Korean Journal of Biological Psychiatry

서론
동물모형은 정신장애의 연구와 치료에 유용한 도구를 제공할 수 있다. 행동을 측정하는 이유는 동물이 어떠한 과정을 위한 편리한 모형을 제공할 수 있고, 인간에 대해서 윤리적으로 수행할 수 없는 경우, 동물이 중요한 현상을 연구하는데 적합하기 때문에, 그리고 단지 동물이 매력적이라는 이유만으로 동물이 행동연구에 사용되고 있다. 이를 통하여 질병의 원인이나 조절, 발달 또는 개체발생, 기능, 진화 또는 계통발생 등의 문제를 규명할 수 있다. 행동 측정의 단계는 먼저 의문을 제기하고 예비관찰을 시행한 후, 가설을 세우고 예측을 설정하며, 행동측정법을 선택하고 연구고안을 하고, 각 측정법을 정의하고, 적절한 기록방법을 선택하며, 그 기록방법을 실행하여, 자료를 모으고, 자료를 분석한다. 흔히 당면하는 문제들로서는 행동연구에 여러 접근법이 있고, 적합한 수준의 분석을 선택해야하고, 적합한 동물의 종을 선택하며, 관계된 행동이 사회와 생태학적 조건에서 정상적으로 나타나는지 알아보기 위한 현장연구를 실시해야하고, 개별적 차이를 감안해야 하며, 동물연구의 윤리 및 이득을 검토하고, 인간은 다른 종의 행동을 자신의 관점에서 해석하는 경향이 있다는 anthropomorphism 등의 문제를 고려해야 한다(Martin과 Bateson 1993).
동물모형을 평가하는 기준은 첫째로, 병인을 객관적으로 측정하는 능력, 작은 대상내 다양성, 작은 대상간 다양성, 유사한 조건하에서 그 형상의 재현, 조작에 의한 효과의 재현 등 신빙성(reliability)이 높아야 하며, 둘째로, 예측, 구성, 원인, 집중 및 식별의 타당성(validity)이 높아야 한다(Geyer와 Markou 1995). 동물모형으로서의 적합성에 대한 기준을 조금 더 구체적으로 말하자면, 첫째, 그러한 질병을 유도하는 상태의 유사성, 둘째, 행동상태의 유사성, 셋째, 근저하는 신경행동학적 기전의 공통성, 임상적으로 효과적인 치료술로 질병을 역전시킬 수 있어야 하는 점 등이다(Schmajuk 1987). 동물모형의 유형은 크게 동물분석모형(animal assay model)과 상동모형(homologous model)으로 나눌 수 있다(Weiss와 Kilts 1995). 즉, 동물분석모형은 어떠한 장애에서 중요한 과정을 평가하기 위해 동물의 행동적 또는 생리적 반응을 보는 것으로서, 약물선별이나 신약 개발에 주로 사용된다. 상동모형은 동물에서 인간의 장애를 재창조하는 것으로서 전자보다 더욱 가치가 있다.
정신분열병의 동물모형으로서 제시된 방법은 다음과 같다. 즉, 동물분석모형으로서는 조건화된 도피반응법(conditioned avoidance responding), 강경증시험(catalepsy test), 발시험(paw test),자가자극법(self-stimulation paradigm) 등이 있다. 상동모형으로서는 잠복억제모형(latentinhibition paradigm), 차단모형(blocking paradigm), 경악반사(startle reflex)의 파동전억제(prepulse inhibition), 사회적 격리모형(social isolation model), amphetamine 모형, L-dopa 모형, phenylethylamine(이하 PEA) 모형, 환각제 모형, phecyclidine(이하 PCP) 모형, 해마손상 모형, norepinephrine(이하NE) 보상계 병소모형(reward system lesion model), 망상계 자극모형(reticular stimulation model) 또는 각성과다설(hyperarousal theory), 고기압(high ambient pressure) 모형 등이 있다. 또한 선택적인 혈통의 번식을 사용한 모형인 유전적 선택법도 있다.
동물분석모형
1. Apomorphine-induced climbing mouse assay
체중 1kg당 1.5mg의 apomorphine을 피하주사한 후 10분, 20분, 30분지나 기어오르는 행동을평가한다. 판독은 다음의 평가치에 따라 내려진다. 즉, 생쥐가 바닥에 네발을 대고 있으면 0점, 생쥐가 수직벽에 한발 또는 두발을 대고 있으면 1점, 생쥐가 수직벽에 세발 또는 네발을 대고 있으면 2점을 준다(Corbett 등 1993).
2. Catalepsy test
60분의 처치전 시간 안에 흰쥐에게 약물을 복강내 주사한다. 1분간의 적응기 말에 각각의 흰쥐를 앞발 밑에서 어깨 주위로 부드럽게 잡고, 조심스레 막대에 올려놓은 다음, 막대로부터양발을 놓기 까지 걸리는 잠복기를 최대 180초 동안 기록한다(Corbett 등 1993；Weiss와 Kilts 1995).
3. Self-stimulation
흰쥐에서 피질하 부위, 특히 시상하부의 전기적 자극은 조작적 조건화 실험에서 강력한 보상을 제공한다(Huston 1983). Skinner box와 지렛대를 사용한다. Ettenberg 등(1981)은항정신병제를 투여하면 보상적인 뇌자극에 대한 반응으로 흰쥐에서 지렛대를 누르는 행동이경감된다고 보고하였다.
4. Paw test
흰쥐에서 앞발과 뒷발을 자발적으로 빼는 것에 영향을 미치는 항정신병제의 효과를 측정하는데 사용한다. 앞발을 위한 직경 4cm의 구멍 두 개, 뒷발을 위한 직경 5cm의 구멍 두 개, 꼬리를 위한 틈새를 갖고 있는 가로 30cm, 세로 30cm, 높이 20cm인 perspex box가 사용된다. 흰쥐의 앞발을 뒤로 잡고, 뒷발을 구멍에 부드럽게 넣는다. 그다음 자세를 낮춰서 앞발을 구멍에 넣는다. 앞발과 뒷발을 빼는 시간(retraction time)은 구멍에서 한 앞발과 한 뒷발을 빼는데 걸리는 시간으로 정의한다(Ellenbroek과 Cools 1988).
상동모형
1. Primate social behavior
1) Social withdrawal
d-amphetamine(0.5mg/kg)과 cocaine(10mg/kg)을 원숭이에게 투여하고 다음의 행동을 관찰하면 사회적 상호작용으로부터 철수하고 정서적 행동이 감소됨을 볼 수 있다(Miczek과Yoshimura 1982).
① 단독(solitary) 또는 자기 향한 행동(self-directed behavior)：앉기, 운동(locomotion), 정지자세(stationary posture), 먹기, 마시기, 자기치장하기(self-grooming), 두부운동
② 배우자 향한 행동(partner-directed behavior)：잡기(grasping), 옮기기(displaying), 성기보이기(genital display), huddling
Annett 등(1989)은 amphetamine을 미상핵과 nucleus accumbens에 주사하고 30분동안다음의 행동을 관찰하였다.
① 다른 동물과 20cm 이내 접근하거나 20cm 이상 떠나가기를 관찰하며, 한 번의 접근과떠나가기 사이의 기간을 사회적 만남(social encounter)으로 정의한다.
② 사회적 행동
③ 사회적 만남 외에 나타나는 놀이, 공격적 과시, 싸움 등 개인적인 행동
2) Social isolation model
부분적인 사회적 격리는 유아 원숭이를 어머니로부터 분리시켜서 다른 원숭이들을 보고들을 수는 있으나 만질 수는 없도록 철망집에서 키우면 huddle, rock, self-clasp은 하지만사회적 상호작용에 대한 관심이나 능력을 보이지 않게되며, 상동증과 자신을 향한 공격성(self-aggression)에 몰두하고 성적 행동이 없거나 부적합하게 된다(Kornetsky와 Markowitz1978；McKinney와 Moran 1981).
3) Social interaction test
낯선 또는 낯익은 쌍의 흰쥐를 시험장소에 놓고, 사회적 상호작용(social interaction, 이하 SI)행동을 관찰하고 rear와 walk의 수를 셈으로써 측정된 전반적인 운동활동을 관찰한다.또한 배우자의 냄새를 맡고, 배우자에게 기어오르고 배우자 밑으로 들어가고, 배우자 주위를 따르거나 걷고, 성기를 탐사하는 등에 보내는 시간인 SI time을 측정한다(Corbett 등 1993).
2. Latent inhibition paradigm
잠복억제(latent inhibition, 이하 LI)란 예를들어 tone과 같이 조건화될 자극의 비강화된 사전노출(preexposure)로 인해서 학습수행이 감퇴되는 것을 말한다(Lubow 1973). 조건화된 자극을 조건화되지 않은 자극과 짝을 짓기 전에 조건화된 자극만을 반복해서 제시하면 학습획득을 지연시킨다는 사실은 불합리한 자극을 무시하는 학습을 반영하며, 정신분열병 환자에서 주의집중력 장애의 한 기전으로 알려졌다(Solomon 등 1981；Crider 등 1982).
항정신병제는 LI를 강화시키는 것으로 알려졌으며(Weiner와 Feldon 1987；Christison 등1988； Dunn 등 1993), 이는 다음의 3단계로 설명된다. 즉, 1단계는 사전노출(preexposure)로서 조건화될 자극인 tone이 강화를 수반하지 않고 반복해서 주어지고, 2단계는 획득(acquisition) 또는 조건화(conditioning)로서 사전노출된 자극이 shock이란 강화와 짝을 이루며, 3단계는 시험(test)으로서 LI는 tone이 주어지는 동안 핥기의 억제가 지표이다.
LI는 동물이 강화없이 반복적으로 주어지는 자극을 무시하는 것을 학습하는 주의집중 과정으로서, 만성적인 amphetamine 투여로 흰쥐에서 LI의 장애를 초래함이 보고되었으며, 따라서 정신분열병에서 주의집중력 장애의 기전을 설명하는데 LI 모형이 사용되고 있다(Feldon과Weiner 1991). Weiner 등(1984)은 체중 1kg당 1.5mg의 dl-amphetamine을 흰쥐에 급성 및만성적으로 투여 시 불합리한 자극을 무시하는 능력에 어떠한 영향을 미치는지 연구해서amphetamine 유도된 주의집중 과정의 결함을 설명하고자 하였다.
3. Kamin blocking paradigm
차단(blocking)은 선택적 주의집중(selective attention)을 반영하는 학습과정이다. 정신분열병 환자는 환경 속의 사소한 것도 더 많이 지각하며, DA이 증가된 상태의 동물에서 차단이 장애되고, 이는 항정신병제 투여로 회복된다. 정신분열병에서 핵심적인 인지기능부전의 동물모형으로서는 결합학습(associative learning)이 포함되는 잠복억제(이하 LI)와 Kamin의 차단효과(이하 KB)가 있다. LI에서는 조건화된 자극(이하 CS)만 주어지나, KB에서는 조건화된 일차자극(CS₁)과 조건화되지 않은 자극(UCS)의 쌍이 주어진다. LI는 CS와 UCS 사이의 결합학습은 만약 CS가 다른 후속적인 결과없이 20∼60회에 걸쳐 여러번 선재노출되면 지연된다.KB는 처음의 CS₁과 UCS 사이의 결합학습은 CS₁이 주어지는 상황에서 이차의 CS₂와UCS 사이의 결합학습을 지연시킨다. 즉, 이를 도식화하면 다음과 같다.1단계 CS₁→UCS, 2단계 (CS₁+ CS₂)→UCS, 3단계 CS₂→UCS일차자극이 사전에 조건화되지 않은 자극과 쌍을 이룬 때에는, 사전에 일차자극의 조건화없이 획득된 조건화 보다도 더욱 약화된 이차 자극의 조건화가 일차자극과 더불어 나타난다(Jones 등 1992).
4. Sensorimotor gating model
임상적으로 정신분열병 환자는 감각자극에 과민해서 자극과다가 인지단편화(cognitivefragmentation)를 초래한다고 알려졌다(Braff와 Geyer 1990). 피질 사건관계전위와 경악반응의 파동전 억제를 사용하는 모형은 정신분열병이 중추신경억제-감각운동 입문(sensorimotor gating)-의 장애임을 보인다.
파동전 억제(prepulse inhibition, 이하 PPI)-즉, 파동전 자극에 의해 생기는 경악반응의 경감-은 정신분열병 환자 및 apomorphine으로 처치한 흰쥐에서 감소되며(Geyer와 Braff 1987), 또한 DA을 nucleus accumbens 내로 주입하면 PPI가 장애된다. 정신분열병 환자에서 PPI의 결함은 감각 홍수(sensory flooding) 및 인지단편화(cognitive fragmentation)를 초래하는 감각운동문(sensorimotor gating)의 상실을 반영한다(Braff 등 1992；Geyer 등 1993；Swerdlow 등 1994). 흰쥐에서 apomorphine에 의한 청각 경악반응의 PPI 감소는 항정신병제로 역전시킬 수 있다(Swerdlow 등 1991；Swerdlow와 Geyer 1993).
5. High ambient pressure
고기압의 helium-oxygen 혼합물에 노출된 흰쥐나 인간에서 정신증이 유발되었다는 보고가 있다((Abraini 등 1993). 20 bar 이상의 고기압에 노출된 잠수부는 망상, 환각, 초조감을 경험한다. 흰쥐에서는 걸어다니는 활동 및 축적하는(hoarding) 행동으로 구성되는 동작(locomotion)과 운동활동의 장애, 진전, 간대성근경련증(myoclonia), 대변을 먹는 행동(coprophagious behavior), 간질 등의 증상이 나타나며, 미상핵-피각(putamen)과 중격측좌핵(nucleus accumbens)에서 DA이 증가된다.
6. Hippocampal damage model
해마손상 모형은 동물모형의 네가지 기준에 적합하다(Schmajuk 1987).
① 해마 저산소증, 신경독에 의한 NE 보상계의 병소,스테로이드 증가로 인한 해마의 변화 등유도하는 조건에 유사성이 많다.
② 주의집중효과, 공간효과, 문맥적 효과, 기억구성, 인식기억, 고전적 조건화, 일반화, 복잡한 학습, 상동증적 행동, 미신적 행동, 각성과다, 소멸과 습관화, 피부전도실험 등 행동상태의 유사성이 많다.
③ 근저하는 신경생물학적 기전의 유사성이 신경병리학적 연구에서 밝혀지고 있다.
④ 화학적으로 효과적인 치료로 증상이 역전된다.
Lipska 등(1992)은 흰쥐의 해마 앞부분에 ibotenic acid로 병소를 만들고 2주와 4주 지나서다른 변연계의 DA 회전, 자발적 또는 amphetamine 유도된 운동 및 DA과 그 대사산물에대한 해마 앞부분 신경단위의 영향에 대해서 중격측핵, 내측전전두피질, 전내측 선조체에서 분석하였으며, 해마 앞부분의 병소화가 정신분열병의 동물모형으로서 가치있다고 제시하였다.
7. Stein-Wise model
6-hydroxydopamine(이하 6-OHDA)은 자극과 다른 NE 보상행동을 감소시키며, 이러한 효과는 오래 지속된다. 6-OHDA에 의해 유도된 NE의 결핍 뿐만아니라 행동결함은 항정신병제로 치료하면 예방된다(Stein과 Wise 1971).
8. Drug-induced psychosis
알코올, 항불안제, amphetamine, cannabis, cocaine, 환각제, 흡입제, 아편계, phencyclidine 등은 정신장애를 유도할 수 있는 물질로 알려졌다(Bowers 1987；Kaplan과 Sadock 1998). 이중 lysergic acid diethylamide(이하 LSD)는 일시적인 정신증적 상태를 유도할 수 있으므로 정신분열병의 모형으로서는 적합하지 못하고, amphetamine과 cocaine은 망상형 정신분열병과 유사한 증상만을 만들어 낼 수 있으며, PCP는 망상형 뿐만아니라 파과형 등 비망상형 정신분열병과 유사한 증상을 만들어 낼 수 있으므로 정신분열병의 모형으로서 더욱 적합하다는 보고들이 있다(Snyder 1986； Barondes 1993).
1) LSD model
고양이에게 d-lysergic acid diethylamide(이하 LSD)를 주사하면 다음과 같은 특징적인 행동양상이 관찰된다. 즉, 첫 번째 군은 rubbing, treading 또는 주무르기(kneading), 소리내기(vocalization) 등으로 특징지어지며, 두 번째 군은 앞방향 외에 5초간 응시하기, 몸치장하기, 머리와 신체 흔들기 등으로 특징지을 수 있다. 세 번째 군은 발바닥에 물과 같이 낯선 물질을 놓았을 떄 발바닥을 들어올려 빨리 신체 바깥으로 튀기는 행동인 'limb flicks', 고양이가 신체표면을 몸치장할 듯이 자세취하나 물고, 핥고, 할퀴는 등과 같은 완성적인 몸치장(consummatory grooming) 반응을 보이지는 않는 'abortive grooming', '탐사 또는 유희행동', 고양이에서 바닥, 천장, 벽을 쳐다본다든지, 시각적으로 물체를 따라본다든지, 보이지않는 물체에 대해 뛰고, 치고, 쉿소리를 내는 등 '환각-유사 행동'으로 특징지어진다. 이중에서도 limb flick과 abortive grooming은 정상적인 고양이에서는 극도로 드물며, LSD-처치한 고양이에서 우세한 행동이다(Jacobs 등 1976).
2) Amphetamine model
Ellinwood 등(1972)은 고양이에게 만성적으로 amphetamine을 투여 시 자세와 동작의 비동시성 (dyssynchrony)이 특징적으로 관찰된다고 하였다. 일반적으로 amphetamine 투여 시 나타나는 것으로는 상동증이 핵심증상이다(Ellinwood 등 1973). 이는 흰쥐에서는 냄새맡기(sniffing)로 나타나고, 고양이에서는 냄새맡기 이 외에 쳐다볼 때 머리운동으로 나타난다. 영장류에서는 상기한 두가지 증상 외에 첫째손가락 탐침(forefinger probing), 쪽집게 유사한 잡기(pincer-like grasping), 집기(picking) 등의 눈-손 검사유형을 보인다(Kornetsky와 Markowitz 1978). 상동증 외에 특징적인 태도와 자세로는 다음과 같은 것이 관찰된다. 즉, 초기단계에는 강박적인 접근을 동반한 비정상적인 탐사태도, 경악반응을 동반한 반응성의 태도, 마지막 단계에는 정좌불능증과 유사한자세수정(akathisia-like repositioning)과 밟기 운동(stepping movement) 등이다.
또한 정신분열병 환자에게 amphetamine을 투여하면 양성증상이 증가한다(Angrist 등 1985).
3) Phenylethylamine model
Phenylethylamine(이하 PEA) 유도된 상동증은 amphetamine 유도된 상동증적 행동과 유사하다(Borison 등 1977；McKinney와 Moran 1981). 만성적인 PEA 또는 amphetamine 투여는 행동적 감작화(behavioral sensitization)를 초래한다. amphetamine 대신 PEA로 대치시키면 형태와 강도가 유지된다. 상동증은 항정신병제에 의한 중변연계 차단에 좀 더 예민하다.
4) Cocaine model
Cocaine은 dopamine transporter(이하 DAT)를 차단하므로써 뇌내의 유리 DA을 증가시키는 것으로 알려졌다(Volkow 등 1997a；Volkow 등 1997b). 비전형적 항정신병제는 cocaine의 자가투여(self-administration)를 증가시키며, 이는 중변연계 DA계의 병소와 관계된다(Roberts와 Vickers 1984).
5) L-dopa model
흰쥐에게 체중 1kg 당 75mg의 L-dopa를 복강내 주사하고 체중, 바퀴회전 행동(wheel-running behavior), 개방장소 탐사행동(open-field exploratory behavior), 치장행동(grooming behavior), 신체자세, 요중 ketone치 등을 조사하면 평균 체중의 감소, 바퀴회전 행동의 감소, 탐사행동의 결여, 치장을 안함, 긴장증 유사한 행동의 출현 등의 순서로 변화가 관찰된다(Feldkircher 등 1984).
6) Phencyclidine model
PCP가 정신분열병과 유사한 증상을 만들어 낼 수 있다는 근거는 다음과 같다((Javitt와Zukin 1991； Zukin과 Javitt 1991).
① PCP를 마취제로 사용했던 환자에서 입을 벌린 채 무표정하고, 표적없이 고정된 채로 응시하고, 납굴증, 해리된 긴장증 유사한 상태, 초조감, 환각, 흥분, 괴이한 행동, 편집증, 사고의 구체화 등 정신분열병과 유사한 증상이 경험되었다.
② 정상 자원자에게 PCP를 투여해 본 결과 현실철수, 자폐적 거절증, 긴장성 자세(catatonic posturing), 보속증(perseveration), 주의집중력, 지각, 상징적 사고의 장애 등 정신분열병과 유사한증상이 나타났다(Gorelick과 Balster 1995).
③ 정신분열병 환자에게 PCP를 투여하면 사고장애가 악화되고, 공격성과 적개심이 증가되며, 신체상의 장애, 이인증, 비현실감, 부적합한 정동 등 정신분열병의 증상이 악화되었다.
④ PCP 남용자에서 초조감, 흥분, 강경증(catalepsy), 함묵증, 환각, 망상, 편집증, 의식의 혼탁없이 긴장증의 증상 등 정신분열병과 유사한 정신장애가 보고되었다.
PCP는 catecholamine, acetylcholine, 흥분성 아미노산에 효과를 나타내며(Johnson 1987),
또한 중변연계 DA계를 과잉활성화시키는 것으로 알려졌다(Svensson 등 1995).PCP 같이 glutamate 수용체를 차단하는 물질은 정상인에서 정신분열병의 음성 및 양성증상을 동시에 만들어 낼 수 있다(Bunney 등 1995). N-methyl-D-aspartate(이하 NMDA) 길항제는 정신분열병과 유사한 증상과 행동 및 인지결함을 만들어 낼 수 있다(Krystal 등 1994). Sagratella 등(1992)은 경쟁적인 또는 비경쟁적인 NMDA 길항제는 PCP 유사한 행동 및 뇌파 효과를 초래하며, 이 효과의 발현에 NMDA 수용체가 내포됨을 제시하고 PCP는 인간에서 정신분열병과 유사한 증상을 유도한다고 말하였다.
Nielsen 등(1983)은 원숭이에게 0.7-1.5 mg/kg의 d-amphetamine을 투여하고 행동을 관찰해보았더니, 급성기에는 상동증적인 동작과 지속적인 응시가 2∼5일간 지속되었고, 5∼10일동안최고조에 달하는 말기의 행동으로서는 환각에 상당하는 증상들과 몸전체를 흔드는 운동장애가동시에 나타났다. 환각에 해당하는 증상으로서는 보이지 않는 물체를 향한 공격 또는 갑작스런 위협반응, 분명한 원인없이 재빠른 방향잡기 또는 비약행동, 갑작스런 경악반응, 지속적인 소리냄, 보이지 않는 물체의 시각적 추적 또는 먹는 행위, 신체 여러 부분을 향한 지속적이고도 빠른 치장하기 등이다.
정신분열병에서 실행, 기억, 주의집중력 결핍 등 인지장애가 현저하며(Goldberg와 Gold 1995), catecholamine의 강화는 인지과제에 대한 수행을 호전시킨다(Rupniak과 Iversen 1993).Rupniak 등(1991)은 원숭이에 체중 1kg당 0.1∼0.2mg의 PCP를 투여하여 공간지연반응(spatialdelayed response) 수행의 정확도가 장애됨을 관찰할 수 있었다. 전진숙 등(1998)도 흰쥐에ketamine 투여시 Koek 등(1988) 및 Koek 등(1989)이 제시한 locomotion, sniffing, gnawing,swaying, falling, stereotypy, catalepsy 등 특징적인 행동 뿐만아니라 시각공간적인 기억장애도 나타남을 관찰할 수 있었다. Weiner와 Feldon(1992)은 PCP 유도된 변화는 감정둔마나 무감동 등 음성증상에 관계된다고 말하였다. 또한 Noda 등(1995)은 생쥐에게 매일 체중 1kg당 10mg의 PCP를 피하주사하고 강제수영검사(forced swimming test)를 시키면 부동시간(immobility time)을 연장시키며, 이는 항정신병제로 경감되므로 정신분열병에서 음성증상의 동물모형으로 적합하며, PCP의 효과가 일부 5-HT2A 수용체를 통해 중계된다고 말하였다.
유전적 선택 모형
정신분열병의 동물모형은 정신분열병을 특징짓는 지속적인 결함과는 다른 단기적인 행동결함만을 만들어낼 수 있을 뿐이므로 여러 문제가 있다. 유전적 선택기술은 약물반응을 보는데응용할 수 있다. 조건화된 회피반응의 약물로 유도된 방해는 항정신병제 치료의 선별적 기술로 사용된다. 유전적으로 다른 종의 생쥐는 조건화된 회피학습에 대한 항정신병제 효과에서 매우 다르다(Fuller 1970). Brush 등(1979)은 흰쥐에서 회피반응은 활동수준과는 선택적으로 무관하게 유전적인 특징을 갖는다고 말하였다. Brush(1991)도 shuttlle box에서 능동적 회피학습에 대해서 반응이 좋은 것과 나쁜 것에 대한 선택적인 교배기술은 뚜렷이 구별되는 흰쥐 계통의 세대에서 나타난다고 말하였다. Hitzemann 등(1991)은 haloperidol 유도된 강경증(catalepsy)에 대한 반응성과 무반응성에 대해서 8세대에 걸쳐서 선택되어진 생쥐의 유전적 동물모형을 개발하였다. 즉, 7세대 경에 haloperidol에 무반응성인 계통은 체중 1kg당 2mg의 haloperidol 투여 후에 강경증을 보이지 않았으며, 반면에 haloperidol에 반응성인 계통은 장기간의haloperidol(1mg/kg) 투여시 강경증을 보였다.
요약
동물모형은 정신장애의 연구와 치료에 유용한 도구를 제공할 수 있다. 정신장애의 동물모형으로서의 적합성에 대한 평가 기준은 첫째 유도된 상태의 유사성, 둘째 행동상의 유사성, 셋째 공통된 근저의 신경생물학적 기전, 넷째 임상적으로 효과적인 치료 기술에 의한 역전 등 4가지 이다. 저자는 정신분열병의 연구에 유용한 도구로 사용할 수 있는 실험적 모델을 간략히 소개하였다.
정신분열병의 실험적 모델로서는 L-dopa 모델, phenylethylamine 모델, hallucinogen 모델, amphetamine 모델, phencyclidine(이하 PCP) 모델, NE 보상계병소 모델, 망상계자극 모델, 사회격리 모델, 조건화된 회피반응, catalepsy 시험, paw 시험, 자기자극 paradigm, latent inhibition paradigm, blocking paradigm, 경악반사의 prepulse inhibition, 설치류 상호작용, 원숭이의 사회적 행위, 해마손상, 선택적 breeding을 사용한 모델, 고기압 모델, 각성 모델, 감각운동 gating 모델 등이 제시되고 있다. 저자는 이중에서 특히 정신분열병의 실험적 모델로서 face validity, predictive validity, construct validity가 높은 몇 가지 방법에 대해서 중점적으로 설명하였다.
임상경험 및 동물실험에서 PCP 및 ketamine 등 PCP 유사물질은 양성증상 뿐만아니라 음성증상, 파과형, 인지장애군에 좀 더 가까운 비망상형의 정신분열병에도 적용시키기가 좋은 것으로 알려졌다. 임신이나 출생 시 합병증에 의한 해마병소화, 내재적 신경독성에 의한 NE 보상계 병소, 스테로이드 증가에 의한 해마변화 등에 의해서 정신분열병이 유도될 수 있음은 해마병소화 모델이 정신분열병의 실험적 모델로서의 첫번째 기준을 충족시킴을 입증한다. 해마 병소화 후에 정신분열병 환자에서 흔히 볼 수 있는 주의집중력 장애, 공간 및 문맥 정보의 이해결핍, 기억구성, 인식기억, 고전적 조건화, 일반화, 복합적 학습, 상동적 행동, 미신적 행동, 과잉각성, 소멸과 습관형성, 피부전도 실험 등의 이상이 관찰됨은 정신분열병의 실험적 모델로서 두 번째의 기준에 합당한 것이다. 사후 부검한 뇌조직 및 여러 신경영상화 연구에서 해마의 구조적 이상 및 신경전달물질의 수용체 변화가 보고됨은 세 번째 조건을 만족시키는 것이며, 정신분열병의 여러 치료약물을 투여함으로써 상기 변화가 반전됨은 해마병소화 모델이 정신분열병의 실험적 모델로서 타당도가 높음을 시사한다.
정신분열병의 양성증상, 음성증상, 인지장애를 모두 포괄적으로 반영할 수 있는 실험적 모델로서 ketamine 모델과 해마병소화 모델 등이 보다 유용한 도구로 제시될 수 있다. 그러나 현재까지 어떠한 정신분열병의 모형도 정신분열병 전체를 대표할 수 있는 것은 없다.따라서 동물모형을 사용한 연구의 결과는 매우 조심스럽게 해석되어야 한다. 또한 동물모형을 발전시키고 타당화시키려는 노력은 인간에서의 현상을 신빙성있게 측정하는 방법을 규명하는 과정과 공동으로 이루어져야 한다.