Korean Journal of Biological Psychiatry

서론
Clozapine은 Dibenzodiazepine 그룹의 비전형 항 정신병 약물로, 기존의 약물과는 달리 Aphomorphine이나 Amphetamine에 의해 유발되는 상동행동을 억제시키지 않으며, 도파민 D2 수용체에 작용효과가 적어서 추체외로 부작용이 적을 뿐만 아니라, D1, D4, 5HT2 수용체에 대한 차단 작용이 상대적으로 높은 것으로 알려져 있다(Coward 1992). 이러한 특성으로 기존의 항 정신병 약물에 효과를 보지 못한 환자들에게 양성 증상뿐만 아니라 음성 증상에서도 탁월한 효과를 보이고 있다(Kane 등 1988). 그러나 이러한 임상적 효과에도 불구하고 치료를 중단해야만 하는 심각한 부작용을 나타내기도 하는데, 무과립증을 비롯해서 기립성 저혈압, 빈맥, 양성 고열 등이 이에 속하며(Kane 등 1988；Libermann 1988), 본 증례를 통해 살펴보고자 하는 Clozapine 유도성 발작도 빈도는 낮으나 지속적으로 보고되고 있다.
현재까지의 연구 보고를 통해 Clozapine 사용시 발생하는 발작의 형태를 살펴보면 근간대성 경련(myoclonic jerk)이 가장 많고(Berman 등 1992；Gouzoulis 등 1991；Welch 등 1994), 소발작(Freedman 등 1994)과 대발작(Pacia와 Devinsky 1994；Sajatovic과 Meltzer 1996；Simpson과 Cooper 1978) 등도 보고되고 있으며, 국내에서도 소량의 Clozapine에서 대발작과 유사한 발작을 보인 환자 4례를 보고한 바 있다(윤준현 등 1998). 연구자에 따라 다르지만 발작의 빈도가 Clozapine 복용자 중 1.3%(Pacia와 Devinsky 1994)에서 2.8%까지 이른다고 하며, 약물 복용기간 3.8년 동안 관찰한 결과, 발작 누적율이 10%에까지 이른다고 한다(Devinsky 등 1991).
또한 이러한 발작은 Clozapine의 사용 용량(Denney와 Stevens 1995；Haller와 Binder 1990；Roy Chengappa 등 1994) 및 농도(Freudenreich 등 1997；Haring 등 1994；Patterson과 Jennings 1993；Simpson과 Cooper 1978)에 따라 뇌파에 영향을 미쳐 반복적으로 발생하는 것으로 알려져 있다. 더욱 중요한 점은 최근 몇몇 연구들에서 Clozapine을 소량 투여할 때 초기에 나타나는 근간대성 경련이 이후 경련성 발작(convulsive seizure)으로 변해 간다는 증례를 보고하고 있으며, 이를 통해 치료 초기에 발생하는 근간대성 경련이 경련성 발작을 예견하는 지침이 될 수 있다고 하는 것이다(Berman 등 1992；Sajatovic과 Meltzer 1996).
본 증례에서도 Clozapine 사용시 다른 부작용은 잘 나타내지 않고 약물 투여 초기에 근간대성 경련을 보이기 시작하면서, 이후 Clozapine 용량을 조절하였음에도 불구하고 경련성 발작을 보인 환자를 보고하고자 하며, 이를 통해 치료 초기에 보인 근간대성 경련이 Clozapine 사용시 가질 수 있는 의미에 대해서 고찰하고자 한다.
증례
21세 남자환자로 94년 여름 고등학교 1학년(17세)때 짝사랑하던 여자 친구 목소리가 혼자 있을 때 들리기 시작하면서, 눈을 감으면 자신을 지켜보는 다른 사람의 눈이 보이기 시작하였다. 상기 증상이 점점 심해지면서, 평소 환자에게 강압적인 태도를 보였던 아버지에게 심한 욕설을 하게 되었으며, 격한 행동 및 사고 장애, 환청 등이 두드러지게 되었다. 이로 인해 94년 10월 중순부터 휴학을 하고 모 대학 부속병원 정신과에 입원하였으며, 당시 환청과 피해망상이 주소인 망상형 정신분열증으로 항 정신병 약물을 사용하였다. 약물 사용 초기에 환청과 망상이 다소 완화되는 듯하였으나 지속적으로 증상에 변화가 없어서 부모에 의해 여러 병원들을 전전하게 되었으며, 정신과 의원에서 Haloperidol 40mg, Stellazine 30mg, Chlorpromazine을 사용하면서 망상과 환청이 혼자 있을 때만 나타나는 경한 호전을 보였다.
그러나 96년부터는 몸을 간지럽히는 신체증상과, 가볍게 부딪친 신체 부위에 지속적인 통증을 느끼는 새로운 증상이 나타나기 시작했다. 96년 5월부터는 정신과 의원에서 Risperidone을 6mg까지 사용하여 증상에 경한 호전을 보였으나 이에 만족하지 않고 최면치료를 6회까지 받았다. 다행히 최면 치료 후 학업 성적이 20등까지 올라가는 등 학교 생활에서 호전을 보였지만 다시 그 해 12월부터 과격해지고 쉽게 분노를 표출하며 물건을 부수는 행동상의 장애와 심한 불면을 나타내 삼성서울병원 정신과에 96년 8월 23일 입원하게 되었다. 내원 당시 정신상태 검사상 다른 사람이 나를 지켜보고 있다는 피해 망상과 여자의 목소리가 지속적으로 들린다는 환청이 중등도 이상이었고, 치료에 부정적인 생각과 더불어 우울과 불안을 보였다.
기본 혈액 검사상 이상 소견은 발견되지 않았으며, Electroencephalogram(EEG)(그림 1A), Electrocardiogram(EKG), Magnetic resonance imaging(MRI)(그림 2) 검사에서도 특이 소견을 발견할 수 없었다. Wechsler Adult Intelligence Scale(WAIS) 검사시 IQ는 125정도로 우수하였고, Rorschach Inkblot 검사에서는 정서적 빈곤과 감정표현이 감소되는 양상이었으며, 사고 과정이 두드러지게 기괴하지는 않으나 경직되어 있는 정도로 평가되었다. 2년이상 지속되는 피해망상과 환청으로 학교 생활을 유지하지 못하는 상태였으며, 특별한 신체적 질환이나 기타 약물을 사용하고 있지 않고, 다른 정신과적 질환을 가지고 있지 않은 상태여서 DSM-IV에 의거하여 피해망상형 정신분열증으로 평가하였다. 입원 기간 동안과 퇴원 이후 외래 치료시 환자가 복용한 항 정신병 약물과 Clozapine 사용량을 표 1에 제시하였다.
98년 1월 21일부터 Clozapine을 50mg b. i. d로 시작하였고, 일주일 간격으로 50mg씩 증량하여 2주 동안에 200mg을 사용하였다. 약물 용량이 250mg으로 증량하였을 때 환자는 처음으로 근간대성 경련을 보여주었다. 당시 뇌파를 측정하고자 하였으나 대입원서 접수로 검사를 시행하지 못했다. 근간대성 경련을 조절하기 위해 Benztropine 4mg을 추가하였으며, 빈도가 간헐적으로 줄어드는 양상이었다. 환청과 망상도 뚜렷하게 호전을 보여 2월 9일 Clozapine 400mg, Haloperidol 5mg로 조절하였고, 근간대성 경련도 횟수가 감소하였다. 정신 증상이 다소 호전을 보였지만 지속되고 있어서 일주일 뒤에 Clozapine 500mg, Haloperidol 3mg로 용량을 변경하였으며, 근간대성 경련의 횟수는 다시 일주일에 평균 2회로 감소하는 양상이었다. 그러나 일주일 뒤에는 망상과 환청이 악화되어 Clozapine 600mg, Haloperidol 1.5mg로 증량하였는데 이때 다시 근간대성 경련의 빈도가 하루에 5회로 증가하였다. 약물을 증량한 이후 정신증상과 근간대성 경련의 빈도가 감소하지 않아 일차적으로 경련성 발작에 대한 위험을 고려하여 Clozapine을 400 mg로 감량하였다. Clozapine을 감량한 다음 환자가 학교를 가기 위해 침대에 앉아서 부모와 서로 얘기하다가 갑자기 오른손으로 왼쪽 가슴을 붙잡고 쓰려졌고, 입술이 파래지면서 창백한 얼굴로 눈동자가 커지고 의식을 잃는 상태가 되었다고 한다. 묻는 말에 대답이 없었고, 쓰러진 그 상태로 무릎을 굽히고 손으로 가슴을 붙잡은 채 전신이 긴장되어 있었으며, 부모가 119 에 전화를 한 후 5분 정도 지나서 흔들어 깨웠을 때 비로소 온몸을 축 늘어뜨리고 흐느적거리는 상태가 되었다고 한다. 증상 발현 후 20분만에 바로 삼성의료원 응급실로 옮겨졌고, 내원 당시 정신상태 검사상 환자의 의식은 혼란한 상태였다. 응급실 당직 의사가 지속적으로 흔들어 깨우자 마치 잠자고 일어나듯 부시시 일어나면서 고등학교 선생님에게 가야 한다는 말을 하였고, 의사의 질문에 정확하게 답하지 못한 상태였다. 이후 5분 정도 지나서 환자는 완전한 의식을 찾았고 자신이 왜 여기에 와 있느냐고 부모에게 질문을 했으며, 신경과 의사가 신경학적 검사를 실시하였으나 특이 소견을 발견할 수 없었다. 응급실 내원 당시 생체 활력 징후와 기본 혈액검사는 정상이었고, EKG는 134회로 sinus tachycardia를 보였으나 특별한 이상이 없었으며, Creatine kinase(CK), Creatine kinase-MB(CK-MB), Magnesium(Mg) 수치도 정상이었다. 환자는 바로 응급 EEG(그림 1B)를 체크하였으며, 당시 결과는 경련성 발작을 시사하는 양상이었고 임상 증상과도 일치한다는 신경과 전문의의 평가가 있었다. 이런 상황에서 다시 발작이 나타나지 않을까 두려워하는 보호자에 의해 Clozapine 사용을 중단하게 되었고, 고역가 항 정신병 약물을 사용하게 되었다.
고찰
Clozapine이 경련성 발작을 일으키는 기전에 대해서는 명확하게 밝혀진 바가 없다. 그러나 현재까지 제기되고 있는 가설 중 하나는 도파민 수용체와 관련된 것이며, 다른 한가지는 세로토닌이 이에 연관되어 있다는 것이다. 도파민 수용체와 Clozapine과의 관계를 살펴보면 Clozapine 자체의 약물 역동학상 mesolimbic dopaminergic receptor에는 선택적인 친화력을 보이고, striatal dopaminergic receptors에는 친화력이 감소되어 있는 상태가 다른 항 정신병 약물에 비해서 경련성 발작을 잘 유발할 수 있다는 점이며(Devinsky 등 1991；Haller와 Binder 1990；Pacia와 Devinsky 1994), 이와는 달리 세로토닌(5-HT)과도 상호관계를 가지고 있는데 일부 근간대성 경련은 세로토닌 수용체가 부적절하게 자극되었을 때 나타나기도 하고, 어떤 형태의 경련은 세로토닌이 과도하게 자극을 받았을 때 발생한다는 것이다(Pranzatelli 1994). 더불어 후자의 연구결과로 Clozapine이 세로토닌계 신경 전달물질에도 상당한 영향을 끼친다는 것을 알게 되었다(Meltzer와 Nash 1991).
이와 같은 경련성 발작을 일으키는 요인과 관련해서 Cloza-pine 사용 초기부터 약물 용량이 주요 결정 요소라는 주장과 혈중 농도가 결정 요소가 된다는 상반되는 주장이 지속되었는데, 초기에는 주로 사용량 정도에 따라 뇌파에 영향을 주어 경련성 발작을 일으킨다고 하였다(Gunther 등 1993；Welch 등 1994). Gouzoulis등(1991)과 Berman등(1992)은 75mg정도의 소량에서도 발작을 나타내는 환자를 보고하였고, 300∼450 mg/day를 사용하는 환자에서도 2명이나 근간대성 경련이 발생하였다고 하였으며, 1972년부터 1988년까지 미국 전역에 걸쳐 Clozapine 사용자 1418명을 대상으로 조사한 결과 발작 횟수가 용량과 관련해서 300mg/day에서는 1%, 300∼600mg/day에서는 2.7%, 600mg/day에서는 4.4%에 이른다고 보고되면서(Devinsky 등 1991) 약물의 사용량이 발작의 빈도에 중요한 역할을 하는 것으로 알려졌었다.
그러나 혈중 농도 측정이 가능해지면서 용량과는 무관하게 혈중농도가 경련성 발작에 중요한 요인이라고 주장하였다. 연구자마다 다르지만 혈중 농도가 350∼450ng/ml인 환자가 300 ng/ml인 환자보다 더 많은 빈도의 서파(slow wave)를 보인다고 하며(Freudenreich 등 1997), Haring 등(1994)이 보고한 바에 의하면 Clozapine을 사용한 29명의 입원 환자 군을 조사한 결과 52%가 혈중농도 236ng/ml에서 뇌파의 변화를 가져왔다고 하였다. 물론 Clozapine도 다른 항 정신병 약물과 마찬가지로 약물 사용 전에 발작의 기왕력이 있거나 두부 외상 병력이 있는 환자에게서는 소량에서도 쉽게 발작을 발생시키고(Simpson과 Cooper 1978), 고용량을 사용하는 환자 군에서는 더욱 자주 경련이 발생된다는 보고를 하고 있지만(Thomas와 Goudemand 1992) 병력이 없는 환자에게서 적게는 Clozapine 약물 복용자의 53%(Gunther 등 1993), 57%(Spatz 등 1978)부터 많게는 73%(Welch 등 1994)까지 뇌파에 변화를 일으킨다고 보고하고 있다. 그러나 약물의 용량과 혈중농도가 증가하면서 경련성 발작율이 증가하는 것을 알 수 있었지만 약물 용량과 혈중농도는 환자 개개인에 따라 많은 변화를 보이므로 뇌파와 같은 객관적인 방법으로 변화를 평가하면서 용량을 조절하는 것이 필요하다.
Clozapine 사용시 보이는 뇌파의 형태를 살펴보면 미만성 서파(generalized slow wave)가 가장 많이 나타나고(Malow 등 1994；Spatz 등 1978；Welch 등 1994), 적은 수지만 발작파(spike & sharp wave)를 나타내며(Gunther 등 1993), 발작의 형태로는 근간대성 경련 및 발작이 가장 많고, 복합부분발작, 대발작 순으로 나타난다고 보고하고 있다(Berman 등 1992；Gouzoulis 등 1991；Welch 등 1994). 대표적으로 Malow등(1994)은 10명의 Clozapine 사용 환자를 추적 검사했을 때 5명이 근간대성 경련을 보였고, 한 명이 대발작을 나타냈으며, 모든 Clozapine 사용 환자에게서 뇌파의 변화를 나타냈다고 보고하였다. 국내에서도 윤준현 등(1998)이 소량의 Clozapine 사용시 대발작과 유사한 발작을 보인 증례 4례를 보고한 바 있다.
위에서 살펴본 바와 같이 약물 사용 초기에 근간대성 경련이 자주 발생하는데 과연 치료상황에서는 어떤 의미를 가지고 있는 것인가. 일반적으로 근간대성 경련에는 여러 종류가 있으며, 원인 없이 잠에서 깨어나는 동안이나 낮에 팔 다리와 같은 신체 국소에서 빠르고 불규칙적으로 나타나며, 일부에서는 근간대성 경련이 진행되면 될수록 후에 광범위한 경련성 발작을 유발할 수도 있다고 한다(Adams 등 1997). 더구나 항 정신병 약물을 사용할 때에는 경련의 역치를 감소시켜 중증의 근간대성 경련이나 경련성 발작이 나타내는 것으로 알려져 있는데 특히 Clozapine은 치료 범위 용량에서 Chlorpromazine을 비롯한 다른 항 정신병 약물보다 더 많은 근간대성 경련이 나타난다는 보고를 하고 있다(Devinsky 등 1991). 이런 특성을 가진 Clozapine을 사용하면서 Berman등(1992)은 초기에 Clozapine 325mg/day를 사용할 때 근간대성 경련이 발생했고, 경련이 지속되어 용량을 줄이다가 정신병적 증상이 악화되어 225mg/day로 용량을 증가하였을 때 완전한 대발작을 보이는 40대 남자를 보고하였고, Sajatovic과 Meltzer(1996)도 4명의 근간대성 경련을 보인 환자 중 두 명이 추후 대발작을 나타내는 것을 관찰하였다. 이와 같은 임상적 관찰을 통해서 치료초기에 보이는 근간대성 경련이 용량의 변화에도 불구하고 경련성 발작과 같은 대발작으로 발전하며, 경련성 발작의 전조가 될 수 있다고 주장하기 시작하였다. 본 증례에서도 치료 초기 소량에서 근간대성 경련을 지속적으로 보여왔으며, 증상의 악화로 Clozapine 용량을 증량하였다가 지속적으로 근간대성 경련에 변화를 보이지 않아 용량을 줄였음에도 불구하고 경련성 발작을 보였다. 이를 통해서 볼 때 Clozapine 사용 초기에 보이는 근간대성 경련이 단순히 항 정신병 약물에 의해 경련의 역치가 낮아지면서 발생하는 경우도 있지만 근간대성 경련 발생 후 발생되는 경련성 발작의 전조가 될 수 있다는 것이다.
이렇게 발생하는 경련성 발작에 대해서 여러 가지 치료법을 사용하고자 하였으나 현재까지 논의되고 있는 것 중 첫번째 치료방법으로 Clozapine 용량 자체를 줄여서 경련성 발작의 경과를 관찰하는 것이며, 환자가 호소하는 증상이 조절되지 않고 악화될 우려가 있는 경우에는 항 경련제(anticonvulsant)를 충분한 용량 사용해야 한다고 보고하고 있다(Hallet 등 1979；Sajatovic과 Meltzer 1996). 특히 항 경련제 중에서 Clozapine과 같은 혈액학적 부작용을 발생시키는 Carbamazepine보다는 Valproate를 추천하고 있다(Devinsky 등 1991；Littrell 등 1995；Pacia와 Devinsky 1994；Welch 등 1994).
지금까지의 연구결과를 종합해 볼 때 Clozapine 사용시 발생하는 경련성 발작을 예방하기 위해 다음과 같은 임상 지침들을 제시할 수 있다. 1) Pacia와 Devinsky(1994)의 연구 결과 Clozapine을 사용한지 평균 42일 안에 근간대성 경련이나 발작이 발생한다는 보고 등으로 볼 때 초기 약물 조절시기에 환자의 관찰이 정확하게 이루어져야 한다. 2) Clozapine을 사용하기 전 측정한 뇌파가 정상이면 300mg, 600mg에서 뇌파를 반복 측정해보고, 600mg이상 용량을 사용할 경우에는 100mg 증량할 때마다 뇌파를 측정하며, 근간대성 경련이나 운동장애, 경련성 발작 등이 보일 때는 바로 뇌파를 측정하여 환자 상태를 파악한다(Welch 등 1994). 3) 일반적으로 고용량을 필요로 하는 환자를 제외하고는 600mg 이하에서 용량을 조절한다(Pacia와 Devinsky 1994；Simpson과 Cooper 1978). 4) 만약 환자가 적절한 처치를 했음에도 불구하고 저용량에서 근간대성 경련 및 경련성 발작에 확실한 변화를 보이지 않으면 Clozapine을 중단한다. 그러나 용량을 줄이면서 발작에 효과를 보이면 350mg이나 그 이하 용량에서 조절하고 Valproate와 같은 항 경련성 약물을 첨가한다(Pacia와 Devinsky 1994；Welch 등 1994).
결론
저자들은 Clozapine을 사용하면서 소량에서 근간대성 경련을 보이기 시작했고, 이후 약물을 조절하였음에도 불구하고 경련성 발작을 보인 환자를 보고하였다. 이를 통해서 Clozapine이 용량에 따라 뇌파에 변화를 일으키고, 발작의 역치를 감소시켜 경련성 발작을 유발하는데 밀접한 관련이 있으며 약물 사용 초기에 보이는 근간대성 경련이 경련성 발작을 예견하는 지침이 될 수 있음을 제시하였다.
Clozapine 사용시 초기에는 정기적인 뇌파검사를 통해 발작파 여부를 관찰하고, 이와 관련한 임상 양상의 변화를 평가하는 것이 중요하다. 또한 Clozapine을 감량하거나 중단하였음에도 불구하고 근간대성 경련이 지속될 때는 Valproate와 같은 항 경련성 약물을 첨가하여 경련성 발작을 방지해야 한다.