으로 나타났다(Tassonyi 1984). 또한 쥐실험에서 flumazenil은 halothane의 마취작용을 길항하지 않는 것으로 나타났다(Murayama등 1991). Diazepam이 신경근육차단에 미치는 영향을 주는 기전에 대하여는 확실히 알려진 것은 없다. 임상적으로 diazepam이 succinycholine의 혈관내 주사시 나타날 수 있는 부작용을 방지할 수 있으나 큰 의미는 없다.
2) 제산제
Chun등(1977)은 clorazepate를 gel형 제산제와 함께 투여할 경우에 초기에 clorazepate의 대사물인 desmethyldiazepam의 혈중 농도가 낮아졌다고 하였다. 그러나 이후의 연구들에서 24시간 혈중 농도 커브에는 별 차이가 없다는 것이 밝혀졌다. 그러므로 임상적으로 투여 초기에 benzodiazepine의 최고 농도가 예상보다 낮아질 수 있으므로 빠른 효과를 원하여 single dose로 투여할 경우 gel형의 제산제를 같이 처방하지 않는 것이 추천된다.
3) 항염증제(Anti-inflammatory drugs)
임상적으로 중요한 상호작용이 보고된바 없다.
4) 항응고제(Anticoagulants)
임상적으로 중요한 상호작용이 보고된바 없다.
5) 항균제(Antimicrobials)
(1) 항생제(antibiotics)
Macrolide계의 항생제는 CYP3A를 억제하여 triazolobenzodiazepine의 대사가 억제되어서 임상적 효과가 증대되거나 독성이 나타날 수 있다(Gonzalez 1992；Kronbach등 1989). 그 외의 항생제들에는 특별한 상호작용이 보고된 바 없다.
(2) 항결핵제(antituberculosis drugs)
Isoniazide는 diazepine의 분포나 단백질 결합에 영향을 주지 않는 것으로 보고되었으나 배설 반감기를 늘리는 것으로 보고되었다(Ochs등 1983). 그러므로 isoniazide와 함께 benzodiazepine을 처방할 경우 용량을 감량하는 것이 고려된다.
(3) 항진균제(antimycotics)
Ketoconazole은 chlorodiazepoxide과 midazolam의 대사를 감소시킨다(Brown등 1994；Olkkola 1994). 그 기전은 ketoconazole은 강력한 CYP3A4의 억제제이며 이로 인하여 benzodiazepine의 대사가 감소되어 혈중농도의 증가를 가져올 수 있다.
6) 베타차단제(β-adrenergic blocking agents)
Propranolol과 metoprolol은 diazepam의 demethylation을 억제하여 혈중 농도를 증가시킨다. 그러나 alprazolam의 hydroxylation과 lorazepam, oxazepam, temazepam의 glucuronization는 방해하지 않는 것으로 알려져있다(Ochs등 1984).
7) Digoxin
Alprazolam의 투여가 digoxin의 배설을 감소시킨다는 경험적 보고(Castillo-Ferrando등 1980)가 있었으며, 이후 실험적으로 유의한 증가가 있음이 판명되었다. 특히 65세 이상에서 이러한 것이 두드러졌으며, digoxin 독성 작용이 보고되기도 하였다(Guven등 1993). 그러나 상호작용의 기전은 확실히 알려진 것이 없으며, 임상적으로 digoxin과 diazepam, alprazolam을 같이 투여할 경우에 조심스런 digoxin 농도의 측정이 필요하다.
8) 히스타민2-차단제와 proton pump 억제제
Cimetidine은 많은 동위효소에 영향을 주는 간효소 억제제이며, proton pump 억제제인 omeprazole은 CYP 2C 동위효소에 선택적으로 작용하여 억제한다(Andersson등 1990). 그러나 임상적으로 큰 의미를 가지는 것은 아니다. 그러나 기존에 인지기능의 저하가 있을 경우에는 문제가 될 수 있다. 그러므로 결합(conjugation)에 의하여 대사되는 benzodiazepine을 처방하든지, 이러한 상호작용이 없는 ranitidine, famotidine, nizatidine의 투여가 추천된다.
9) Theophylline
Theophylline이 diazepam에 의한 정신운동 수행의 저하를 길항한다는 보고가 있다(Henauer등 1983). 그 상호작용은 약동학적 기전이 아닌 약력학적 기전에 의하여 나타난다. 연구에 따르면 theophylline이 같은 benzodiazepine 수용체에 작용을 하여 길항 작용을 나타낸다(Paul등 1980). 그러나 임상적으로 theophylline이 항불안작용을 길항하는 경우는 거의 보고된 바 없다.
결론
자문 영역에서 내외과계 환자들이 처방받는 약물과 정신과 약물의 상호작용은 흔히 문제가 된다. 저자들은 고려대학교 부속병원의 정신과 자문에서의 경험을 통하여 실제 정신과 자문의뢰에 있어 어떠한 약물이 흔하게 타과에서 처방되고 있는지를 살펴보았으며, 동시에 정신과 자문에서 정신과 의사가 어떠한 약물들을 처방하였는 지를 조사하였다. 실제 고려대학교 부속병원의 정신과 자문에서 실제로 약물상호작용에 의한 부작용 문제를 확인하지는 못하였다. 그러나 잠재적으로 문제가 될 수 있는 약물들이 같이 처방되고 있음을 알 수 있었다. 저자들은 이러한 자료를 통하여, 내외과계 영역의 약제와 함께 정신과 약물이 처방되었을 때 나타날 수 있는 상호작용을 문헌 고찰하였다. 많은 정신과 약물들이 내외과적 약물과 상호작용을 가지며, 어떤 경우에는 심각한 문제를 일으킬 수 있다. 정신과 의사는 이러한 내외과적 약물과 정신과 약물의 상호작용을 알고 있어야 하며, 약물 처방시 심각한 상호작용 문제가 있는 약물의 동시 처방이 피해져야 한다.