Korean Journal of Biological Psychiatry

서론
정신분열병 환자들의 두드러진 임상양상의 하나인 환시, 환청 등 환각은, 보고 듣는 감각에 대한 해석의 장애라고 볼 수 있다. 즉 시각과 청각의 정보가 대뇌의 감각핵에 도달하지만, 그 입력된 정보의 정상적인 처리와 유사사건에 대한 과거의 지식과의 비교가 수행되지 않는 것처럼 보인다(Leonard등 1996). 환청이나 환시는 측정할 수 없으나, 이런 정보처리 결함과 관련된 생리학적 검사들이 다양하게 알려져 있다. 그 중에서도 유발전위와 안구추적운동검사는 청각과 시각을 이용한 생리학적인 검사로서 환각과 관련된 장애에 접근할 수 있는 정량적인 방법으로 추정된다.
안구추적운동이상은, 정상인의 경우 8%, 정신분열병 환자의 경우에는 51∼86% 가량에서 보고 되고 있으며((Lipton등 1983；Clementz와 Sweeny 1990), 정신분열병 환자들의 일차가족에 대한 연구들(Holzman등 1974, 1984；Levy등 1983；장진열 등 1998)과 쌍생아에 대한 연구들(Holzman과 Levy 1977；Holzman등 1978, 1980；Spohn과 Patterson 1979)을 통해서 눈의 추적운동의 이상이 정신분열병의 생물학적 지표임이 주장되어 왔다. 또한 정치영 등(1995)은 양성 및 음성증상척도(PANSS)로 측정된 정신상태가 지속적인 치료로 4개월후 호전이 된 후에도 눈의 추적운동의 이상이 지속됨을 보고한 바가 있고, 유전적인 연구들(Holzman등 1988；Grove등 1992)에서 단일 상염색체 유전자가 안구추적운동이상에 관여한다는 제안도 있었다. 안구운동 이상은 현재까지 제기되고 있는 정신분열병의 생물학적인 지표중에서 가장 빈번히 재현되어온 생물학적인 지표이지만, 항정신병약물에 의해 호전이 되지 않고, 어떤 신경전달물질계가 관여하는지 아직 명확히 알려져 있지 않다.
정신분열병환자의 정보처리 이상과 관련된 다른 검사로 P50 청각유발전위의 이상이 있다. P50 청각유발전위란 청각적인 자극에 의해 뇌에서 유발되는 여러개의 파형 중에서 자극후 50 mili second 후에 나타나는 양성파형을 의미한다. 피험자에게 조건화시키는 첫번째 자극을 준 후에 두번째 시험자극을 주게 되면 정상적으로는 시험자극에 의한 P50의 억제가 수초동안 유지된다. 이렇게 첫번째 청각자극이 억제반응을 조건화하고 두번째의 청각자극으로 이러한 억제의 정도를 알아봄으로써 청각자극에 의한 관문(gating) 효과를 보게 된다. 정신분열병 환자에서는 두번째 자극에 의해 유발되는 P50의 억제가 없는 특징적 소견(Adler등 1992；Freedman등 1994)이 80∼90%의 환자들에서 임상적인 상태와 관계없이 나타나고(Siegel등 1984), 일차가족(first degree relative)에게서도 50% 이상에서 나타남으로써, 감각자극에 대한 관문(gating)의 이상을 시사하고 있다. 정신분열병 환자에게 보이는 이러한 이상은 할로페리돌 같은 전형적인 항정신병 약물에 의하여 호전되지 않으나, 흡연이나 껌형태의 니코틴을 투여 받은 후에 일시적으로 정상화된다(Leonard등 1996).
이런 P50 청각유발전위이상이 니코틴 수용체와 관련되어 있는 증거는 그외에도 다음과 같이 제시된다. 우선, 동물 모델에서 저친화적 니코틴 수용체를 약물로 차단(pharmacological bolckade)함에 의해 위에서 기술한 청각유발전위이상이 재현되고(Luntz-Leybman등 1992), 정신분열병환자의 사후 부검한 뇌에서 니코틴 수용체가 감소(Freedman등 1995)하며, 청각유발전위이상과 alpha-7 니코틴 수용체가 있는 15번 염색체의 locus 사이의 연관(linkage) 등이다(Freedman등 1997). 그러므로 정신분열병 환자에서 니코틴 수용체 유전자의 어떤 결손이 P50 청각유발전위의 이상을 일으키는 가능성이 제시되었다.
이와 연관된 소견으로서, 장기 입원중인 일반 정신과 환자의 흡연율이 67%임에 비해, 장기 입원중인 정신분열병 환자는 85% 라는 높은 흡연율을 보인다고(de Leon등 1995) 하고, 다른 보고들(Gopalaswamy와 Morgan 1986；Lohr와 Flynn 1992；Masterson과 O'shea 1984)도 이 소견과 일치하고 있다. 이렇게 정신분열병 환자의 흡연이 높은 이유들로, 일종의 자가적인 니코틴 투여라거나, 음성증상의 완화효과 때문이라거나 혹은 입원중 좋은 행동에 대한 긍정적 강화로 담배를 허용하기 때문이라는 분석이 있다(de Leon 1996). 흡연이, 정신분열병의 발병위험이 높은 사람이 발병할 것인가 하는 vulnerability의 지표라는 가설도 제시되며(de Leon 1996), 니코틴이 정신분열병환자의 해마의 특정 저친화적 니코틴 수용체를 자극하여 감각자극에 대한 관문(sensory gating)의 이상을 교정한다는 다른 가설(Freedman등 1994；Leonard등 1996)로서 지지받고 있다.
이상과 같이 정신분열병 환자에서 청각적 정보처리의 이상을 반영하는 P50 유발전위이상이 니코틴에 의하여 정상화되는 현상으로부터, 시각적 정보처리의 이상을 반영하는 안구추적운동 장애도 니코틴에 의하여 정상화되는가 하는 의문이 제기되며, Olincy등(1998)에 의해 안구추적운동도 니코틴에 의하여 호전됨이 보고된 바가 있었다. 본 연구의 목적은 한국인 정신분열병 환자들을 대상으로 니코틴이 추적안구운동의 장애를 정상화 시키느냐 하는 것을 알아보고자 함이며, 대조군으로서 알콜리즘환자를 설정하여 흡연전과 흡연후의 안구운동을 측정함으로서 이를 검증하고자 하였다.
연구대상 및 방법
1. 연구 대상
연구 대상은 사천도립정신병원에 입원한 환자들이다. 대상으로 포함시킨 기준은 정신과 의사 2인 이상에 의해서 Diagnostic and Statistical Manual 제 4 판(American Psychiatric Association 1994)의 진단기준에 의하여 정신분열병으로 진단 받은 환자를 대상으로 하였고 진단상 기분장애와 감별이 어렵거나, 다른 정신과적 질환이나 신경과적 질환 및 신체질환이 없는 환자를 대상으로 하였다. 특히 안구운동에 영향을 주는 것으로 알려진 lithium을 투여 받고 있는 환자는 제외하였고, sedative-hypnotics는 반감기가 짧은 triazolam을 투여하되 안구운동에 영향을 주지 않도록 최소한 검사하기 2일전부터 투여하지 않았다.
비교군은 현재나 과거에 정신증(psychosis)이 없고 신경과 질환이 없으며 정신분열병의 가족력이 없는 알코올리즘 흡연자를 대상으로 하였다.
흡연자의 선정기준은 Goff등(1992)의 연구에서처럼 현재 흡연자로 입원하기 전 규칙적으로 최소 하루 5개피 이상의 담배를 총 6개월 이상 흡연해 오고 있는 환자로 하였다.
2. 안구추적운동의 측정 및 분석
저자들은 이전에 보고한 바와 같이(우성일 등 1993) 안전도를 이용하여 안구운동을 측정하였다. 두개의 전극을 양쪽 눈의 외안각(lateral canthus)에 부착시키고 다른 한 전극은 귀 뒤에 부착시켜서 나오는 전기적 신호를 400Hz로 sampling하여 아날로그-디지탈 전환기를 거쳐 개인용 컴퓨터에 자료를 저장하였다. 추후 분석 시에는 다시 4Hz로 sampling하여 자료의 크기를 줄이고 2Hz의 low pass filter를 통과시켜서 안면근육에서 나오는 artifact를 제거한 후 안전도 파형을 구하고, DAD-isp 프로그램을 이용하여 전력 스펙트럼(power spectrum)을 구하였다.
목표자극은 환자의 눈에서 40cm 떨어진 컴퓨터화면에 나타나는 1×0.8cm의 변을 가진 초록색의 직사각형 형태의 점이다. 표적은 화면의 중앙에 나타나 1초간 지속된 후에 좌측(혹은 우측)으로 이동하여 중심점에서 좌(혹은 우)로 18.2도 떨어진 곳까지 간 후에 되돌아가서 중심점을 지나 반대쪽 위치까지 일정한 속도로 수평의 왕복운동을 하는데 6회 반복(28.2degree/sec)을 하였다.
각 대상자에 대하여 머리를 고정시키도록 하여 컴퓨터 화면에 나타난 목표물을 추적하도록 요구되어졌으며 최대한의 집중을 하도록 주의집중을 시켰으며 과도하게 눈을 깜박거리거나 목이나 턱의 움직임이 있는 경우 등에는 안전도 파형을 육안으로 관찰하면서 추적운동이 적절하지 못하다고 판단될 경우에는 재검사를 실시하였다.
각 대상자는 검사하기 전날인 오후 9시 30분부터 금연을 하고 다음날 아침 6시에서 7시 사이에 검사를 실시하였다. 마지막 담배를 피운 시간은 스스로 보고하도록 하였다. 각 대상자는 흡연전에 baseline 추적안구운동검사를 수행한 후 10분 동안 원하는 만큼의 흡연을 하게 하였다. 각 대상자는 10분 동안 흡연을 한 직후와 흡연 15분 후에 같은 추적안구운동검사를 수행하였다.
얻어진 안전도 자료에서 15.5초 동안의 자료를 추출하여 육안으로 분석한 후에 hamming window를 거쳐 fast fourier transformation을 이용한 전력 스펙트럼 밀도 곡선을 구하였다. 이후 0.27∼0.67Hz 사이의 면적을 signal power로 0.68∼2 Hz까지의 면적을 noise의 power로 구한 후 signal/noise ratio의 자연 대수값(Ln S/N ratio)을 산출하여 통계적 분석에 이용하였다.
3. 통계처리
모든 자료의 통계처리는 SPSS/PC＋(statistical package for the social sciences)를 사용하여 전산 처리하였다. 정신분열병 환자군과 알코올리즘 환자군의 흡연전, 흡연 직후 및 흡연 15분 후의 세 시점에서 측정한 Ln S/N ratio값의 독립적인 비교를 위하여 일단 ANOVA를 사용하였다. 흡연이 추적안구운동에 미치는 영향을 알아보기 위하여, 흡연전과 흡연 직후 및 흡연전과 흡연 15분 후의 Ln S/N ration값을 연계하여 비교하였고 paired samples t test를 사용하였다. 모든 값은 평균±표준편차로 표시를 하였으며 p<0.05를 통계학적으로 유의한 차이가 있는 것으로 간주하였다.
연구 결과
1. 연구대상의 인구학적 특성
대상자들의 평균 나이는 알코올리즘군은 42.3±7.3세였고, 정신분열병 환자군은 37.3±8.2세였다. 나이에 관해서는 두 그룹 사이에 유의한 차이는 없었다. 일일 평균 흡연량은 알코올리즘군은 19.2±2.0개비였고, 정신분열병 환자군은 17.8±3.8개비로 일일 평균 흡연량에 관해서는 두 그룹 사이에 유의한 차이는 없었다. 그리고 흡연기간은 알코올리즘군은 20.6±7.0년이었고 정신분열병 환자군은 16.8±7.8년으로 통계학적으로 유의한 차이는 없었다(표 1).
2. 정신분열병 환자군과 알코올리즘 환자군에서 표적에 대한 안구 추적운동에서의 Ln S/N ratio값의 비교
평균 9시간 동안 금연 시킨 후 흡연전, 흡연 직후 및 흡연 15분 후의 세 시점에서 측정한 안구 추적운동의 Ln S/N ratio값은 정신분열병 환자군에서는 각각 2.70±0.58, 2.91±0.41, 2.95±0.34였고, 알코올리즘 환자군에서는 각각 2.89±0.25, 2.92±0.34, 2.99±0.25로 알코올리즘 환자군이 각각에서 모두 정신분열병 환자군 보다 더 큰 경향을 보였으나 ANOVA에 의한 검사 결과 모든 값 사이에 통계적으로 유의한 차이는 없었다.
3. 정신분열병 환자에서 표적에 대한 안구 추적운동에서의 흡연이 미치는 영향
정신분열병 환자군에서 흡연전과 흡연 직후의 비교에서 0.21±0.35의 차이가 있었고, 흡연전과 흡연 15분 후의 비교에서는 0.25±0.49의 차이가 있었다. Paired t-test에 의한 비교 결과 흡연전과 흡연 직후의 p값이 0.032로서 통계학적으로 유의한 차이가 있었고, 흡연 전과 흡연 15분 후의 비교에서는 p값이 0.066으로서 통계학적으로 유의한 차이가 없는 것으로 나타났다(그림 1). 즉, 정신분열병환자의 안구운동은 흡연직후에 흡연전보다 통계적으로 유의한 호전이 있었다.
4. 알코올리즘 환자군에서 표적에 대한 안구 추적운동에서의 흡연의 영향
알코올리즘 환자군에서 흡연전과 흡연직후는 0.02±0.38의 차이가 있었고, 흡연전과 흡연 15분 후는 0.10±0.37의 차이가 있었다. Paired t-test에 의한 비교결과 흡연전과 흡연 직후의 p값이 0.857, 흡연전과 흡연 15분 후의 p값은 0.374로서 통계학적으로 유의한 차이를 보이지 않았다(그림 2).
고찰
정신분열병 환자는 감각자극에 대한 관문(gating) 기전의 이상 때문에, 환경에서 들려오는 반복적인 소음을 여과하여 필요한 자극과 불필요한 자극을 구분하고 취사선택하는 정보처리기능이 떨어진다고 가정되어 왔다. 이런 청각자극에 대한 관문기전의 이상에 접근할 수 있는 대표적인 검사로 P50 청각사건 관련전위가 있고, 정신분열병 환자는 두번째 청각자극에 의한 P50의 억제가 안되는 특징을 보인다. 이러한 P50 억제 이상의 기제로 콜린성 니코틴 수용체의 결손과 관련이 있다는 근거가 여러 가지로 이미 제시(Luntz-Leybman등 1992；Freedman등 1995；Freedman등 1997)된 바가 있다. 한편 시각자극에 대한 관문이상에 접근할 수 있는 검사로 안구추적운동이 제시되었고, 정신분열병 환자에게서 나타나는 안구추적운동의 이상이 흡연에 의하여 호전이 되었다는 Olincy등(1998)의 최근의 보고가 있었다.
이러한 맥락에서 흡연이 정신분열병 환자의 안구추적운동에 미치는 영향을 알아보고자 시도된 본 연구에서, 만성 정신분열병 환자군은 흡연 전에 비하여 흡연 직후, 안구추적운동의 안전도 측정에서 계산된 Ln S/N ratio가 의미 있게 증가하였으며 이는 목표자극에 대한 안구추적운동이 더 정확하게 이뤄졌음을 의미한다(그림 1). 반면, 알코올리즘 환자군에서는 흡연은 안구운동의 개선에 의미있는 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다(그림 2).
이러한 결과는 Olincy등(1998)의 결과와 일치하지만, Klein과 Andresen(1991)의 결과와는 일견 일치하지 않는 것으로 보인다. Olincy등(1998)의 경우, 저자들의 연구에서와 거의 동일한 시간의 금연후 동일한 흡연용량(평균 9시간 금연후 원하는 대로 흡연하도록 함)을 투여하였으나, Klein과 Andresen(1991)의 경우는 1개비의 담배를 투여함으로써 미흡한 용량의 흡연(니코틴) 용량을 투여하였기 때문에 그런 차이가 나타났다고 볼 수 있다.
정신분열병 환자에서 흡연 후 안구운동의 이상이 호전이 되는 것에 대한 가능한 설명으로, Olincy등(1998)은 첫째, 니코틴이 안구운동 장애를 유발하는 콜린성 신경전달결손을 교정하는 콜린성 효현제(cholinergic agonist)로서 작용하고, 둘째, 흡연이 니코틴의 금단 효과를 호전시키며, 셋째, 일반적인 집중력의 정도를 호전시켜 2차적으로 안구운동을 호전시킨다고 제시하였다. 이들중 니코틴의 금단효과의 교정과 집중력 향상을 통한 2차적 효과는 정신분열병 환자군이나 알코올리즘 환자군에서 차이가 없다고 볼 수가 있으므로 결국 콜린성 신경전달결손의 교정이 유력한 설명이 될 것이다.
한편 정신분열병 환자의 흡연율이 정상인이나 다른 정신과 환자에서 비해서 높다는 사실이 일관되게 보고(de Leon등 1995；Gopalaswamy와 Morgan 1986；Lohr와 Flynn 1992；Masterson과 O'shea 1984)되어 왔고, 정신분열병 환자에게 흡연에 의한 니코틴이 어떤 영향을 주는지 여러 가지로 설명되어 왔다. 니코틴이 도파민성 신경세포에 존재하는 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 활성화하여 도파민의 방출과 대사를 촉진시키고, 전전두엽피질에 있는 글루타메이트성 신경세포를 자극하여 기저핵의 글루타메이트와 도파민 활성을 증가시킨다는 것이다. 또한, 니코틴은 뇌피질의 도파민분비를 강화함으로써, 클로자핀, 올란자핀 혹은 리스페리돈 등의 새로운 항정신병약들의 효과와 유사하게 음성증상에도 효과가 있다는 것이며, 니코틴이 cytochrome P450 1A2를 유도(induce)하여 항정신분열병 약물의 혈중농도를 낮추기 때문에(Nemeroff등 1996), 더 많은 약물을 투여하게 하거나(Glassman 1993), 항정신병약물의 부작용이 줄어들게 된다는 것이다.
이러한 여러 가지 설명들보다 본 논문의 주제와 중요하게 연관된 사실은, 니코틴이 결합하는 니코틴 수용체중 alpha7-니코틴 수용체가 정신분열병 환자의 P50 사건유발전위의 이상(감소)과 관련이 있다는 것이다. 이는 동물실험(Luntz-Leybman등 1992)과 정신분열병환자에 대한 연구들(Freedeman등 1994)에서 시사되고, 사망후 부검된 8명의 정신분열병 환자의 해마에서 alpha7-니코틴 수용체가 정상인에 비해서 감소해 있다는 보고(Freedman등 1995)로써 지지되며, alpha7-니코틴 수용체가 있는 15번 염색체의 한 부위(15q13-14)와 연관이 되어 있다는 보고(Freedman등 1997)로써 더욱 흥미를 불러 일으키고 있다. P50 사건유발전위의 이상이나 안구추적운동의 이상은 유사하게, 정신분열병의 유전적인 위험성과 매우 연합되어 나타나지만 이상(장애)이 있어도 정신분열병에 이환되지 않는 경우도 많다. 따라서 이러한 이상(장애)들은, 다른 병인적인 요소와 조합이 되면 정신분열병을 일으키게 되는, 잠재적 trait나 내적표현형(endophenotype)의 선택적 발현으로 나타나는 것이라고 제안되어 온 것이다.
본 연구에서는 대조군으로 알코올리즘을 선택하였는데, 그 이유는 만성 알콜리즘 환자들은 만성 정신분열병 환자와 거의 유사한 환경에서 장기간 입원중이므로 정상인을 대조군으로 할 경우보다 비슷한 스트레스 조건 및 주의력 집중의 조건을 줄 수가 있었고, 비슷한 용량의 니코틴의존군을 선정하기 용이하였기 때문이다. 또한, 만성 알콜리즘 환자들에게서 인지장애에 영향을 주는 뇌 이상이 비교적 흔히 관찰되고(Wilkinson 1982), 알코올이 감각자극에 대한 뇌의 반응(시각 및 청각 반응)에 장애를 유발(차영남 1990)하지만, 만성 알콜리즘 환자들에게서 안구추적운동의 이상이 보고된 바가 거의 없기 때문에 대조군으로 선정하여도 무방하다고 판단되었기 때문이다. 본 연구의 결과에서 알콜리즘군과 정신분열병군사이에서 안구추적운동은 통계학적으로 유의한 정확도수준의 차이는 없었다. 그러나, 흡연후의 안구운동이상의 호전 정도는 정신분열병군에서만 흡연전에 비해서 흡연후에 통계학적으로 유의한 차이를 보일 정도로 보다 많이 호전되었으며, 정신분열병 환자군에서 니코틴의 콜린성 수용체의 관문이상을 교정한 효과때문이라는 가정을 제시할 수 있을 것이다.
본 연구의 제한점으로는 첫번째로 안구추적운동의 방법의 문제로서, 안전도를 얻고 파워 스펙트럼곡선을 구하여 Ln S/N ratio를 구하는 방법은 전체적인 이상을 정량화 할 수는 있으나 세분화된 안구추적운동의 이상을 탐지해내기 어려우므로 개선된 방법을 도입해야 할 것이다. 두번째는 연구 대상자가 전부 남자라는 것으로 여성 환자의 흡연도가 낮아 어쩔 수 없는 경우였다. 세번째는 본 연구에서 흡연전의 정신분열병환자의 안구운동과 알코올리즘환자의 안구운동사이에 통계적으로 차이가 없는 결과를 얻었는데, 아마도 대상자의 비교 숫자가 작아서 생긴 차이로 생각되며, 알코올리즘환자에 대한 안구추적운동의 연구결과가 없으므로 정확한 비교가 어려운 실정이다. 네번째는 연구중 흡연시 담배종류와 담배를 피우는 속도 등의 흡연방식에 대한 통제와 니코틴흡수 정도 혹은 니코틴 대사율의 개인간 차이에 대한 통제가 이뤄지지 못했다는 점이다.
결론
정신분열병 환자군과 알코올리즘 환자군에서 안구 추적운동 이상의 차이에 대하여 알아보고 흡연이 안구 추적운동이상의 호전에 미치는 영향을 알아보고자 저자는 정신분열병 환자 17명, 알코올리즘 환자 12명에 대하여 표적에 대한 안구추적운동시 발생하는 안전(electrooculography)를 얻고 전력 스펙트럼 밀도(power spectral density) 곡선과 Ln S/N ratio를 비교하였다. 그 결과는 다음과 같다.
1) 정신분열병 환자군과 알코올리즘 환자군 사이에 나이, 일일 평균 흡연량과 흡연기간사이에는 유의한 차이가 없었다.
2) 정신분열병 환자군에서 표적에 대한 안구 추적운동시의 Ln S/N ratio는, 흡연전에 비하여 흡연직후에 paired t-test에 의해 통계적으로 유의한 증가를 볼 수가 있었고(p＝0.032), 흡연전과 흡연 15분후의 사이에서는 증가하는 경향이 있었으나 통계적으로 유의한 차이가 없었다(p＝0.066).
3) 알코올리즘 환자군에서 표적에 대한 안구 추적운동시의 Ln S/N ratio는 흡연전과 흡연직후, 흡연전과 흡연 15분 후 사이에 paired t-test에 의한 검사결과 각각 통계적으로 유의한 차이는 없었다(p＝0.857, 0.374).
이러한 결과는 정신분열병 환자에서는 흡연이 안구운동의 이상을 호전을 시키지만 알코올리즘 환자에서는 영향을 주지 못하고, 니코틴이 정신분열병환자의 콜린성 수용체의 관문이상을 교정하기 때문이라는 가설로서 그 기전을 설명할 수 있을 것이다.