Korean Journal of Biological Psychiatry

서론
지난 50년간에 많은 연구들이 정신분열병과 류마치스 관절염 사이에 음성적 관계를 제시해 주고 있다(Baldwin 1979；Gregg 1939；Melsop 등 1974；Mohamed 등 1982；Nissen과 Spencer 1936；Pilkington 1956；Ross 등 1950；Rothermich와 Philips 1963；Trevathan과 Tatum 1954；Tsuang 등 1983). 즉, 정신분열병 환자에서는 류마치스 관절염의 유병율이 낮고 류마치스 관절염 환자에서는 반대로 정신분열병의 유병율이 낮다는 사실에 대한 많은 증거들이 있다. 이러한 음성적 상관관계는 우울증이나 신경증을 비롯한 다른 정신장애에서는 찾아 볼 수 없는 정신분열병에 특이한 소견으로 알려져 있다(Allebeck 등 1985). 더욱이 Bates와 Van Damm(1984)은 영국 콜럼비아의 인디언족을 대상으로 한 연구에서 이들이 백인에 비해 류마치스 관절염의 발병율이 14배인 반면 정신분열병의 발병율은 극히 낮아 약 0.01%(일반 인구의 정신분열병의 유병율은 약 1%)라고 보고하면서 두 장애 사이에 음성적 관계에 어떠한 기전이 작용하고 있는가에 대한 많은 관심이 있어 왔다. 정신과 영역에 있어 대표적인 장애인 정신분열병과 내과 장애에 있어 대표적인 장애라고 할 수 있는 이 두 장애 사이에 원인이나 병태생리에 어떤 공통점이나 방어적 요인(protective factor)에 대한 연구는 두 장애의 원인 및 병태생리 연구 및 이해에 있어 새로운 장을 열어 줄 수 있을 것이라는 점에서 흥미를 가져다준다.
이 두 장애 사이에 음성적인 관계에 대한 가능성이 있는 기전으로 논의되고 있는 것으로는 면역학적인 이상에 있어 차이(Malek-Ahmadi 1985；Spector와 Silman 1987；Vinogradov 등 1991), Human Lymphocyte Antigen(HLA) 유전인자를 비롯한 유전적 요인에 있어 차이(Gattaz 등 1980, Gattaz 등 1981), 혈중 beta-endorphin의 차이(Brambilla 등 1984；Denko 등 1982；Ross 등 1979), 트립토판과 세로토닌의 대사에 있어 차이(Csernansky 등 1990；Taylor 1978) 등이 있고 이외에 candidate anti-gene(Gurling 1986), phospholipase계 및 도파민과 prolactin의 면역계 조정에 대한 영향(Vinogradov 등 1991)을 비롯한 신경호르(neurohormone)의 작용차이 등이 있다.
이중 도파민이 면역계 조정에 가지는 효과는 도파민이 혈장의 prolactin 수치를 변화시켜 이러한 변화가 자가면역성 염증반응(autoimmune inflammatory response)을 억제함으로써 류마치스 관절염의 발병에 대한 방어 요인으로 작용한다는 것이다(Vinogradov 등 1991). 또한 류마치스 관절염 환자에서 prolactin 수치가 떨어져 있으며 이러한 prolactin의 결핍이 류마치스의 원인 및 병태생리와 연관이 된다는 보고도 있다(Nagy 등 1991). 이외에 신경호르몬으로 류마치스 관절염과 정신분열병의 원인이나 병태생리에 공통적으로 관여하고 있다고 알려진 호르몬에는 estrogen이 있다. 정신분열병과 류마치스 관절염의 발병에 있어 성별차이(Goemaere 등 1990)나 여성에 있어서도 연령에 따라 발병의 빈도가 다르고 치료에 대한 반응이 다르다는 보고들(Bijlsma와 Van Den Brink 1992；Cutolo 등 1986；Seeman 1986), 임신이 류마치스 관절염의 발병에 미치는 영향(Hazes 1991) 및 estrogen이 항정신약물로 인해 유도된 도파민 초민감성(supersensitivity)을 억제한다는 보고(Fields와 Gordon 1982)들이 정신분열병과 류마치스 관절염의 원인이나 병태생리에 estrogen이 공통적으로 작용하고 있음을 제시해 주고 있다.
이에 본 연구자는 정신분열병과 류마치스 관절염 사이에 음성적인 상관관계를 확인하고 이러한 음성적 상관관계에 대한 기전으로 가능한 호르몬계의 차이를 보기 위해 두 질병의 원인 및 병태생리에 공통적으로 관여하고 있는 prolactin과 estrogen의 차이를 구하여 이들이 두 장애 사이에 방어적 요인으로서의 역할을 알아보고자 본 연구를 실시하였다.
연구대상 및 연구방법
1. 역학 연구
1) 연구 방법
역학 연구는 정신분열병과 함께 정신병적 장애중 대표적인 장애라 할 수 있는 기분장애(mood disorder) 환자에서 류마치스 관절염의 유병율을 비교함으로써 정신분열병 환자에서의 류마치스 관절염의 상대적 유병율을 구하였다. 류마치스 관절염의 진단은 다음과 같은 과정을 통해 이루어 졌다.
(1) 정신분열병 환자군과 기분장애 환자군에서 관절염이나 관절증상의 확인(screening)
정신분열병 환자군과 기분장애 환자군에서 연구자(정신과 의사)가 관절에 통증이나 아침에 굳는 증상 및 관절운동의 제한을 호소하는 환자를 확인한다.
(2) 병력 조사 및 검사
이들 환자를 대상으로 관절증상에 대한 자세한 병력 조사와 신체검사를 통하여 류마치스 관절염을 의심할 수 있는 환자들을 2 차적으로 선별하고 이렇게 선별된 환자에게는 적혈구 침강속도(erythrocyte sediment rate：ESR), 류마치스 인자(rheumatoid factor：RF)를 조사하고, 증상부위 관절에 대한 X-선 촬영을 실시하였다. 이때 진단 방법은 미국 류마치스 학회 진단기준(Arnet 등 1988)을 근거로 하였다.
(3) 진단의 확정
상기 검사 소견을 가지고 선별된 환자를 대상으로 류마치스 전문의가 직접 진찰하여 류마티스 관절염 진단을 최종 확인하였다.
2) 연구 대상
연구대상은 1996년 5월 1일부터 동년 10월 31일 사이에 마산소재 동서병원과 서울소재 인제의대 서울백병원 신경정신과에 입원 및 외래 통원 치료 중인 전 정신분열병과 기분장애 환자 중 본 연구 목적에 찬성을 하고 기타의 신체적 질환을 동반하지 않은 환자를 대상으로 하였다. 이들 환자의 진단은 DSM-Ⅳ(American Psychiatric Association 1994)의 진단기준에 의거하였다. 이러한 기준을 만족시키는 환자는 최종적으로 정신분열병 환자 561명(남자 349명, 여자 212명), 기분장애 환자 222명(남자 81명, 여자 141명)이었다. 이들의 평균연령은 각각 남자 42.64(10.34)세, 여자 42.51(13.68)세이었고, 이중 위의 과정을 통해 확인된 류마치스 관절염을 의심할 수 있는 환자가 정신분열병 환자군에서는 5명, 기분장애 환자군에서는 8명이었으며, 이들의 관절병증과 연관된 임상적 특징은 표 1과 같다.
2. 방어적 요인으로서 Prolactin 및 Estrogen
1) 연구 대상
상기 정신분열병 환자중 관절증상을 비롯한 신체적인 질병이 없고 본 연구목적에 동의를 하고, 항정신병 약물로 일일 5∼20 mg 범위의 haloperidol을 사용하며, 증상이 관해상태에 있는 안정기의 편집형 환자 80명(남 17명, 여 63명)과 정신과적인 문제가 없고 본 연구목적에 동의를 하는, 치료에 의해 급성기가 지나간 류마치스 관절염 환자 77명(남 15명, 여 62명)을 대상으로 하였다.
2) 연구 방법
상기 환자들을 대상으로 prolactin을 위한 채혈은 아침 8시에 상박 정맥에서 채혈을 하여 즉시 섭씨 -70도에 보관하여 방사선 면역 측정법(radioimmunoassay)으로 측정하였다. estradiol은 월경이 있는 여성은 마지막 월경이 끝난 3일후 아침 8시에 채혈하며, 남성이나 폐경기의 대상은 기간에 상관없이 아침 8시에 채혈하여 방사선 면역 측정법으로 측정하였다.
3. 통계분석
정신분열병과 기분장애에서의 류마치스 관절염의 상대적인 유병율을 비교하기 위하여 일반군에서의 유병율을 기준으로 하여 Binomial test를 실시하여 유의성을 비교하였고 정신분열병군과 류마치스 관절염군 간에 prolactin과 estradiol치의 비교는 t 검증을 이용하여 비교하였다.
연구결과
1. 역학연구
정신분열병 환자군 561명(남자 349명, 여자 212명)중 류마치스 관절염이 의심되어 최종검사를 받았던 환자는 5명(남자 2명, 여자 3명)이었고 이들에 대한 류마치스 전문의의 진단결과 최종적으로 류마치스 관절염을 진단받은 환자는 1명도 없었다. 기분장애 환자군 222명(남자 81명, 여자 141명)중 류마치스 관절염이 의심되어 최종검사를 받았던 환자는 8명(남자 1명, 여자 7명)으로 이들 가운데 류마치스 전문의에 의해 류마치스 관절염으로 최종진단을 받은 환자는 여자 환자 2명이었다. 이 결과를 일반군에서의 류마치스 관절염의 유병율이 0.8 %(범위：0.3∼2.1%)(Lipsky 1997)인 점을 고려하여 이를 기준으로 하여 Binomial test를 실시한 결과 정신분열병군은 일반군보다 유의하게 류마치스 관절염의 유병율이 낮았으며(p＝0.0295), 기분장애군은 일반군과 비교할 때 류마치스 관절염의 유병율에 유의한 차이가 없었다(p＝0.5824)(표 2).
2. 방어적 요인으로서 Prolactin 및 Estrogen
1) 연령 및 성별
정신분열병군의 평균 연령은 48.06(12.53)세, 류마치스 관절염군의 평균연령은 50.47(14.63)세로 두 군간에 유의한 차이는 없었으며(t＝-1.11, df＝155. p＝0.270), 정신분열병군(남자 17명, 여자 63명)과 류마치스 관절염군(남자 15명, 여자 62명) 사이에 성별도 유의한 차이를 보이지 않았다(chi-square＝0.9970, df＝1, p＝0.7522)(표 3).
2) 두 군사이의 혈중 Prolactin치와 혈중 Estradiol치
혈중 prolactin치는 정신분열병군이 53.89(37.85)ng/mL, 류마치스 관절염군이 10.24(8.19)ng/mL로 정신분열병군이 유의하게 높았다(t＝10.08, df＝85.56, p＝0.000). 혈중 estradiol치는 정신분열병군이 23.06(17.22)pg/mL, 류마치스 관절염군이 37.75(50.03)pg/mL로 류마치스 관절염군이 유의하게 높았다(t＝-2.43, df＝91.93, p＝0.017)(표 3).
이러한 결과는 성별에 따라 차이를 보였는데 여성군에서는 전체군에서와 마찬가지로 정신분열병군이 류마치스 관절염군에 비해 혈중 prolactin치는 유의하게 높은 반면(t＝9.89, df＝68.40, p＝0.000) 혈중 estradiol치는 유의하게 낮은 결과(t＝-2.88, df＝73.99, p＝0.005)를 보였으나, 남성군에서는 이와는 달리 정신분열병군에서 류마치스 관절염군과 비교할 때 혈중 prolactin치(t＝4.90, df＝17.97, p＝0.000)와 estradiol치(t＝2.70, df＝21.11, p＝0.013) 모두가 유의하게 높았다(표 4).
고찰
본 연구는 정신분열병군과 류마치스 관절염군 사이에서 역학적으로 음성 상관관계를 나타내는가에 대한 연구와 두 가지 질환의 병태생리에 있어 각각 중요한 역할을 하는 것으로 알려진 estrogen과 prolactin이 두 질병의 음성적 상관에 방어적 인자가 될 수 있는지 알아보고자 하는 두 부분으로 이루어져 있어 연구결과를 나누어 고찰하려 한다.
1. 정신분열병과 류마치스 관절염의 음성적 상관
류마치스 관절염은 만성 염증성 질환으로 연골 및 결체 조직을 손상시켜 관절의 파괴와 기형을 초래하는 질환으로서 전세계적으로 약 1%의 인구가 이환되어 있으며, 보통 35∼50세 사이에 시작되며 연령증가에 따른 높은 이환율을 보인다. 이 질환은 여성에서 남성에 비해 3배의 높은 발병률을 보이는 자가면역질환으로, 여성월경, 호르몬, 혹은 다른 생식계 요인(reproductive factor) 등이 원인적 관련이 있음을 시사한다(Lipsky 1997).
이런 류마치스 관절염 환자군과 정신분열병 환자군에서 두 질환의 발생이 음성적 상관관계를 나타내는 많은 연구가 있어 왔다(Vinogradov 등 1991). 두 장애간의 음성적 상관관계에 대한 연구접근은 정신분열병군에서 일반인구나 다른 정신장애군에 비해 류마치스 관절염의 유병율이나 발병율이 다른가 아니면 반대로 류마치스 관절염군에서 다른 신체 질환군이나 일반인구에 비해 정신분열병의 유병율이나 발병율에 차이를 보이는가를 보는 접근으로 나누어 볼 수 있다. Eaton 등(1992)은 1934년부터 1985년 사이에 이루어진 류마치스 관절염과 정신분열병 사이의 역학적 관계에 대한 14가지 연구에 대한 문헌고찰을 통해 이중 12가지 연구에서 정신분열병 인구집단에서의 류마치스 관절염 발생율이 기대치보다 낮았다고 보고하였다.
Allebeck 등(1985)은 영국 스톡홀름주에서 등록된 입원환자를 통해 1971년 정신분열병, 정동장애, 신경증으로 퇴원한 환자를 대상집단으로 하여 1981년까지 류마치스 관절염 발생에 대해 추적조사를 하여 기대 발생율과 관찰치를 비교한 바, 신경증의 경우 기대치에 가까운 발생율을 보였으나 정신분열병과 정동장애에서는 기대치의 절반정도 수준밖에 못 미쳐 정신분열병 환자군에서 류마치스 관절염 발생율이 낮다는 것을 보여 주었다. 또한 정신분열병 환자와 다른 정신질환군에서의 비교연구에서도 정신분열병 환자군에서 류마치스 관절염나 골관절염의 발생율이 현저히 적은 것으로 나타났으며, 이에 대한 가설로 정신분열병으로 입원되어 있는 환자의 관절에 외상이나 스트레스가 가해질 빈도가 적은 것과 관련될 수 있다고 설명하기도 하였다(Mohamed 등 1982). 여기에 더해 이러한 정신분열병과 류마치스 관절염 사이의 음성적 상관관계는 우울증이나 신경증을 비롯한 다른 정신장애에서는 찾아 볼 수 없는 정신분열병의 특이한 소견이라는 데 많은 연구들이 결과를 같이 한다(Allebeck 등 1985).
Tsuang 등(1983)도 정신분열병 환자군에서 여러 가지 신체질환 발생위험도를 비교 평가한 연구에서 류마치스 관절염의 발생위험도가 매우 낮은 것으로 보고하였다. 이외에도 정신분열병과 기타 신체적 질환이나 정신신체질환 사이의 상호연관성 비교연구가 많이 이루어졌는데, 대부분 연구에서 류마치스 관절염과 정신분열병 사이의 발생에 있어 음성적인 상관관계를 보고하였다(Harris 1988；Ramsay 등 1982a；Ramsay 등 1982b). 비록 Osterberg(1978)는 정신분열병과 류마치스 관절염에 동시에 이환된 환자중 류마치스 인자가 양성인 7 사례를 찾아내어 두 가지 질환이 상호 완전히 배타적이지는 않다는 점을 확인하였으나, 그 발생율은 역시 아주 적은 것으로 보고하여 이전의 대부분의 연구결과와 의견을 같이하였다. 본 연구에서도 정신분열병군과 기분장애군에서의 류마치스 관절염 환자 유병율을 보면 정신분열병군 561명중에 류마치스 관절염 환자는 없었고, 기분장애군 222명중에서는 2명이 류마치스 관절염을 보여, 이것을 일반인구에서의 평균유병율 0.8%을 기준으로 하여(기대 유병율) 비교한 결과 정신분열병군에서는 일반인구에 비해 류마치스 관절염의 유병율이 유의하게 낮은 반면, 기분장애군에서는 일반인구에 비해 류마치스 관절염의 유병율이 유의한 차이를 보이지 않아, 정신분열병군에서의 류마치스관절염의 유병율이 기분장애군이나 일반인구에 비해 유의하게 낮음을 보여 주었다. 이러한 결과는 위에서 논의한 여러 연구결과들과 같은 결과라 할 수 있다.
2. 두장애의 음성적 상관에 있어 방어적 요인으로 Estrogen과 Prolactin의 역할
Estrogen의 유동성이 정신분열병, 인슐린 비의존형 당뇨병, 류마치스 관절염과 같은 자가면역질환의 병인에 기여하고 있다는 증거는 많이 있다(Holden 1995). 류마치스 관절염에 있
어 estrogen의 역할은 다음과 같은 몇가지 관찰이나 사실에 의해 뒷받침되고 있다. 즉, 류마치스 관절염의 임상 관찰에 의하면 임신자체가 항류마티즘 효과를 갖는다. 류마치스 관절염 환자의 75%는 임신 중에 거의 완전한 관해상태에 도달하고, 출산 후 4개월이 지나 대부분의 환자가 재발한다는 사실이 그것이다(Kaplan과 Diamond 1965). 특히 임신기간 중에 나타나는 증상호전은 첫 번째 혹은 두 번째 주산기부터 시작하여 세 번째 주산기에서 가장 절정에 이르고, 분만후 수주에서 수개월 내에 90% 이상의 환자에서 증상의 급격한 악화를 보인다(Hazes 1991；Hazes와 van Zeben 1991；Vandenbrouck 등 1982). 또한 여성월경주기에서 황체기(luteal phase)동안 류마치스 관절염 증상의 감소를 보이는데 이때는 estrogen, progesteron, prolactin치가 모두 높아져 있는 때이기도 하다(Latman 1983). 최근의 성호르몬의 면역반응에 대한 관여는 전체적으로 estrogen이나 androgen 모두 관여하지만, 그 양보다는 androgen에 대한 estrogen의 비율이 정상면역 기능을 유지하는데 중요하다고 생각한다(Lahita 1985). 또한 Vandenbroucke 등(1986)은 폐경기전후 혹은 폐경후 여성에게 estrogen을 치료적으로 사용하여 류마치스 관절염을 예방하는 효과를 보았다고 하여 estrogen이 류마티스 관절염에서 중요한 역할을 하고 있음을 보여준 바 있다.
류마치스 관절염에서 prolactin 역할 또한 중요하게 평가되고 있다. Prolactin은 신경자극 펩타이드(neurostimulatory peptide) 호르몬으로서 잘 알려져 있고, 유즙분비 촉진이나, 대사조절, 삼투조절에 관여하며, 정상적인 면역체계 기능에 필수적이다. 류마치스 관절염에서 prolactin 분비가 증가되어 있고, 주간리듬(diurnal rhythm)이 상향조절 되어 있으나, 다른 만성 골관절염 환자에서는 prolactin치가 낮고, 정상적인 prolactin 주간리듬을 보인다고 알려져 있다. 증가된 prolactin이 류마치스 관절염의 증상악화에 관련되고 면역학적 병인에 중요한 역할을 할 것으로 생각하는 견해가 많은데, 류마치스 관절염 환자에서 과잉 분비된 prolactin을 관찰할 수 있고, prolactin은 임파구에서 IL-2 세포표면 수용체를 생성하여 유전자에 관계되는 여러 가지 성장요인들의 표현을 조절하고 또한 항체생성을 자극하는 기능을 가짐으로써 면역반응을 중재하고 있다(Gutierez 등 1994). 그리고, 도파민성 맥각 알칼로이드인 bromocriptine은 prolactin을 억제하여 면역억제효과를 가지며 류마치스 관절염에 치료적 효과를 보인다는 보고를 통해 류마치스 관절염에서 도파민과 prolactin의 연관관계를 추측할 수 있다(Nagy 등 1983).
그러나 이렇게 류마치스 관절염 환자에서 prolactin치가 증가되어 있다는 결과와는 달리 상반되는 연구결과도 많은데 1990년에 Folomeev 등(1990)은 전신성 홍반성 낭창을 앓는 남자 환자에서 혈중 prolactin치가 매우 높았으나, 일반인이나 류마치스 관절염환자에서는 큰 변화가 없었음을 보고하였다. Nagy 등(1991)은 류마치스 관절염에서 순환하는 prolactin의 생체활성도가 현저히 떨어져 있으며, 특히 남자 환자에서 그 감소가 더욱 크다는 사실을 밝혔다. 이러한 연구결과의 차이는 류마치스 관절염에 있어 prolactin의 절대적인 감소나 증가보다는 도파민계의 활성변화로 인한 prolactin계의 기능변화 자체나 생체활성도의 변화가 면역계의 변화를 가져와 자가면역성 염증반응에 관여하기 때문일 것이라는 해석을 가능케 한다(Vinogradov 등 1991). 이러한 연구결과들은 prolactin의 기능변화가 면역기능에 변화를 가져와 항류마치스 효과를 가지고 있음을 뒷받침해 주는 결과라고 할 수 있다.
정신분열병에서 estrogen의 역할에 대해서는 과거 15년 동안 역학적, 신경생화학적, 해부학적, 치료반응 관련 자료들이 방대해지면서 estrogen이 정신분열병에 대해 방어효과를 가지고 있다는 사실을 인식하게 되었다. 이러한 증거들로 많은 관련 연구결과들이 있는데, 특히 정신분열병에 있어 성별차이(gender difference)에 대한 연구는 여러 부분에서 흥미롭다. 여성 성(female sex)자체가 이 질병의 관해에 유리한 조건이 될 수 있다는 점은 이전의 연구를 통해 이미 알려져 왔으며, 이에는 가사일과 같은 직업적 업무에서의 유리함, 사회적 재활 가능성, 낮은 재발율, 상대적으로 높은 결혼 가능성 및 반면에 자살율 같은 경우 남성에 비해서 훨씬 적은 비율을 보인다는 점등이 좋은 예측인자로서 알려져 있다(Goldstein 1988；Seeman 1982). 이외에도 발병연령, 증상의 경중, 질환경과, 입원회수나 입원기간의 차이, 약물반응성 등에서 성별차이에 대한 많은 연구가 있었다(Goldstein 1988；Goerwood 등 1995；Flor-Henry 1990；Seeman 1982；Szymanski 등 1995). Seeman과 Lang(1990)은 정신분열병의 발병연령에서 보이는 성별차이는 남성의 경우 모성 산과 합병증이 많거나 대뇌이상에 의한 음성증상이 많은 점 등 환경 요인에 의한 이차적 영향이 중요하지만, 보다 근원적인 일차적 문제로서 남성과 여성의 태아 시절부터 차이가 나는 호르몬 영향이 주된 요인이 될 것이라고 보았다. Estrogen 특히 estradiol은 대뇌발달 과정에서 조직화(organizing)하는데 긴밀한 역할을 하고, 나이든 뇌에서는 기능유지에도 중요한 역할을 한다. 또한 뇌의 발달성 기능장애(developmental dysfunction)와 퇴행성 기능장애(degenerative dysfunction)에 대하여 항산화제, 항도파민성, 콜린성 작용을 통하여 신경계를 보호하는 역할을 하기도 한다(Seeman 1997). 이러한 정신분열병에서의 성별차이는 도파민, 세로토닌, glutamate와 같은 신경전달물질에 있어서도 차이가 많고, 이러한 차이를 설명하는데 신경내분비학적 관점에서 성호르몬이 큰 역할을 한다고 하였다. 여자에서 항정신병약물에 대한 반응이 남자에 비해 좋은 것은 일반적인 치료순응도가 좋은 이유도 있겠으나, estrogen이 갖는 다양한 항도파민 효과에 기인한다고 본다(Meltzer 등 1997). Blum 등(1987)에 의하면 estrogen은 카테콜아민 합성의 속도조절 효소인 tyrosine hydroxylase의 유전자 전사속도를 떨어뜨림으로써 항도파민 효과를 갖는다고 하였으며, Rossler 등(1994)은 여성에서 estradiol이 D2 수용체의 민감도를 변화시켜 항정신병약물과 같은 효과를 가짐으로써, 사춘기로부터 폐경전까지 정신분열병으로부터 보호하는 역할을 하고 있으며, 이런 estradiol의 효과는 여성의 삶의 주기뿐만 아니라 월경주기에 따라 다양한 변화를 보이고, 병이 발병할 무렵에는 대부분 estradiol치가 감소되어 있는 경우에 일어난다고 하였으며, 정신병리 또한 월경주기에 따른 estradiol의 변화에 따라 복잡한 양상을 보인다고 하였다.
Hafner 등(1993)은 이러한 estrogen의 항도파민 효과에 의해 정신분열병의 발생연령을 늦추거나, 보다 치료적 반응을 높일 수 있어 보호역할을 하는 것으로 생각되어지며, 45∼54세 사이에 estrogen이 감소함으로써 정신분열병 발생의 두 번째 최고점을 보인다고 하였다.
증상의 심각성에서도 여자의 경우 남자에 비해 비교적 양호한 과정을 거치고 약물반응도 좋지만, 폐경후 여자에서는 대체적으로 정신증상의 악화를 나타내고, 더 많은 용량의 항정신병약물이 필요하게 되며, 또한 지연성 운동장애(tardive dyskinesia)의 발생 위험율이 높아진다(Seeman 1986). 이에 대해 폐경후 성호르몬의 감소, 특히 estradiol의 감소가 선조체의 D1, D2 수용체 밀도와 친화도의 변화를 가져오고, 선조체의 외부통로로부터 GABA 수용체의 불균형을 초래하여 결과적으로 정신분열병이나 지연성 운동장애의 원인이 된다는 점을 시사한 동물실험연구가 있다(Bosse와 DiPaolo 1996). Estrogen은 선조체에서 도파민 수용체를 증가시킬 뿐만 아니라, 전전두엽(anterior frontal lobe), 대상회(cingulate gyrus), 일차 후두피질(primary olfactory cortex) 및 측좌핵(nucleus accumbens) 등과 같은 감정조절, 인지, 정서,행동을 관장하는 뇌영역에서 5-hydroxytrytamine2A(5-HT2A) 결합부위를 증가시키는데, 이는 estrogen이 월경전증후군에서 나타나는 우울증을 치료하는데 도움이 될 수도 있고, 나아가 정신분열병의 성별차이를 5-HT2A 수용체를 중재하는 estrogen의 역할과 연관지어서 생각해 볼 수 있다(Fink 등 1996). 이상의 연구 결과들은 estrogen이 다양한 경로로 도파민 활동에 영향을 주어 항정신분열병 효과를 가지고 있음을 보여 주고 있다.
정신분열병에서의 prolactin 관련 연구는 주로 도파민 활성에 대한 연구와 함께 이루어지고 있다. Van Putten 등(1991)은 도파민 길항 효과를 가진 항정신병약물 사용시 혈중 prolactin 농도의 증가를 보이며 이는 치료초기 약물반응에 대한 유용한 지표 역할을 할 수 있다고 하였다. 혈중 prolactin 농도는 중추신경계 도파민 활성도에 대한 간접적인 지표로 사용되고 있고 항정신병약물을 복용하고 있는 여자 만성정신분열병 환자에서 남자 환자에 비하여 prolactin과 homovanylic acid(HVA)치가 높다는 연구 보고가 있으며(Meltzer 등 1983), 여자 정신분열병에서 남자에 비해 항정신병약물 투여하기 전에는 prolactin치의 차이가 없으나, 투여후 prolactin치가 훨씬 증가하는 것을 보여, 항정신병약물에 대한 prolactin 반응이 성별에 따라 다르다는 점을 지적하였다(Kuruvilla 등 1992). Liebermann(1993)은 급성 정신병 삽화를 치료한 후, 치료경과나 재발을 예측할 수 있는 요인들 중 하나로 뇌하수체전엽 호르몬 상승이 중요하며, 특히 성장호르몬과 prolactin을 생물학적 예측인자로 주장하였으며, 또 처음 치료를 시작하는 정신분열병 남자환자에 있어 효과적인 최소의 haloperidol 용량을 결정하는데 prolactin치가 유용한 지침이 될 수 있다고 하였다(Meltzer 등 1983).
Prolactin과 estrogen은 서로의 활동에 영향을 주기도 하는데 prolactin 분비는 도파민에 의해 억제되기 때문에 여성의 높은 prolactin치는 누두결절(tuberoinfundibulum) 수준에서의 항정신병약물 차단효과에 대해 높은 민감도를 반영한다(Seeman과 Lang 1992). 이때 estrogen의 존재는 항정신병약물에 대한 prolactin 반응에 강화역할을 하며(Buckman과 Peake 1973), 간접적으로 여자에서의 prolactin 반응은 estrogen 효과로 인한 항정신병 약물의 도파민 수용체 차단효과에 대한 중요한 지표가 될 수 있다고 볼 수 있다(Szymanski 등 1995). Estradiol은 남자와 여자에게서 중요한 prolactin 분비촉진제로서 알려져 있으며(Barbarino 등 1983；D'Agata 등 1982), 반대로 도파민은 prolactin 분비억제제로서 작용하나 이 작용은 난소 스테로이드와는 독립적으로 일어나는 것으로 생각되지만, estradiol과 progesteron은 도파민 영향하에서 prolactin 분비를 자극하는 것으로 생각한다(Close와 Freeman 1997). 이와 같은 estradiol, prolactin, dopami-ne 상호 연관 작용은 정신분열병 환자에서 서로 복잡하게 연관되어 작용하고 있으나, 본 연구에서는 항정신병약물에 의한 dopamine 변화를 측정하지 않아 estradiol과 prolactin의 변화중에서 dopamine과의 상호작용을 알아보는데는 추가연구가 필요할 것으로 생각된다.
본 연구결과 혈중 estradiol치는 류마치스 관절염군에서 37.75(50.03)pg/mL로 정신분열병군의 23.06(17.22)pg/mL보다 유의하게 높았다. 반면 혈중 prolactin치는 정신분열병군53.89(37.85)ng/mL로 류마치스 관절염군의 10.24(8.19)ng/mL보다 유의하게 높았다. 이러한 결과를 이미 기술한 각각의 질병에 있어 이 두 호르몬에 대한 이전 연구결과들(estrogen은 항정신분열병 효과를 가지고 있고, prolactin은 항류마치스 효과를 가지고 있다)을 고려한다면 약물에 의한 이차적 효과이거나, 아니면 일차적 효과이거나 관계없이 정신분열병군에서의 혈중 prolactin치의 증가는 류마치스 관절염에 대한 방어 요인으로, 류마치스 관절염군에서의 혈중 estradiol치의 감소는 정신분열병에 대한 방어요인으로 작용하며, 이러한 기전이 이 두 질환간의 음성적 상관관계를 설명해 줄 수 있는 결과라 생각할 수 있다. 또한 구결과 평균 혈중 estradiol치나 평균 혈중 prolactin치가 모두 정상적인 범위 내에 있어 이러한 관계가 질병자체의 절대적인 변화에 기인한다고 하기보다는 두 군 사이에서 상대적으로 보일 수 있는 특이한 관계일 가능성을 제시해 준다. 그러나 이러한 가능성에 대해서는 다른 정신장애나 자가면역 질환들을 대상으로 검증이 필요할 것으로 생각된다.
본 연구 결과 두 군간에 이러한 차이는 성별에 따라 다른 차이를 보여 여자군에서는 전체군에서와 마찬가지로 혈중 estradiol치가 류마치스 관절염군에서 42.80(54.33)pg/mL로 정신분열병군의 21.63(18.82)pg/mL보다 유의하게 높았다. 반면 prolactin치는 정신분열병군이 60.62(39.29)ng/mL로 류마치스 관절염군의 10.44(8.94)ng/mL보다 유의하게 높았다. 그러나 남자군에서는 전체군의 결과와는 달리 혈중 estradiol치는 정신분열병군이 28.24(7.70)pg/mL로 류마치스 관절염군의 17.24(14.05)pg/mL보다 유의하게 높았고, prolactin치도 정신분열병군이 28.96(15.95)ng/mL로 류마치스 관절염군의 9.43(3.74)ng/mL보다 유의하게 높았다. 이러한 결과는 만약 혈중 prolactin치의 증가나 estradiol치의 증가가 각각 항류마치스 효과나 항정신분열병 효과를 가지고 있다면 정신분열병과 류마치스 관절염의 음성적인 관계가 여성 환자에만 특이한 관계일 가능성을 제시해 준다. 그러나 이러한 가능성은 성별에 따른 역학연구와 함께 이전의 역학 연구결과들도 성별을 교정하여 재해석을 시도하여 확인을 해 보아야 할 것이다.
본 연구는 두 질환 사이의 상호 유병율을 보기에는 대상군의 크기가 작았고, 호르몬 검사에 있어 일회 측정으로 한정되어 주기적 변화에 따른 호르몬 변동을 반영하기 어려웠다는 제한점을 갖고 있으며, 도파민에 대한 직접적인 측정이 이루어지지 않아 도파민과 호르몬 사이의 관계는 추론하는 것에 그쳤다. 이러한 문제점을 보완한 연구는 정신분열병의 방어인자를 밝히는데 중요한 단서를 제공할 수 있으며, 나아가 호르몬과 신경전달물질 사이의 관계 연구를 통해 정신분열병의 예방 및 치료영역에 새로운 기여를 할 수 있을 것으로 생각된다.
결론
본 연구는 정신분열병군과 류마치스 관절염군 사이에서1) 역학적으로 음성 상관관계를 나타내는가를 알아보고2) 두 질환의 병태생리에 있어 각각 중요한 역할을 하는 것으로 알려진 estrogen과 prolactin이 두 질병의 음성적 상관에 방어적 인자가 될 수 있는지 알아보고자 시도되었다. 이를 위하여1) 역학 연구는 정신분열병 환자 561명(남자 349명, 여자 212명), 기분장애 환자 222명(남자 81명, 여자 141명)을 대상으로 류마치스 관절염의 유병율을 조사하였으며2) 방어요인에 대한 연구는 halopridol을 사용하고 증상이 관해상태에 있는 안정기의 편집형 환자 80명(남 17명, 여 63명)과 치료에 의해 급성기가 지나간 류마치스 관절염 환자 77명(남 15명, 여 62명)을 대상으로 하여 혈중 prolactin치와 estradiol치를 측정하여 다음과 같은 결과를 얻었다.
1. 역학연구결과
정신분열병 환자군 561명(남자 349명, 여자 212명)중 류마치스 관절염을 진단받은 환자는 1명도 없었고 기분장애 환자군 222명(남자 81명, 여자 141명)중 류마치스 관절염으로 최종 진단을 받은 환자는 여자 환자 2명이었다. 이 결과를 일반군에서의 류마치스 관절염의 유병율이 0.8%(범위：0.3∼2.1%)인 점을 고려하여 이를 기준으로 하여 Binomial test를 실시한 결과 정신분열병군은 일반군보다 유의하게 류마치스 관절염의 유병율이 낮았으며(p＝0.0295), 기분장애군은 일반군과 비교할 때 류마치스 관절염의 유병율이 유의한 차이가 없었다(p＝0.5824).
2. 두 군사이의 혈중 Prolactin치와 혈중 Estradiol치 혈중 prolactin치는 정신분열병군이 53.89(37.85)ng/mL, 류마치스 관절염군이 10.24(8.19)ng/mL로 정신분열병군이 유의하게 높았다(p＝0.000). 그러나 혈중 estradiol치는 정신분열병군이 23.06(17.22)pg/mL, 류마치스 관절염군이 37.75 (50.03)pg/mL로 류마치스 관절염군이 유의하게 높았다(p＝0.017). 이러한 결과는 성별에 따라 차이를 보였는데 여성군에서는 전체군에서와 마찬가지로 정신분열병군이 류마치스 관절염군에 비해 혈중 prolactin치는 유의하게 높은 반면(p＝0.000) 혈중 estradiol치는 유의하게 낮은 결과(p＝0.005)를 보였으나 남성군에서는 이와는 달리 정신분열병군에서 류마치스 관절염군과 비교할 때 혈중 prolactin(p＝0.000)과 estradiol치(p＝0.013) 모두가 유의하게 높았다.
상기 연구결과는 이전 연구들에서 보였던 정신분열병과 류마치스 관절염사이의 음성적 상관관계를 지지해 준다. 또한 정신분열병 환자군에서 혈중 prolactin치의 증가는 항류마치스 효과를, 류마치스 관절염 환자군에서 혈중 estradiol치의 증가는 항정신분열병 효과를 가지며, 이러한 효과가 두 질병사이의 음성적 상관관계의 기전으로 작용할 가능성을 보여 준다. 그리고 이러한 음성적 관계는 여성환자에 특이한 현상일 가능성을 보여 준다.