Oct, 1, 2023

Vol.30 No.2, pp. 84-88

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Review

  • Korean Journal of Biological Psychiatry
  • Volume 6(2); 1999
  • Article

Review

Korean Journal of Biological Psychiatry 1999;6(2):161-9. Published online: Feb, 1, 1999

Abstract PDF Full Text

Experimental Models of Depression

  • Young In Chung, MD, PhD
    Department of Psychiatry, College of Medicine, Pusan National University, Pusan, Korea
Abstract

There are a number of approaches in developing experimental models for depression, but there is no such thing as a best model for depressive syndrome. Animal models are subject to the obvious limitations inherent in the assumption that human psychopathology can be represented accurately in lower animals. Recently, the concern increasingly is to develop a variety of experimental paradigms in animals to study selected aspects of human psychopathology, and animal models should be understood as basically experimental preparations that are developed to carry out these objects. Therefore, a battery of a variety of animal models should be applied to permit detailed pathophysiological studies and to develop new antidepressant treatments. Animal models of depression basically consider behavioral isomorphism with the human depression a plus, but not a requirement, and the model behavior should be defined operationally in order to be reproduced reliably by other researchers and be responsive to those agents possessing demonstrated clinical efficacy in human depression.In conclusion, animal models of depression have played a significant role in elucidating pathophysiology of depression and developing current treatments for depression, but there is no single comprehensive model for depression until now. Each of the proposed animal model has its advantages and limitations. In other words, certain paradigms are suitable for studying certain phenomena, whereas others are more suitable for studying other aspects. The best model for depression depends upon what the question is.

Keywords Depression;Animal model;Validity.

Full Text

서론
우울증이 생물학적, 심리적, 사회적 측면에서의 다양한 변인들이 서로 복합적으로 상호작용하여 생기는 일종의 뇌의 기능장애라는 점에 대해서는 의심의 여지가 없다. 인간의 뇌는 인체의 타 기관과는 달리 그가 지닌 고유한 특성으로 인해 직접적인 탐구의 대상으로 삼기에는 많은 제한이 따른다. 따라서, 우울증의 연구에는 실험적 모델로서 동물을 이용하는 우회적 방법이 필수적이다. 동물모델을 통해 우울증의 발병에 관여하리라 추정되는 각각의 변인들이 행동과 뇌의 기능에 미치는 영향과 정신병리의 신경생물학적 기전을 보다 직접적으로 조사할 수 있고, 항우울제의 임상전 평가나 작용기전에 대한 이해가 가능하다. 때문에 우울증의 임상적 상태와 가능한 한 유사한 행동양상과 생리적 상태를 반영하는 동물모델의 개발은 중요하며 이에 많은 노력을 기울이고 있다.
사실상 인간의 정신병리를 하등동물에서 재현할 수 있으리라는 가정에서부터 동물모델은 명백한 한계를 지닐 수 밖에 없다. 환언하면, 특정 임상증후군의 전반적인 임상양상을 반영하는 동물모델의 개발은 거의 불가능하다. 따라서, 동물모델은 임상증후군의 특정한 행동양상이나 생리적 특성을 반영하는데 초점을 맞추고 있다. 동물모델에서 일반적으로 봉착하게 되는 문제는 마치 정신과 의사가 듣지도 말하지도 못하는 환자를 대상으로 진단을 내릴 때 겪게 되는 어려움과 유사하다. 그래서, 재현하고자 하는 특정한 임상양상에 대한 동물모델은 과학적인 추론을 통해 그 타당성이 검증되어야 한다.
본 논문에서는 동물모델의 타당성을 평가하는데 이용되는 일반적인 기준을 소개하고, 문헌에 소개된 다양한 우울증의 동물모델을 이러한 기준에 입각하여 고찰하고자 한다.
동물모델의 타당성을 평가하는 기준
McKinney와 Bunney(1969)는 동물모델에서 재현하고자 하는 임상양상과 그 임상양상에 대한 동물모델은 원인, 생화학적 기전, 증상, 치료반응의 4가지 평가기준에서 서로 유사해야 한다고 주장하였다. 그러나, Willner(1984)는 우울증의 경우에 원인과 생화학적 기전 자체가 불명확하여 보다 집중적인 연구와 추론이 필요하다는 점에서 원인과 생화학적 기전의 유사성을 동물모델의 타당성을 평가하는 기준으로 삼는다는 것은 부적합하다고 보고, 세 가지 서로 다른 측면의 타당성, 즉 예측타당성(predictive validity), 유사타당성(face validity), 구인타당성(construct validity)에 대한 기준에 입각하여 평가할 것을 제안하였다. 예측타당성은 동물모델이 약리학적으로 서로 다른 종류의 항우울제들을 위양성이나 위음성 반응 없이 정확하게 구별해낼 수 있는가, 그리고 동물모델에서의 항우울제의 역가(potency)와 임상적 역가 간에 서로 관련성이 있는가에 의해 결정된다. 유사타당성은 동물모델과 임상적 양상 간의 현상학적 유사성을 나타내는 기준이 된다. 항우울효과가 약물의 장기투여시에만 나타나는가, 동물모델이 보여주는 양상이 여러 측면에서 우울증과 유사하고 그것이 우울증에 특이적이면서 우울증의 특정 아형에 실제로 존재하는가, 임상에서 나타나지 않는 양상이 동물모델에서도 역시 나타나지 않는가에 의해 유사타당성이 결정된다. 구인타당성은 동물모델이 이론적으로 합당한가를 나타내는 기준이 되는 것으로서, 동물모델의 양상과 동물모델에서 재현하고자 하는 우울증의 임상양상이 명확하게 해석되며 이들이 서로 상동적(homologous)인가, 동물에서 재현하고자 하는 임상양상이 경험적으로나 이론적으로 우울증과 관련이 있는가에 의해 결정된다. 현재, 우울증의 원인과 병태생리가 불명확하고 생물학적 표식자(biological marker)가 잘 알려져 있지 않아 증상학적으로 우울증을 진단할 수 밖에 없기 때문에, 예측타당성과 유사타당성 및 구인타당성을 모두 만족시켜 주는 이상적인 우울증의 동물모델을 만든다는 것은 현실적으로 불가능하다. 그래서, 동물모델에 대한 관심은 연구하고자 하는 목적에 적합한 다양한 실험적 파라다임(experimental paradigm)을 개발하는 쪽으로 모아지고 있다. 즉, 우울증의 가장 좋은 실험적 모델이란 우울증에서 알아 보고자 하는 바가 무엇인가라는 질문에 달려 있다.
우울증의 실험적 모델
우울증의 실험적 모델은 동물의 행동이나 생리적 반응을 이용해서 우울증의 특정한 생리적 과정을 평가하는 검사모델(assay model)과 우울증과 임상적으로 유사한 상태를 동물에서 재현하고자 하는 상동모델(homologous model)의 두 가지 범주로 크게 나눌 수 있다. 전자는 약물의 항우울효과를 시험하거나 새로운 항우울제의 개발에 이용된다. 우울증의 동물모델이 항우울제의 단기투여에 반응을 보일 경우에 유사타당성을 평가하는데는 불리하지만 항우울제의 약리학적 활성을 빨리 심사(screening)하는데는 유리하다는 측면에서 크게 문제가 되지 않으므로 검사모델에서는 예측타당성이 주로 고려된다. 반면에, 상동모델은 유사타당성과 구인타당성이 중요한 평가 기준이 되고 우울증의 원인 규명과 새로운 치료법의 개발에 주로 사용된다(표1). 그러나, 이러한 구분은 어디까지나 인위적이고 서로 중복되는 요소가 많다.
I. 검사모델
1. Muricide모델
같은 사육상자에서 쥐와 새앙쥐를 함께 사육 시 새앙쥐는 쥐에 의해 치사되며, 이러한 자발적인 쥐의 살서행위(muricide)는 삼환계항우울제(TCA)와 단가아민산화효소억제제(MAOI)의 단기투여에 의해 차단된다는 사실이 Horovitz등(1965)에 의해 발견되면서 이 모델은 가장 오래된 우울증의 경험적 모델의 하나로 간주되고 있다. 일반적으로 진정한 항우울제로 간주되지 않는 중추신경자극제(psychostimulant), 항콜린성약물(anticholinergics), 항히스타민성약물(antihistamines)등에 의해서도 살서행위가 차단된다(Barnet등 1969；Horovitz등 1965；Horovitz등 1966；Sofia 1969). 따라서, 이 모델은 위양성반응이 많아 예측타당성이 떨어진다.
2. Yohimbine potentiation모델
일정 용량 이상의 yohimbine(Alpha2-수용체 길항제)을 새앙쥐에 투여하면 치사되는데, 치사하 용량(sublethal doses)의 yohimbine을 TCAs나 MAOIs와 함께 투여할 경우에도 yohimbine의 효과가 이들 약물에 의해 강화되어 새앙쥐가 치사할 수 있다(Quinton 1963). Yohimbine potentiation은 비정형항우울제(bupropion, mianserin, nomifensine, iprindole)에 의해서도 관찰된다(Malick 1981). 이 모델은 전기경련(electroconvulsive shock)에는 위음성반응을 보이고 중추신경자극제, 항콜린성약물, 항히스타민성약물에는 위양성반응을 나타낸다는 점(Lapin 1980；Malick 1981)에서 역시 예측타당성에 문제가 있다.
3. Kindling모델
Kindling이란 역치하(subthreshold)의 전기적 자극을 뇌의 특정 부위에 반복적으로 가하면 뇌가 감작(sensitization)되어 역치하의 자극에 의해서도 경련이 일어나고 나중에는 아무런 자극이 없이도 자발적으로 경련을 일으키는 현상을 말한다(Goddard등 1969). 이 kindling에 의한 경련은 TCAs와 전기경련(Babington 1975)에 의해 억제되고 항불안제에 의해서도 차단된다. 그러나, 신피질(neocortex)과 편도(amygdala)의 kindling에 의한 각각의 경련을 차단하는데 필요한 항불안약물의 용량은 동일하다. 반면에 신피질의 kindling에 의한 경련 보다는 편도의 kindling에 의한 경련이 훨씬 적은 용량의 TCAs에 의해 억제된다(Babington과 Wedeking 1973). 이 모델은 MAOIs와 비정형항우울제(iprindole, mianserin)에 위음성반응을 보이고(Babington 1981), 항불안제에 위양성반응을 나타내므로 예측타당성이 떨어진다.
4. Circadian rhythm readjustment모델
설치류는 야행성이므로 낮에 비해 밤에 활동적이다. 만약, 낮과 밤의 주기를 바꾸어 줄 경우 설치류는 새로운 명암주기(light-dark cycle)에 재적응하게 되는데, 명암주기의 변경 10일전부터 변경 후 약 2주일까지 TCAs와 MAOIs를 반복적으로 투여하면 새로운 명암주기에 적응하는 시간이 단축되지만 항불안약물, 항정신병약물, 중추신경자극제 등은 재적응시간에 영향을 미치지 않는다(Baltzer와 Weiskrantz 1975). 이 모델은 우울증의 실험적 모델로서 유사타당성이 거의 없는 것처럼 보여 검사모델의 범주에 들어 있으나, 최근에 우울증에서 대부분의 일간리듬(circadian rhythm)의 위상이 전진되어 있는 등 일간리듬의 이상이 발견됨으로써 우울증의 원인과 관련되어 시사하는 바가 있다(Akiskal 1980；Goodwin등 1982； Kupfer 1976；Wehr와 Wirz-Justice 1982). 현재까지 이 모델에 대한 연구는 별로 많지 않다.
5. Olfactory bulbectomy모델
설치류에서 양쪽 후구(olfactory bulb)를 절제하면 과잉 활동과 이로 인한 수동회피행동의 감소, 자극에 대한 반응 증가, 혈장 corticosteroids의 증가 등이 나타나고, 이러한 변화는 항우울제에 의해 억제된다(Cairncross등 1978；Janscar와 Leonard 1980). 자극과민성과 혈장 corticosteroids의 변화는 항정신병약물과 항불안약물에 의해서도 억제되나 수동회피행동의 감소는 이들 약물에 의해 오히려 악화되기 때문에, 항우울제에 특이적으로 반응하는 것은 수동회피행동의 감소이다(Cairncross등 1977；Rigter등 1977；van Riezen등 1977). 후구절제에 의한 수동회피행동의 감소는 항우울제의 반복적 투여에 의해 억제되며, 선택적인 세로토닌재흡수차단제(SSRIs)의 경우 1회 투여로도 반응한다(Earley와 Leonard 1985). Amphetamine과 tranylcypromine은 수동회피행동의 감소에 영향을 미치지 않는다(Noreika등 1981). 한편, 살서행위를 보이지 않는 설치류에서 후구절제술을 시행하면 살서행위를 보이고, 편도에 항우울제를 직접 투여하면 살서행위가 억제된다는 점(Lloyd등 1982；Watanabe등 1979)에서 이 모델은 muricide모델과 관련이 있는 것 같다. Muricide모델은 유사타당성이 거의 없지만 olfactory bulbectomy모델은 우울증의 일부에서 과잉활동이 관찰되고(Nelson과 Charney 1981), 혈장 corticosteroids가 상승되어 있다는 점(Carroll등 1976)에서 유사타당성을 지닌다. Olfactory bulbectomy모델은, 혈장 corticosteroids가 상승되어 있고 신경증적 우울증에 보다 효과적인 것(Tyrer 1979)으로 알려져 있는 MAOIS가 이 모델에서는 효과가 없다는 점에서, 내인성 초조성 우울증의 모델로 여겨지기도 한다. 그러나, 최근에 후구절제후에 보이는 corticosteroids의 상승은 수술과정에 의한 급성반응의 결과일 가능성이 높고(van Riezen과 Leonard 1991), 이 모델에서 가장 효과적인 약물의 하나인 SSRIs가 실제로는 정신운동의 초조를 오히려 악화시킨다는 점(Shopsin등 1981)에서 유사타당성이 의문시되기 때문에 여기서는 검사모델의 범주로 분류하고 있다.
6. Isolation-induced hyperactivity모델
새끼쥐를 젖을 때자마자 어미쥐로부터 격리시켜 사육한 후 새로운 환경에 노출시키면 과잉활동을 보이고, 이 때의 과잉활동은 TCAs, MAOIs, 비정형항우울제(iprindole, mianserin, trazodone)의 단기투여에 의해 억제되지만, 항정신병약물이나 항불안약물, 중추신경자극제에 의해서는 영향을 받지 않는다(Garzon등 1979；Garzon과 Del Rio 1981). 이 모델에서는 olfactory bulbectomy모델과는 달리 과잉활동을 나타낼 때 공격성이 동반되지 않는다. 그러나, 생후 약 2개월 경과한 후 어미쥐로부터 격리하면 과잉활동은 보이지 않고 공격적 행동을 나타낸다는 점(Valzelli와 Bernasconi 1971)에서 격리시점이 이 모델을 만드는데 중요하다.
우울증의 일부에서 과잉활동을 보이기도 한다는 사실(Nelson과 Charney 1981) 외에는 이 모델의 유사타당성을 판단할 수 있는 자료가 거의 없다.
II. 상동모델
1. Reserpine reversal모델
Reserpine이나 reserpine 유사약물인 tetrabenazine을 동물에 투여했을 때 나타나는 행동과 생리적 변화는 우울증의 가장 오래된 동물모델의 하나다. Reserpine은 시냅스전 신경종말부(presynaptic nerve terminal)의 단가아민을 고갈시켜 다양한 생리적 변화를 유발한다. Reserpine에 의한 체온과 심박동 감소 및 안검하수가 TCAs와 MAOIs에 의해 억제되고 항정신병약물에 의해 악화된다는 사실은 항우울제와 항정신병약물간의 약리학적 활성의 차이를 처음으로 보여주었다(Costa등 1960；Maxwell과 Palmer 1961). 결과적으로 이 모델은 새로운 항우울제를 심사하는데 널리 이용되었으며, 그런 점에서 검사모델의 범주에 넣을 수 있다. 여기서는 reserpine에 의해 체온이나 심박동 감소와 같은 생리적 변화뿐만 아니라 우울증의 정신운동지체와 유사한 운동활동의 감소가 초래되고, reserpine에 의한 운동활동의 감소는 항우울제에 의해 차단된다는 사실이 알려짐으로써 이 모델이 우울증의 단가아민 가설에 핵심적 역할을 하였다는 점에서 상동모델의 범주에 넣었다.
Reserpine reversal 모델은 일반적으로 항우울제로 간주되지 않는 중추성 단가아민 신경전달을 촉진하는 다양한 약물에 위양성반응을 보이고, 비정형항우울제(mianserin, trazodone)에는 위음성반응을 나타낸다는 점(Colpaert등 1975；Day와 Rand 1963；Sigg등 1965；Silvestrini 1982；van Riezen 1972)에서 예측타당성이 떨어진다. 실제로 reserpine에 의한 우울증의 발생빈도는 5%에 불과하고 이들 대부분에서 우울증의 기왕력이 있었다는 점(Goodwin등 1972)과, reserpine에 의한 생리적 변화는 항우울제에 반응하는데 비해 행동의 변화는 잘 반응하지 않는 경우가 빈번하다는 점(Colpaert등 1975；Willner와 Clark 1978) 등을 고려할 때, 이 모델의 유사타당성에 대해 의문이 제기되고 있다.
2. Neonatal clomipramine모델
생후 1주된 새끼쥐에게 clomipramine(15mg/kg)을 하루 두차례씩 2주간 투여한 후 중단한 다음 생후 3개월 때 관찰해 보면, 성적인 활동과 공격적 행동의 감소, 운동활동의 증가, REM 수면잠재기의 단축과 REM 수면의 증가 등이 나타난다(Neill등 1990；Vogel등 1988；Vogel등 1990a,b). 이 모델은 우울증에서 볼 수 있는 특징적인 수면활동의 변화가 나타난다는 점에서 내인성 우울증의 동물모델로 제안되고 있다. 한 가지 흠은 이 모델에서는 운동활동의 증가를 보이나 실제 내인성 우울증에서는 주로 정신운동의 지연을 나타낸다는 점이다. 약물효과에 대한 자료는 거의 없으며, imipramine을 4일간 투여하거나 REM 수면의 박탈에 의해 성적인 활동의 감소, 공격적 행동의 감소, 운동활동의 증가 등이 정상화되었다는 보고가 있다(Vogel등 1990b). 이 모델에서 제안되고 있는 가설은 내인성 우울증에서는 어떤 생리적 장애가 있으며, 새끼쥐에게 투여한 clomipramine이 아마 이러한 생리적 장애를 재현했을 것이라고 추정하고 있다.
3. Swim test immobility모델
새앙쥐나 쥐를 수조에 넣고 강제수영을 시키면 처음 얼마 동안은 허우적거리다가 특징적인 부동자세를 취하게 되는데 다음번 강제수영시에는 부동자세가 더 빨리 나타나며, 이러한 부동자세 상태는 강제수영에서 벗어날 수 있으리라는 희망을 포기한 데서 기인한 일종의 절망행동(behavioral despair)으로 간주된다(Porsolt등 1977；Porsolt등 1978). 두 번째 강제수영에서 부동자세가 나타나는 시간은 TCAs, MAOIs, 비정형항우울제, 전기경련, REM 수면박탈 등의 전처치에 의해 지연된다(Browne 1979；Ferris등 1982； Hawkins등 1980；Porsolt등 1977；Porsolt등 1978). 이 모델은 중추신경자극제, 항콜린성약물, 항히스타민성약물, pentobarbital, opiate 등에 위양성반응을 보이는 단점이 있음(Browne 1979；Kastin 등 1978；Schechter와 Chance 1979；Wallach와 Hedley 1979)에도 불구하고, 다양한 항우울치료에 반응할 뿐만아니라 항우울제를 항정신병약물이나 항불안약물과 명확하게 구분해주고 또한 이용하기가 쉽기 때문에 현재까지 항우울제의 약리학적 활성을 심사하는데 가장 널리 사용되고 있다.
최근, 원래의 실험과정을 다소 수정하여 시행한 실험을 통해서 강제수영시의 특징적인 부동자세는 강제수영에 적극적으로 대처하고자 하는 동기의 상실에서 기인된 결과로 해석되며(Abel 1991；De Pablo등 1989), 항우울제는 강제수영의 초기에 나타나는 적극적 대처행동을 촉진함으로써 부동자세가 나타나는 시점을 지연시키는 반면에, 중추신경자극제와 항콜린성약물은 단순히 전반적인 운동활동을 비특이적으로 자극함으로써 전체 부동자세시간을 감소시키므로 항우울작용과 단순한 운동활동의 비특이적 자극은 서로 구분되는 것으로 알려져 있다(Armario등 1988；Kitada등 1981). 따라서, 이 모델은 실험과정을 약간 변경하면 위양성반응을 상당히 줄일 수 있다. 항우울제의 단기투여에 반응한다는 점에서 유사타당성이 문제가 될 수 있으나, 1회 투여시 보다는 반복투여에 의해 반응이 더 촉진된다는 점(Kitada등 1981；Porsolt등 1981)에서 유사타당성은 어느 정도 보완이 된다고 볼 수 있다.
한편, 강제수영시의 특징적인 부동자세가 고통스러운 상황에서 벗어나고자 하는 적극적 노력의 포기에서 기인한 절망행동이라는 점에서, 이 모델은 경한 형태의 학습된 무기력(learned helplessness) 모델로 간주되기도 하지만 절망행동은 학습된 무기력에 비해 충분한 행동학적 연구가 이루어지지 않았고, 일각에서는 부동자세가 일반적인 스트레스를 가했을 때 나타나는 현상과 유사하므로 강제수영시의 특징적인 부동자세는 단순한 스트레스에 의한 행동반응이라는 주장(Borsini와 Meli 1988)도 제기되고 있어, 현재로서는 학습된 무기력 모델과 동일한 구인타당성을 지닌다고 볼 수는 없다.
4. Clonidine withdrawal모델
쥐에게 clonidine을 2주간 투여한 후 중단한 다음 강제수영을 시키면 운동활동의 저하가 수 주간 지속된다(Hoffman과 Weiss 1986). 이 모델은 장기치료의 효과를 검색하는데 유익할 것으로 생각되지만 이에 대한 충분한 연구 결과는 없는 편이다. Desipramine을 2주간 투여할 경우 강제수영시의 운동활동의 감소가 반전되고, 투여를 중단하면 다시 운동활동이 저하된다. Desipramine을 하루만 투여했을 경우에는 효과가 없다. 이 모델의 타당성에 대해서는 보다 많은 연구가 필요하다.
5. Tail suspension모델
새앙쥐의 꼬리를 잡고 거꾸로 매달았을 경우에 처음에는 나부대다가 얼마후 활동을 멈추게 되는데, 나부대는 시간이 TCAs, MAOIs, 비정형항우울제의 단기투여에 의해서 연장되고 항불안약물, 항정신병약물, 항콜린성약물 등에 의해서는 영향을 받지 않는다(Steru등 1985). 중추신경자극제에는 위양성반응을 나타낸다. 이 모델은 전적으로 항우울제의 활성을 검색하는데 사용되지만, 항우울제가 일종의 부동자세(나부되는 행동의 중지)를 억제한다는 점에서 강제수영시의 부동자세 모델과 관련이 있을 것으로 생각되므로 여기서는 상동모델의 범주로 분류하였다.
6. Dorsomedial amygdala lesion모델
개의 양쪽 배내측 편도(dorsomedial amygdala)에 전기적 손상을 가하면 무기력, 거절증, 식욕저하, 슬픈 표정 등의 중증 우울증과 유사한 특징적인 증후군이 나타난다(Fonberg 1972). 이 모델에 대해서는 거의 연구되지 않았고, 약물의 효과에 대해서도 아직까지 보고된 것이 없다. 이 모델의 양상은 상행성 도파민계의 손상과 관련이 있는 lateral hypothalamic syndrome과 유사하다(Fonberg 1972). 만약 이 모델이 lateral hypothalamic syndrome의 일종이라면, 이 모델은 우울증과 무관하거나 그렇지 않으면 중증 지연성 우울증이 중추성 도파민계의 이상과 관련이 있을 수 있음을 시사한다.
7. Exhaustion stress모델
암컷쥐를 체바퀴가 있는 사육장에서 사육하면 발정기에 따른 운동활동의 주기적 변화를 나타낸다. 암컷쥐를 체바퀴 위에서 직장체온이 33℃ 이하에 도달할 때까지 강제운동을 시켜 탈진시키기를 3차례 반복하면 살아 남은 쥐 가운데 일부에서는 수주간 자발적인 운동활동이 현저히 저하될 뿐 아니라 발정기에 따른 운동활동의 주기성도 상실된다. Imipramine을 열흘이상 반복적으로 투여하면 이러한 변화는 정상적으로 회복하게 된다(Hatotani등 1982). 예측
타당성과 유사타당성을 평가할만한 충분한 정보는 아직까지 없지만, 이 모델은 stress를 받은 대상 쥐들 가운데 일부에서만 관찰되고 stress로 인한 효과가 오랫동안 지속된다는 점에서 우울증의 실험적 모델로서 주목을 받고 있다.
8. Chronic mild stress모델
쥐를 소음이나 밝은 빛에 노출시키면 자발적인 운동활동이 증가하지만, 2~3주에 걸쳐 예측할 수 없는 일련의 서로 다른 스트레스 즉, 전기충격(electric shock), 냉수에서 강제수영, 일중명암주기의 변경, 수분과 사료의 박탈 등을 연속적으로 가한 후에 95 decibels의 소음과 밝은 빛에 노출시키면 자발적인 운동활동이 감소하고 혈장 corticosteroids가 증가하며 쾌락적 자극에 대한 반응이 결여된다(Katz 1982；Katz등 1981；Roth와 Katz 1981). 이러한 만성적인 스트레스에 의한 운동활동의 감소와 혈장 corticosteroids의 증가는 TCAs, MAOIS, 비정형항우울제(iprindole, mianserin, bupropion), 전기경련에 의해 억제되고, 항콜린성약물이나 항히스타민성약물, 항정신병약물, 항불안약물, 중추신경자극제에 의해서는 차단되지 않는다(Katz 1981；Katz와 Baldrighi 1982；Katz와 Hersh 1981；Katz와 Sibel 1982a,b). 이 모델에서는 혈장 corticosteroids가 증가하고, 급성 stress나 쾌락적 자극에 대한 반응이 결여되는데, 이런 양상은 내인성 우울증의 핵심 증상이라는 점에서 상당한 유사타당성을 지니고 있다. 특히, 자극에 대한 반응성의 결여는 지연성 우울증의 특징으로 알려져 있다(Nelson과 Charney 1981). 이 모델에서 약물의 효과는 약물투여가 만성적 stress를 가한 후가 아닌, stress 기간 중에 이루어졌다는 점에서 예방적 성격을 지닌다는데 주목할 필요가 있다. 이 모델의 구인타당성은 우울증과 stress간의 상호관련성 여부에서 유추해 볼 수 있다. 일반적으로 우울증의 발생에 stress가 관여하는 것으로 알려져 있지만, stress가 이 모델에서와 같이 예측불가능하고 다양하며 만성적이어야 하는 것인지에 대해서는 불명확할 뿐만아니라, 인간을 대상으로 한 연구에서는 아직까지 stress의 개념 자체가 끝없는 논쟁거리로 남아 있기 때문에 이 모델의 구인타당성을 평가하기 위해서는 stress와 우울증간의 상호관계를 보다 명확히 할 필요성이 있다.
9. Uncontrollable shock모델
실험동물을 전기충격과 같은 고통스러운 자극에 노출시키면, 자신이 스스로 자극을 제어할 수 있는 상황과는 달리 스스로 제어할 수 없는 상황에 놓여 있었던 동물에서는 능동적인 회피행동이 결여되고, 사료와 수분 섭취가 감소하여 체중이 줄며, 정상적인 능동적 행동을 개시하지 못한다. 또한 경쟁적인 활동이나 놀이활동이 상실되고, 조조각성 등의 수면양상의 변화가 나타나며, 강제수영시의 부동자세시간이 길어진다(Overmier와 Seligman 1967；Seligman과 Maier 1967；Weiss 1968；Weiss 1991). 이 모델은 처음 개를 대상으로 하여 개발되었으며 이어 설치류 및 다른 종의 동물로 확대되었다. 처음 연구자들은 피할 수 없는 전기충격을 받은 개는 그렇지 않은 개에 비해 고통스러운 자극을 회피하고자 하는 동기가 결여되어 있고, 자극에 대한 감정적 표현 없이 수동적으로 그 자극을 견디는 정서적 결핍 현상을 나타낸다는 사실을 발견하였다. 연구자들은 이러한 결핍 현상은 자극에 대한 자신의 반응이 결과에 아무런 영향을 주지 못한다는 사실을 학습한 결과에서 기인한다고 생각하여 이를 학습된 무기력(learned helplessness)으로 명명함으로써(Overmier와 Seligman 1967；Seligman과 Maier 1967) 우울증의 인지적 가설을 확립하는데 크게 기여하였다.
학습된 무기력은 TCAs, MAOIs, 비정형항우울제, SSRIs, 전기경련 등에 의해 억제되고 중추신경자극제, 항정신병약물, 항불안약물에는 반응하지 않는다(Leshner등 1979；Martin등 1990；Petty와 Sherman 1980；Sherman등 1982). 이 모델에서는 증상이 오래 지속되지 않기 때문에 약물의 장기투여에 의한 효과를 알아보기가 힘들지만, 위음성반응과 위양성반응이 비교적 적어 예측타당성이 높고, 증상들이 우울증의 증상과 상당히 유사하므로 유사타당성도 비교적 양호한 편이다. 그러나, 제어할 수 없는 상황에서의 고통스러운 자극이 제어할 수 있는 상황에서의 자극에 비해 불안을 더 많이 유발하지만 수동성(passiveness)이 불안 우울증의 특징이 아니라는 점(Gersh와 Fowles 1979)과, 학습된 무기력이 정신분열병이나 다른 정신질환의 원인적 가설과도 유사한 점이 많다(Blaney 1977)는 점 등에서 이 모델 역시 우울증의 동물모델로서의 타당성에는 한계를 지닌다. 무기력이 우울증의 핵심증상의 하나이며,사람에서도 스스로 제어할 수 없는 고통스러운 사건을 경험하면 무기력한 상태가 초래될 수 있다는 점에서 이 모델의 구인타당성을 검토해 볼 수 있지만, 동물모델에서 나타난 회피반응의 결핍을 "나는 무기력하다"라는 인지적 요소로 해석하기란 대단히 어렵다는 주장(Anisman과 Bignami 1978；Weiss 1980)도 있기 때문에 논란의 여지는 남아 있다.
10. Separation모델
어린 원숭이를 어미 원숭이로부터 격리시키면 처음에는 초조해하고 잠을 설치며 울부짖는 등 의 행동반응을 나타내는데 이를 항거단계(protest stage)라 하며 보통 1~2일 정도 지속된다. 이 단계가 지나면 절망단계(despair stage)로서 활동량과 탐구행동 및 식욕이 현저히 저하되고 특징적으로 웅크린 자세에서 얼굴에는 슬픈 표정을 짓는등, 중증 우울증에서 볼 수 있는 양상과 유사한 행동반응을 나타낸다(Hinde등 1978；Kaufman과 Rosenblum 1967；Mckinney와 Bunney 1969；Suomi등 1976). 절망단계에서 나타나는 우울증적 행동반응은 항거단계에서의 혈장cortisol의 상승 정도로 예측할 수 있다(Higley등 1982).
이 모델에서 항우울제의 효과에 대해서는 충분한 연구가 이루어지지 않았으며, 단지 imipramine이나 desipramine의 장기투여에 의해 우울증과 유사한 행동반응이 감소하고 약물을 중단하면 증상이 재발하며 단기투여시에는 효과가 없었다는 보고가 있는 정도이다(Hrdina등 1979；Suomi등 1978). 전기경련에는 부분적인 반응을 보이는 것으로 알려져 있다(Lewis와 Mckinney 1976). 어미 원숭이로부터 격리시켰을 때 나타나는 어린 원숭이의 특징적인 행동반응은 소아에서 보이는 의존성 우울증(anaclitic depression)과 유사하다. 그러나, 사랑을 주는 사람과의 갑작스러운 이별이 소아의 우울반응의 필수요소라는 주장을 평가할 수 있는 충분한 연구결과가 없고, 소아의 의존성 우울증과 성인의 우울증간의 상호관계에 대해서도 합의된 의견이 없으며(Bowlby 1976), 상실에 따른 애도반응 후에 우울증에 이르는 경우는 5%에 불과하다는 점 등에서, 사랑하는 사람과의 이별이 우울증의 원인이라는데 대해서는 의문이 남아 있다. 따라서, 이 모델은 소아의 의존성 우울증과 현상학적으로 매우 유사함에도 불구하고 현재로서는 구인타당성을 평가하기가 어렵다.
결론
앞에서 살펴본 바와 같이 우울증의 실험적 모델의 개발은 다양한 방향에서 시도되어 왔지만 아직까지 우울증의 임상적 특징을 포괄적으로 반영하는 모델은 없다. 인간의 정신병리를 하등동물에서 재현한다는 자체가 한계를 내포할 수 밖에 없다.
오늘날에는 우울증의 특정 행동양상이나 생리적 특성을 연구하기 위한 다양한 실험적 모델을 개발하는 방향으로 관심을 쏟고 있으며, 어디까지나 동물모델은 기본적으로 이러한 목적을 수행하기 위해 개발된 실험재료로 이해되어야 한다. 따라서, 우울증의 병태생리를 포괄적으로 이해하고 새로운 항우울제나 치료법을 개발하기 위해서는 다양한 동물모델들을 대상으로 종합적인 조사가 이루어져야 한다.
동물모델에서 고려되어야 할 기본적인 요소는 모델의 행동양상이 인간의 우울증 상태와 현상학적으로 반드시 동일할 필요는 없으며, 모델행동은 조작적으로(operationally)으로 정의되어 다른 연구자에 의해서도 재현될 수 있고, 항우울치료에 반응해야 한다는 점이다.
결론적으로, 우울증의 실험적 모델들은 우울증의 병태생리를 구명하고 항우울제를 개발하는데 지대한 역할을 하였음에도 불구하고, 현존하는 동물모델들 가운데 우울증의 임상적 특성을 포괄적으로 반영하고 있는 단일 모델은 없고 각 모델마다 장점과 한계를 함께 지니고 있다. 즉, 우울증의 특정 현상을 연구하는데 적합한 특정 모델이 있기 때문에 우울증의 가장 좋은 동물모델이란 연구자가 알아보고자 하는 바가 무엇인가에 의해 결정된다.

REFERENCES

Abel EL(1991)：Alarm substance emitted by rats in the forced-swim test is a low volatile pheromone. Physiol Behav 50：723-727
Akiskal HS(1980)：External validating criteria for psychiatric diagnosis：Their application in affective disorders. J Clin Psychiatry 41：6-15
Anisman H, Bignami G(1978)：A comparative neurochemical, pharmacological, and functional analysis of aversively motivated behaviors：caveats and general consideration, In：Psychopharmacology of Aversively Motivated Behavior, Ed by Anisman H, Bignami G, New York, Plenum, pp487-512
Armario A, Gavalda A, Marti O(1988)：Forced swimming test in rats：effect of desipramine administration and the period of exposure to the test on struggling behavior, swimming, immobility and defecation rate. Eur J Pharmacol 158：207-212
Babington RG(1975)：Antidepressives and the kindling effect, In：Antidepressants, Ed by Fielding S, Lal H, New York, Futura Publishing, pp113-124
Babington RG(1981)：Neurophysiologic techniques and antidepressive activity, In：Antidepressant：Neurochemical, Behavioral, and Clinical Perspectives, Ed by Enna SJ, Malick JB, Richelson E, New York, Raven Press, pp157-173
Babington RG, Wedeking PW(1973)：The pharmacology of seizures induced by sensitization with low intensity brain stimulation. Pharmacol Biochem Behav 1：461-467
Baltzer V, Weiskrantz L(1975)：Antidepressant agents and reversal of diurnal activity cycles in the rat. Biol Psychiatry 10：199-209
Blaney PH(1977)：Contemporary theories of depression：critique and comparison. J Abnorm Psychol 86：203-223
Borsini F, Meli A(1988)：Is the forced swimming test a suitable model for revealing antidepressant activity? Psychopharmacology(Berl) 94：147-160
Bowlby J(1976)：Human personality development in an ethiological light, In：Animal Models in Human Psychobiology, Ed by Serban G, Kling A, New York, Plenum Press, pp27-36
Browne RG(1979)：Effects of antidepressants and anticholinergics in a mouse "behavioral despair" test. Eur J Pharmacol 58：331-334
Cairncross KD, Cox B, Forster C, Wren AF(1978)：A new model for the detection of antidepressant drugs： Olfactory bulbectomy in the rat compared with existing models. J Pharmal Methods 1：131-143
Carroll BJ, Curtis GC, Mendels J(1976)：Cerebrospinal fluid and plasma free cortisol levels in depression. Psychol Med 6：235-244
Colpaert FC, Lanaerts FM, Niemegeers CJE, Janssen PAJ(1975)：A critical study on RO-4-1284 antagonism in mice. Arch Int Pharmacodyn Ther 215：40-90
Costa E, Garattini S, Valzelli L(1960)：Interactions between reserpine, chlorpromazine, and imipramine. Experientia 16：461-463
Day MD, Rand MJ(1963)：Awakening from reserpine sedation by alpha-methyl dopa. J Pharm Pharmacol 15：631-632
De Pablo JM, Parra A, Segovia S, Guillamon A(1989)：Learned immobility explains the behavior of rats in the forced swimming test. Physiol Behav 46：229-237
Earley B, Leonard BE(1985)：Effect of two specific-serotonin reuptake inhibitors on the behaviour of olfactory bulbectomized rat in the "open field" apparatus, In：Clinical and Pharmacological Studies in Psychiatric Disorders, Ed by Burroes GD, Norman TR, Dennerstein L, London, John Libby, pp 234-240
Ferris RM, Maxwell RA, Cooper BR, Soroko FE(1982)：Neurochemical and neuropharmacological investigations into the mechanisms of action of bupropion-Hcl-a new atypical antidepressant agent, In：Typical and Atypical Antidepressants：Molecular Mechanisms, Ed by Costa E, Racagni G, New York, Raven Press, pp277-286
Fonberg E(1972)：Control of emotional behaviour through the hypothalamus and amygdaloid complex. Ciba Found Symp 8：131-161
Garzon J, Del Rio J(1981)：Hyperactivity induced in rats by longterm isolation：further studies on a new model for the detection of antidepressants. Eur J Pharmacol 74：287-294
Garzon J, Fuentes JA, Del Rio J(1979)：Antidepressants selectively antagonize the hyperactivity induced in rats by long-term isolation. Eur J Pharmacol 59：293-296
Gersh FS, Fowles DC(1979)：Neurotic depression：The concept of anxious depression, In：The Psychobiology of the Depressive Disorders：Implications for the Effect of Stress, Ed by Depue RA, New York, Academic Press, pp81-104
Goddard GV, McIntyre DC, Leech CK(1969)：A permanent change in brain function resulting from daily electrical stimulation. Exp Neurol 25：295-330
Goodwin FK, Ebert MH, Bunney WE(1972)：Mental effects of reserpine in man：A review, In：Psychiatric Complications of Medical Drugs, Ed by Shader RI, New York, Raven Press, pp73-101
Goodwin FK, Wirz-Justice A, Wehr TA(1982)：Evidence that pathophysiology of depression and the mechanism of action of antidepressant drugs both involve alterations in circadian rhythms, In：Typical and Atypical Antidepressants：Clinical Practice, Ed by Costa E, Racagni G, New York, Raven Press, pp1-11
Hatotani N, Nomura J, Kitayama I(1982)：Changes of brain monoamines in the animal model for depression, In：New Vistas in Depression, Ed by Langer SZ, Takahashi R, Segawa T, Briley M, New York, Pergamon Press, pp65-72
Hawkins J, Phillips N, Moore JD, Gilliland MA, Dunbar S, Hicks RA(1980)：Emotionality and REMD：a rat swimming model. Physiol Behav 25：167-171
Higley JD, Suomi SJ, Scanlon JM, McKinney WT(1982)：Plasma cortisol as a predictor of individual depressive behaviour in rhesus monkeys(Macaca mulatta). Soc Neurosci Abstr 8：461
Hinde RA, Leighton-Shapiro ME, McGinnis L(1978)：Effects of various types of separation experience on rhesus monkeys 5 months later. J Child Psychol Psychiatr 19：199-211
Hoffman LJ, Weiss JM(1986)：Behavioral depression following clonidine withdrawal：a new animal model of long-lasting depression? Psychopharmacol Bull 22：943-949
Horovitz ZP, Piala JJ, High JP, Burke JC, Leaf RC(1966)：Effects of drugs on the mouse-killing(muricide) test and its relationship to amygdaloid function. Int J Neuropharmacol 5：405-411
Horovitz ZP, Ragozzino PW, Leaf RC(1965)：Selective block of rat mouse-killing by antidepressants. Life Sci 4：1909-1912
Hrdina PD, Von Kulmiz P, Stretch R(1979)：Pharmacological modification of experimental depression in infant macaques. Psychopharmacology 64：89-93
Janscar S, Leonard BE(1980)：The effects of olfactory bulbectomy on the behaviour of rats in the open field. Isr J Md Sci 149：80-81
Kastin AJ, Scollan EL, Ehrensing RH, Schally AV, Coy DH(1978)：Enkephalin and other peptides reduce passiveness. Pharmacol Biochem Behav 9：515-519
Katz RJ(1981)：Animal model of depression：effects of electroconvulsive shock therapy. Neurosci Biobehav Rev 5：273-277
Katz RJ(1982)：Animal model of depression：pharmacological sensitivity of a hedonic deficit. Pharmacol Biochem Behav 16：969-972
Katz RJ, Baldrighi G(1982)：A further parametric study of imipramine in an animal model of depression. Pharmacol Biochem Behav 16：969-972
Katz RJ, Hersh S(1981)：Amitriptyline and scopolamine in an animal model of depression. Neurosci Biobehav Rev 5：265-271
Katz RJ, Roth KA, Schmaltz K(1981)：Amphetamine and tranylcypromine in an animal model of depression：pharmacological specificity of the reversal effect. Neurosci Biobehav Rev 5：259-264
Katz RJ, Sibel M(1982a)：Animal model of depression：tests of three structurally and pharmacologically novel antidepressant compounds. Pharmacol Biochem Behav 16：973-977
Katz RJ, Sibel M(1982b)：Further analysis of the specificity of a novel animal model of depression： Effects of an antihistaminic, antipsychotic and anxiolytic compound. Pharmacol Biochem Behav 16：979-982
Kaufman IC, Rosenblum LA(1967)：The reaction to separation in infant monkeys：Anaclitic depression and conservation-withdrawal. Psychosom Med 29：648-675
Kitada Y, Miyauchi T, Satoh A, Satoh S(1981)：Effects of antidepressants in the rat forced swimming test. Eur J Pharmacol 72：145-152
Kupfer DJ(1976)：REM latency：A psychobiological marker for primary depressive disease. Biol Psychiatry 11：159-174
Lapin IP(1980)：Adrenergic nonspecific potentiation of yohimbine toxicity in mice by antidepressants and related drugs and antiyohimbine action of antiadrenergic and serotonergic drugs. Psychopharmacology 70：179-185
Leshner AI, Remler H, Biegon A, Samuel D(1979)：Effects of desmethylimipramine(DMI) on learned helplessness. Psychopharmacology 66：207-213
Lewis JK, McKinney WT(1976)：Effects of electroconvulsive shock on the behaviour of normal and abnormal rhesus monkeys. Behav Psychiatr 37：687-693
Lloyd KG, Garrigou D, Broekkamp CLE(1982)：The action of monoaminergic, cholinergic and gabanergic compounds in the olfactory bulbectomized rat model of depression, In：New Vistas in Depression, Ed by Langer SZ, Takahashi R, Segawa T, Briley M, New York, Pergamon Press, pp179-186
Malick JB(1981)：Yohimbine potentiation as a predictor of antidepressant action, In：Antidepressants：Neurochemical, Behavioral, and Clinical Perspectives, Ed by Enna SJ, Malick JB, Richelson E, New York, Raven Press, pp141-155
Martin P, Soubrie P, Puech AJ(1990)：Reversal of helpless behavior by serotonin uptake blockers in rats. Psychopharmacology(Berl) 101：403-407
Maxwell DR, Palmer HT(1961)：Demonstration of antidepressant or stimulant properties of imipramine in experimental animals. Nature 191：84-85
McKinney WT, Bunney WE(1969)：Animal model of depression. Arch Gen Psychiatry 21：240-248
Neill D, Vogel D, Hagler M, Kors D, Hennessey A(1990)：Diminished sexual activity in a new animal model of endogenous depression. Neurosci Biobehav Rev 14：73-76
Nelson JC, Charney DS(1981)：The symptoms of major depressive illness. Am J Psychiatry 138：1-13
Noreika L, Pastor G, Liebman J(1981)：Delayed emergence of antidepressant efficacy following withdrawal in olfactory bulbectomized rats. Pharmacol Biochem Behav 15：393-398
Overmier JB, Seligman MEP(1967)：Effects of inescapable shock upon subsequent escape and avoidance learning. J Comp Physiol Psychol 63：28-33
Petty F, Sherman AD(1980)：Reversal of learned helplessness by imipramine. Commun Psychopharmacol 3：371-373
Porsolt RD(1981)：Behavioral despair, In：Antidepressants：Neurochemical, Behavioral, and Clinical Perspectives, Ed by Enna SJ, Malick JB, Richardson E, New York, Raven Press, pp121-139
Porsolt RD, Anton G, Blavet N, Jalfre M(1978)：Behavioral despair in rats, a new model sensitive to antidepressant treatments. Eur J Pharmacol 47：379-391
Porsolt RD, Bertin A, Jalfre M(1977)：Behavioral despair in mice：A primary screening test for antidepressants. Arch Int Pharmacodyn 229：327-336
Rigter H, van Riezen H, Wren A(1977)：Pharmacological validation of a new test for the detection of antidepressant activity of drugs. Br J Pharmacol 59：451-452
Roth KA, Katz RJ(1981)：Further studies on a novel animal model of depression：therapeutic effects of a tricyclic antidepressant. Neurosci Biobehav Rev 5：253-258
Schechter MD, Chance WT(1979)：Non-specificity of " behavioral despair " as an animal model of depression. Eur J Pharmacol 60：139-142
Seligman MEP, Maier SF(1967)：Failure to escape traumatic shock. J Exp Psychol 74：1-9
Sherman AD, Sacquitne JL, Petty F(1982)：Specificity of the learned helplessness model of depression. Pharmacol Biochem Behav 16：449-454
Shopsin B, Cassano GB, Conti L(1981)：An overview of new "second generation" antidepressant compounds：Research and treatment implications, In：Antidepressants：Neurochemical, Behavioral, and Clinical Perspectives, Ed by Enna SJ, Malick JB, Richelson E, New York, Raven Press, pp 219-251
Sigg EB, Gyermek L, Hill RT(1965)：Antagonism to reserpine induced depression by imipramine, related psychoactive drugs and some autonomic agents. Psychopharmacology 7：144-149
Silvestrini B(1982)：Trazodone-A new type of antidepressant：A discussion of pharmacological data and their clinical implications, In：Typical and Atypical Antidepressants：Molecular Mechanisms, Ed by Costa E, Racagni G, New York, Raven Press, pp327-340
Sofia RD(1969)：Effects of centrally active drugs on four models of experimentally-induced aggression in rodents. Life Sci 8：705-716
Steru L, Chermat R, Thierry B, Simon P(1985)：The tail suspension test：a new method for screening antidepressants in mice. Psychopharmacology(Berl) 85：367-370
Suomi SJ, Collins ML, Harlow HF(1976)：Effect of maternal and peer separation on young monkeys. J Child Psychol Psychiatr 17：101-112
Suomi SJ, Seaman SF, Lewis JK, DeLizio RB, McKinney WT(1978)：Effects of imipramine treatment on separation-induced social disorders in rhesus monkeys. Arch Gen Psychiatry 34：321-325
Tyrer P(1979)：Clinical use of monoamine oxidase inhibitors, In：Psychopharmacology of Affective Disorders, Ed by Paykel ES, Coppen A, Oxford, Oxford University Press, pp 159-178
Valzelli L, Bernasconi S(1971)：Psychoactive drug effects on behavioural changes induced by prolonged socio-environmental deprivation in rats. Psychol Med 6：271-276
van Riezen H(1972)：Different central effects of the 5-HT antagonists mianserin and cyproheptadine. Arch Int Pharmacodyn Ther 198：256-269
van Riezen H, Leonard BE(1991)：Effects of psychotropic drugs on the behavior and neurochemistry of olfactory bulbectomized rats, In：Psychopharmacology of Anxiolytics and Antidepressants, Ed by File SE, New York, Pergamon, pp231-250
van Riezen H, Schnieden H, Wren AF(1977)：Olfactory bulb ablation in the rat：behavioural changes and their reversal by antidepressant drugs. Br J Pharmacol 60：521-528
Vogel G, Hartley P, Neill D, Hagler M, Kors D(1988)：Animal depression model by neonatal clomipramine： reduction of shock induced aggression. Pharmacol Biochem Behav 31：103-106
Vogel G, Neill D, Hagler M, Kors D(1990b)：A new animal model of endogenous depression： a summary of present findings. Neurosci Biobehav Rev 14：85-91
Vogel G, Neill D, Kors D, Hagler M(1990a)：REM sleep abnormalities in a new animal model of endogenous depression. Neurosci Biobehav Rev 14：77-83
Wallach MD, Hedley LR(1979)：The effecs of antihistamines in a modified behavioral despair test. Commun Psychopharmacol 3：35-39
Watanabe S, Inoue M, Ueki(1979)：Effects of psychotropic drugs injected into the limbic structures on mouse-killing behaviour in the rat with olfactory bulb ablation. Jpn J Pharmacol 29：493-496
Weiss JM(1968)：Effects of coping responses on stress. J Comp Physiol Psychol 65：251-260
Weiss JM(1980)：Coping behavior：explaining behavioral depression following uncontrallable stressful events. Behav Res Ther 18：485-504
Weiss JM(1991)：Stress-induced depression：critical neurochemical and electrophysiological changes, In：Neurobiology of Learning, Emotion and Affect, Ed by Madden J IV, New York, Raven Press pp123-154
Willner P(1984)：The validity of animal models of depression. Psychopharmacology(Berl)83：1-16
Willner P, Clark D(1978)：A reappraisal of the interaction between tricyclic antidepressants and reserpine-like drugs. Psychopharmacology 58：55-62