Korean Journal of Biological Psychiatry

서론
최근 강박장애에 대한 약물치료의 발전과 더불어 그 생물학적 기전에 대한 관심이 증가하고 있다(March 1993；Meltzer 등 1979；Pitman 1991). 현재까지 알려진 강박장애의 생물학적 원인론 중에서 신경전달물질과 관련된 가설은 주로 두가지가 제안되고 있다. 첫번째로 치료경험을 통하여 얻어진 세로토닌 가설이 있다(Flament등 1987；Greist등 1995；Jenike등 1990). 강박장애에 효과적인 clomipramine은 선택적으로 세로토닌 재흡수를 차단하며 활성대사산물인 desmethylclomipramine은 노르아드레날린 재흡수를 차단한다(Insel등 1983). 그런데 desmethylclomipramine의 혈중농도와 강박증상은 상관관계가 있어 치료효과가 세로토닌과 관련이 있다고 제안되고 있다(Insel등 1983). 또한 뇌척수액내 5-hydroxyindoleacetic acid 수준의 저하와 강박증상의 호전과의 관계, 저하된 혈소판 serotonin 수준과 증상호전 사이의 유의한 상관관계는 세로토닌과 강박장애의 연관성을 시사한다(Flament등 1987；Thoren등 1980). 그러나 선택적 세로토닌 재흡수 차단제(SSRI)로 치료받는 환자들의 약 50% 정도에서 강박증상이 개선되지 않는 점은 serotonin 가설만으로 강박장애 전부를 설명할 수 없음을 시사한다(McDougle등 1993). 두번째로 세로토닌-도파민 가설은 기존의 세로토닌 가설과 도파민 가설에 관한 연구(Goodman등 1990；Sharp등 1987)에 기초하여 강박장애 증상 유발에 세로토닌과 도파민이 동시에 작용할 것이라는 가설이다(Stahl 1996). Jibson등(1990)은 뇌척수액내 도파민과 세로토닌 대사산물인 homovanillic acid와 5-hydroxyindoleacetic acid 사이에 유의한 상관관계가 지속적으로 나타나는데 그 이유로 도파민과 세로토닌이 전달기전을 공유할 뿐만 아니라, 5-hydroxyindoleacetic acid가 homovanillic acid를 조절하는 기능때문이라고 하였다(Jibson등 1990). 임상연구에서 강박장애와 틱증상이 동반된 환자에게 SSRI와 항정신병 약물을 병합 투여하면 강박증상과 동반된 틱증상 두가지를 효과적으로 감소시킨다는 보고가 있다(Goodman등 1990). 또한 소아청소년 강박장애 환자의 1/3에서 뚜렛증후군이 공존한다는 점에서 강박장애의 일부는 도파민 과활성이 원인으로 제안되기도 한다(Sharp등 1987). 일부 강박장애에서 특히 강박장애와 뚜렛장애가 공존하는 경우에 세로토닌과 도파민의 불균형이 원인이라는 주장이 있다(Goodman등 1990).
강박장애에 처방되는 clomipramine은 세로토닌 재흡수 차단 기능 이외에 약한 정도의 도파민 차단작용을 한다(Austin등 1991；Leonard와 Rapoport 1989). 또한 fluoxetine을 투여하면 뇌척수액내 도파민 대사산물인 homovanillic acid 농도가 저하되는데 이는 fluoxetine이 선조체 도파민 신경원을 억제하기 때문이라고 하였다(Meltzer등 1979). 실제 임상에서 fluoxetine 투여후 추체외로 증후군을 보인 환자를 접할 수 있다(남 민 등 1997；Bouchard등 1989；Brod 1989；Tate 1989). 이는 fluoxetine이 도파민계와 연관이 있음을 시사한다. 결국 강박장애는 세로토닌계 만으로는 설명되지 않는 다양한 형태의 집단이며 이들 중 일부는 도파민계 신경전달의 조절장애가 우선하는 형태가 있음을 시사한다.
Insel과 Pickar(1980)는 2명의 난치성 강박장애 환자에게 opiate 길항제인 naloxone을 투여하여 강박증상이 악화되었음을 보고하여 opiate 수용체가 강박증상과 관련이 있다고 하였다. 또한 Saphira등(1997)은 SSRI에 반응을 보이지 않던 강박장애 환자에게 opioid mu 순응제인 tramadol을 단독 투여하여 강박증상의 호전에 효과적이었음을 보고하였다.
Opiates는 대뇌피질, 해마, 시상, 시상하부, 흑질선조계, 중변연계, 수관주위(periaqueductal) 회질, 청반, 연수, 척수 등 다양한 부위에 분포한다(Fields 1993). 현재까지 알려진 op-ioid 수용체 아형으로는 μ1, μ2, κ1, κ2, δ1, δ2 등이 있다(Morhan과 Mikhail 1996). Opiate는 도파민, 노르아드레날린, 아세칠콜린, substance P 등의 신경전달물질의 방출에 관여하는 것으로 알려져 있다(Wonnacott등 1995). 시상하부와 중뇌의 opioid peptide는 강박증상과 관련이 있는 도파민을 조절한다(Wonnacott등 1995). 동물실험에서 백서와 guinea pig의 대뇌 흑조체 도파민 신경원은 kappa 수용체 순응제에 의해 방출이 억제된다(Wonnacott등 1995). 반면 미상핵(caudate nucleus)에서는 mu 순응제와 delta 순응제가 도파민 방출을 자극하는 것으로 알려져 있다(Westerink 1995). 궁상핵(arcuate nucleus)에서 delta 순응제는 도파민 방출을 증가시키지만 mu 순응제는 궁상핵, 선조체 두 부위에서 도파민에 영향을 미치지 않는 것으로 알려져 있다(Longoni등 1991). 이런 관점에서 opioid kappa 수용체 순응제인 nalbuphine과 mu 수용체 순응제인 tramadol은 도파민 방출에 관여하여 간접적으로 강박행동에 있어 서로 상반되는 작용을 할 것으로 추정된다.
본 연구는 강박장애의 원인론에서 도파민의 작용에 주목하여 도파민 방출에 관여하는 opioid kappa 순응제(nalbuphine)와 mu 순응제(tramadol) 등의 아편양 효현제를 백서의 강박장애 동물모형의 하나로 고려되는 자발적 교대 행동(spontaneous alternation behaviour：이하 SAB)을 통해 그 효과를 알아 보았다.
연구방법
1. 실험재료
1) 실험동물
실험동물은 동일한 배에서 출생한 수컷 Spraque-Dawley 백서를 사용하였다. 인제대학교 상계백병원 동물실험실내 사육실에서 14일간의 적응기간을 갖도록 하였다. 사육실의 온도는 섭씨 20∼24도로 유지하였다. 백서들은 하나의 집단사육상자(42×26×18cm)에 3마리씩 사육하였으며 매일 아침 8시부터 12시간씩 조명을 주었다. 식수는 제한하지 않았으며 우유를 강화자로 사용하기 위하여 음식박탈을 격일로 실시하였다. 실험시작 전의 체중은 200∼250gm이었다. 실험은 오후 4시부터 8시 사이에 수행하였다.
2) 강박행동 동물모형
SAB을 시험하기 위한 장치는 Montgomery(1952)가 고안한 강박행동 동물모형을 사용하였다. 이 모형은 검정색 플라스틱 유리로 제작된 T-형 미로로서, 미로의 양쪽 끝부분은 검정색과 백색의 목표 도달상자를 설치하였다. 출발상자는 검정색으로 제작하였다. 각각의 상자를 포함하여 미로의 가지(rim)는 폭×길이×높이：10×50×15cm가 되게끔 제작하였다. 상하로 움직이는 검정색 차단문으로 출발상자와 목표상자를 미로와 분리하였다. 각각의 상자의 길이는 15cm가 되게끔 제작하였다. T-형 미로의 윗부분은 투명한 플라스틱 유리로 윗부분을 덮었다. 목표상자의 끝부분 바닥에는 조그만 원형 플라스틱 컵을 설치하였다. 실험은 바닥으로 부터 85cm 높이에서 수행하였다(그림 1).
3) 실험약물
(1) 실험약물로 5-MeODMT(5-methoxy-N,N-dimethyltryptamine：Sigma사 제품), fluoxetine(Lilly사 제품)은 분말상태로 구입하였으며, nalbuphine(10mg/ml：제일약품 제품)과 tramadol(50mg/ml：유한양행 제품)은 용액상태로 구입하였다.
(2) 사용용량
강박행동을 유발(SAB 차단)하기 위해 비선택적 세로토닌 순응제인 5-MeODMT를 1.25mg/kg을 복강내 주사하였다(Ya-din등 1991). 항강박효과를 실험하기 위해 사용한 fluoxetine은 김진규(1997), Yadin등(1991), Woods등(1993)이 사용한 용량을 참고하여 10mg/kg을 투여하였다. Nalbuphine은 아직까지 강박행동 동물모형에 사용한 용량이 없어 강박행동은 아니지만 즉각적인 행동의 변화를 관찰한 기존의 연구(Walker와 Young 1993)에서 사용한 용량을 참고하여 10mg/kg을 투여하였다. Tramadol도 기존의 동물실험에서 강박행동 모형에 사용한 용량이 없어서 백서 대뇌에서 도파민 신경전달을 증가시키는 약용량을 참고하여 46.4mg/kg를 사용하였다(Frink등 1996). 상기 실험약물 투여는 모두 복강내 주사하였다.
실험약물의 투여기간은 21일로 선정하였는데 그 이유는 인간과 설치류가 약물역동학적으로 상이한 점을 고려하였으며 기존의 강박동물모형을 이용한 실험에서 21일을 약물 투여기간으로 하였던 점, 그리고 설치류의 생장속도를 감안하여 결정하였다(Haddock등 1989；Yadin등 1991).
2. 실험절차
1) 자발적 교대 행동 훈련(Spontaneous alternation training)
전체 실험절차는 Montgomery(1952)가 강박행동 동물모형에서 고안한 방법을 사용하였다. 실험동물들은 실험시작 24시간 전부터 사료를 주지 않았다. 이후 사육실에서 쵸컬릿 우유에 처음 노출시키고 쵸컬릿 우유가 새로운 훌륭한 음식이라는 사실을 습득케 하여 새로운 것에 대한 공포를 감소시켰다. 이후 곧바로 T-형 미로에 20분간 방치하여 미로 전체를 인식하게 하였다. 다음으로 각각의 목표상자에 5분간 머물도록 하였는데, 목표상자에는 소량의 쵸컬릿 우유를 플라스틱 컵에 놓아서 섭취할 수 있도록 하였다. 목표상자에 실험동물을 머물게 할 때에는 흰색 상자, 검은색 상자에 교대로 머물도록 하였다.
T-형 미로와 쵸컬릿 우유가 놓여 있는 각각의 목표상자를 인식시킨 후 백서들을 출발상자에 넣고 출발상자의 문을 들어 올려서 쵸컬릿 우유가 놓여 있는 흰색 또는 검정색의 목표상자를 선택하도록 하였다. 실험백서가 쵸컬릿 우유를 섭취하게 되면 백서를 목표상자에서 꺼내어 출발상자로 다시 옮기고, 10초가 경과한 후 다시 출발상자의 문을 열고 백서가 목표상자로 향하도록 허용하였다. 목표상자로 향하는 행동은 동일한 목표상자를 선택하는 횟수를 측정하여 최대 7번까지 동일한 목표상자를 선택하는 과정을 두차례에 걸쳐서 반복하여 평균을 구하였다. 실험백서가 행동변경을 유발한다는 의미는 실험백서가 검은상자와 흰상자 사이에서 양자택을 해야하는 상황에서 동일하게 반복적으로 같은 색의 목표상자를 선택하다가 다른 색깔의 상자를 선택할 때까지 동일한 목표상자를 선택하였던 횟수를 의미한다. 이 방법을 통하여 SAB을 보이는 횟수는 이론적으로 1∼7번까지 기록될 수 있었다.
한편, 목표상자를 선택하는데 소요되는 시간의 실험준거(maximum latency)는 90초로 하였으며, 90초 이내에 수행치 못하는 백서는 인지적인 결함을 보이는 것으로 간주하여 실험에서 제외하였다. 본 연구에서는 46마리의 실험백서에게 SAB 훈련을 시켰으며 이들 중 6마리가 90초 이상의 실험준거를 보여 본 실험에서 제외시켰다.
2) 5-MeODMT 투여로 유발된 강박행동
두차례에 걸친 SAB 훈련에서 안정적인 점수(기준치)를 보인 실험동물은 5분이 경과한 후 5-MeODMT(1.25mg/kg)를 복강내 주사하였다. 5-MeODMT(1.25mg/kg/IP) 투여후 각각 5분과 15분이 지난 시점에서 자발적 교대 행동 훈련과 동일한 방법으로 실험백서의 목표상자 선택 횟수를 측정하였다.
3) 실험약물 투여
5-MeODMT 투여로 SAB가 차단된 실험동물들은 fluoxetine(N＝10), nalbuphine(N＝10), tramadol(N＝9), saline(N＝10) 투여군으로 나누어 21일 동안 매일 오후 4시에 복강내 주사하였다. 자발적 교대 행동 훈련에서 실험준거를 넘어선 6마리이와 21일에 걸친 실험약물의 투여 기간중에 사망한 1마리를 제외한 나머지 전체실험에 참여한 백서는 39마리였다.
4) 실험약물의 만성투여가 5-MeODMT 투여로 억제된 SAB에 미치는 효과
21일간 약물투여를 받은 각각의 실험동물군은 실험 22일째에 5-MeODMT(1.25mg/kg/IP)를 복강내 주사하고 각각 5분과 15분이 경과한 시점에서 자발적 교대 행동 훈련과 동일한 방법으로 실험동물들이 동일한 목표상자를 선택하는 횟수를 측정하였다.
3. 통계처리
모든 자료는 SPSS-PC for window 7.5로 처리하였다. 각 군간의 자발적 교대 행동의 훈련성적, 5-MeODMT(1.25mg/kg/IP) 투여에서 유발되는 SAB의 억제효과와 실험약물을 21일간에 걸쳐서 만성투여하고 5-MeODMT(1.25mg/kg/IP) 투여에 의한 자발적 교대 행동에 미치는 효과는 일원 분산분석을 실시하였으며, 사후 검정은 Scheffe 검증을 적용하였다. 한편, 각 군내에서 훈련성적과 5-MeODMT(1.25mg/kg/IP) 투여로 인한 SAB의 억제효과, 그리고 약물투여 21일후 5-Me-ODMT(1.25mg/kg/IP) 투여로 억제된 SAB에 대한 효과는 다중변량분석을 실시하였다. 전체 실험의 통계적인 유의성은 신뢰구간 p<0A65A>.01에서 의미를 부여하였다.
결과
1. 자발적 교대 행동의 훈련(pontaneous alternation training) 기준치
최대 7차례에 걸쳐 목표 도달상자를 선택하게 된느 훈련을 2회에 걸쳐서 시행하고 평균치를 구한 바, 전체 실험동물의 SAB 훈련 기준치는 1.28±0.28회를 보였다(표 1).
2. 5-MeODMT 투여에 의한 SAB 억제 효과
안정적인 SAB(기준치)를 보인 실험동물에게 5-MeODMT(1.25mg/kg)를 복강내 주사하고 5분이 경과한 시점에서 실험동물의 SAB 평균치는 3.76±1.32회를 보였다. 또한 15분이 경과한 시점에서 실험동물의 SAB 평균치는 3.53±1.03회롤 5-MeODMT(1.25mg/kg/IP) 투여 5분, 15분이 둘 다 훈련 기준치인 1.28±0.28회보다 유의한 차이를 보였다(표 1).
또한, 5-MeODMT(1.25mg/kg/IP) 투여후 5분과 15분에서 측정한 SAB의 평균치도 3.64±0.91회로 실험동물의 SAB 훈련 기준치(1.28±0.28회)와 비교하여 약 2.8배 증가한 소견을 보여 통계적으로 유의한 차이(t＝-16.32, p<.0001)를 보였다(표 1).
이로서 본 연구에서 사용한 5-MeODMT(1.25mg/kg)는 투여후 15분이 경과하면 백서의 SAB 동물모형에서 동일한 목표상자 도달을 유도하는데 효과적이었음을 확인하여 동물모형에서 강박행동을 유발하는 약물임을 확인하였다.
3. 각 약물투여군에서 5-MeODMT 투여로 유발된 강박행동에 미치는 효과
5-MeODMT(1.25mg/kg/IP) 투여후 5분이 경과한 시점에서 nalbuphine 투여군(1.60±0.46회)과 fluoxetine 투여군(1.80±0.79회)이 tramadol 투여군(3.33±0.83회)과 saline 투여군(3.35±0.34회)과 비교하여 유의한 차이를 보여 nalbuph-ine 투여군과 fluoxetine 투여군이 5-MeODMT(1.25mg/kg/IP) 투여로 유발된 SAB 차단효과를 억제하는 소견을 보였다. 5-MeODMT(1.25mg/kg/IP) 투여후 15분이 경과한 시점에서도 nalbuphine 투여군(1.30±0.35회)과 fluoxetine 투여군(2.00±0.82회)이 tramadol 투여군(3.50±1.22회)과 saline 투여군(3.55±0.28회)과 비교하여 유의한 차이를 보여 nalbuphine 투여군과 fluoxetine 투여군이 5-MeODMT 투여로 유발된 SAB 차단교화를 억제하는 소견을 보였다(표 2).
4. 각 약물 투여군에서 SAB 훈련 기준치와 실험약물 투여전후의 5-MeODMT 투여에 따른 SAB의 변화
1) Fluoxetine 투여군(N＝10)은 SAB 훈련 기준치(1.30±0.26회)와 비교하여 훈련 직후 5-MeODMT(1.25mg/kg/IP) 투여에 대한 SAB치(3.80±1.38회)와, fluoxetine을 21일간 투여후 실시한 5-MeODMT(1.25mg/kg/IP) 투여에 따른 SAB치(1.90±0.40회)를 비교하여 각각의 SAB 수치 사이에 유의한 차이를 보였다. Fluoxetine의 만성투여가 훈련기준치 수준에 도달하는 회복을 보이지는 않았지만, 약물투여 전후를 비교하여 5-MeODMT(1.25mg/kg/IP) 투여로 유발되는 강박행동을 억제하는 효과를 나타낸 것을 확인하였다.
2) Nalbuphine 투여군(N＝10)은 SAB 훈련 기준치(1.30±0.35회)와 비교하여 훈련직후 시험한 5-MeODMT(1.25mg/kg/IP) 투여에 대한 SAB치(3.72±0.98회)와, nalbuphine을 21일간 투여후 실시한 5-MeODMT(1.25mg/kg/IP) 투여에 따른 SAB치(1.45±0.28회)를 비교하여 nalbuphine의 만성 투여가 5-MeODMT(1.25mg/kg/IP)의 투여로 유발되는 강박행동을 억제하는 효과를 나타낸 것을 확인하였으며 이런 억제효과는 훈련기준치와 비교하여 차이가 없는 수준으로 nalbuphine이 강박행동을 가장 우수하게 억제하였음을 나타냈다.
3) Tramadol 투여군(N＝9)은 SAB 훈련 기준치(1.33±0.25회)와 비교하여 훈련 직후 5-MeODMT(1.25mg/kg/IP) 투여에 대한 SAB치(3.61±0.64회)와, tramadol을 21일간 투여후 실시한 5-MeODMT(1.25mg/kg/IP) 투여에 따른 SAB치(3.42±0.79회) 모두 훈련 기준치보다 높은 SAB 점수를 보여 tramadol은 5-MeODMT(1.25mg/kg/IP)에 의해서 유발된 강박행동을 호전시키는데 효과를 보이지 않았다.
4) Saline 투여군(N＝10)은 SAB 훈련 기준치(1.20±0.26 회)와 비교하여 훈련 직후 시험한 5-MeODMT(1.25mg/kg/IP) 투여에 대한 SAB치(3.43±0.39회)와, saline을 21일간 투여후 실시한 5-MeODMT(1.25mg/kg/IP) 투여에 따른 SAB치(3.45±0.26회) 모두다 훈련 기준치보다 유의하게 높은 SAB점수를 보여 5-MeODMT(1.25mg/kg/IP)가 강박행동을 유발했다는 소견을 확인할 수 있었다(표 3).
고찰
정신과 영역에서 강박행동과 관련이 있는 장애들 중 opioid 수용체와 관련된 대표적인 예로 틱장애를 들 수 있다(Leck-man등 1995). 내인성 opioid peptide는 추체외로, 기저핵, 흑질체에서 중심성 도파민계와 GABA 신경원과 상호작용을 한다(Leckman등 1995). 이중에서 기저핵은 opiate 수용체 뿐만 아니라 세로토닌과 도파민이 분포하는 부위로도 알려져 있다(Wise와 Rapoport 1989). Haber와 Wolfer(1992)는 뚜렛 증후군과 강박장애가 공존하는 환자에서 도파민과 세로토닌에 영향을 줄 수 있는 뇌척수액내 dynorphin 수준이 증가한다고 보고하였다. 기저핵의 장애는 반드시 해야하는 행동이지만 원하지 않는 행동과 연관이 있다(von Economo 1931). Laplane등(1984)은 실험동물에서 기저핵에 인위적인 병변을 가하면 마치 강박장애와 유사한 증상이 일어난다고 하엿다. 반복되는 과다한 성적인 행동도 강박행동의 하나로 고려된다. Mu와 kappa 수용체에 동시에 작용하는 morphine은 과도한 성적인 행동을 억제한다(Pfaus와 Gorzalka 1987). 또한 신경성 식욕부전증에서 식욕부전의 정도와 뇌척수액내 β-endorphin의 수준저하 사이의 상관관계는 opioid가 섭식행동과 관련된 강박행동에 관련이 있음을 시사한다(Kaye등 1987；Kaye등 1982).
Opiates가 신경전달물질에 작용하는 기전을 보면, 선조체의 kappa 수용체 순응제는 synapsin I과 synapsin II등의 인단백을 억제하여 그 결과로써 adenyl cyclase가 억제되어 신경전달물질의 방출을 억제한다(Wonnacott등 1995). 반면 시상의 mu 수용체 순응제는 adenyl cyclase를 자극하여 신경전달물질의 방출을 증가시킨다(Wonnacott등 1995). Opiates가 도파민에 작용하는 기전은 도파민의 합성(Alper등 1980), 대사(Wood 1982), 전달(Yonehara와 Clouet 1984), 또는 연소(Matthews와 German 1984) 과정에 영향을 주기 때문이라고 하였다. 현재까지 opiates와 중심성 도파민계의 상호작용에 관해 일관성 있는 보고가 없는 이유로 첫째, oipiod 투여후 내인성 도파민의 방출을 직접 측정할 수 있는 방법론적인 어려움을 들 수 있다(Mulder등 1984). 둘째, opiate가 도파민 전달에만 작용하지 않고 도파민 이외에 다른 신경전달물질과 상호작용을 하기 때문에 그 아형과 도파민의 상호작용을 정확히 파악할 수 없다는 점이다(Mulder등 1984). 마지막으로 도파민 전달에 관여하는 opioid의 효과 측정이 행동변화 측면에서만 관찰되어 왔었던 점 등이다(Wolgin 1985).
Opiate의 도파민 차단은 운동성 억제, 강직효과를 보이는데 이는 중변연계의 도파민과 관련이 있다고 하였다(Kalivas등 1983). 한편 opiates가 보상반응의 강화자로 작용할 수 있는 기전도 도파민을 경유한다고 하였다(Tang과 Collins 1985). 이상의 소견들은 도파민과 opiates가 밀접한 관련이 있음을 암시한다.
Opiates는 도파민 이외에 다른 신경전달물질의 방출에도 관여한다. 첫째, 노르아드레날린은 시상하부의 내측 기저부위에서 mu 순응제에 의해 방출이 증가된다(Wonnacott등 1995). 둘째, 전두엽피질의 아세칠콜린은 opiate의 영향을 받지 않지만, 선조체의 아세칠콜린은 delta 순응제에 의해 방출이 증가한다(Wonnacott등 1995). 궁상핵과 후각결절의 mu와 delta 순응제는 아세칠콜린의 방출을 억제하며, 해마와 편도에서 mu 순응제는 아세칠콜린의 방출을 억제한다(Wonnacott등 1995). 이와 같이 해부학적 위치에 따라, opiates 순응제의 아형에 따라, 아세칠콜린의 방출은 다양하게 영향받는다. 셋째, opiates는 삼차신경절과 척수에서 substance P의 방출을 억제하지만 그 기전은 확실치 않다(Dugan과 Fleetwood-Wal-ker 1993). 현재까지 알려진 강박장애의 생물학적 원인론에서 opiates가 관여하는 신경전달물질 중 도파민 이외의 신경전달물질들이 강박장애와 관련이 있다는 증거는 아직까지 없는 상황이다.
본 연구는 강박장애 동물모형으로써 T-형 미로의 자발적 교대 행동(SAB)을 이용하였다. Pitman(1991)은 기존의 강박장애 동물모형들을 분석하여 다수의 동물모형이 반복적인 행동과 연관된 과다한 도파민 활성을 암시하는 모형이었다고 하였다. 예들 들면 amphetamine 투여로 유발된 상동적인 행동은 도파민 갈항제인 haloperidol 투여로 행동이 저하되었다는 소견을 들 수 있다(Pitman 1991). 그러나 강박장애 동물모형이 인간에서 보이는 강박사고를 합당하게 표현할 수 없다는 점은 안면타당도, 구조타당도, 예언타당도 등의 측면에서 진보된 동물모형의 개발이 필요함을 시사한다(Pato 1997).
SAB 동물모형은 대부분의 동물 종족들에서 나타나는 자연스런 경향으로 T-형 미로에서 2개의 목표상자를 향하여 성공적으로 탐구해 나가는 행동의 변화를 의미한다(Montgomery 1952). 다수의 약물들이 SAB 임무를 수행하도록 한 실험에서 명백한 결함을 야기한다(Kokkinidis와 Anisman 1976；Yadin등 1991). SAB 실험에서 결함을 보이는 것은 동일한 목표상자를 반복적으로 선택하는 경향이 증가되는 것을 뜻한다(Richman등 1987). Yadin등(1991)은 SAB이 강박장애의 동물모형으로서 적합하다고 하였다. 본 연구의 실험백서에서 기준치(1.28±0.28회)와 5-MeODMT(1.25mg/kg/IP)를 사용한 후 측정치(3.64±0.91회)와 비교하여 5-MeODMT(1.25 mg/kg/IP)가 보속적인 경향을 야기하며 SAB이 억제도는 소견을 확인하였다. 이는 김진규 등(1997)과 Yadin 등(1991)의 기존 연구에서 5-MeODMT(1.25mg/kg/IP)에 의해 SAB이 억제되는 소견과 일치하였다.
본 연구의 fluoxetine(10mg/kg) 투여군은 약물투여 전에 5-MeODMT(1.25mg/kg/IP)에 의하여 3.80±1.38회의 보속적인 행동을 보였지만, 21일간의 fluoxetine(10mg/kg) 복강내 주사후 5-MeODMT(1.25mg/kg/IP)에 의해 1.90±0.39회로 SAB이 다시 회복되는 소견을 보여 기존의 연구와 일치되는 소견을 보였다(Fontaine과 Chouinard 1985；Kokkinidis와 Anisman 1976；Yadin등 1991). 이는 본 연구의 동물모형에서 fluoxetine이 강박행동에 효과적이었음을 나타낸 것이며 기존의 연구와 동일한 맥락에서 이해될 수 있다고 생각된다(Fontaine과 Chouinard 1985；Kokkinidis와 Anisman 1976；Yadin등 1991).
Nalbuphine(10mg/kg) 투여군은 약물투여 전에 5-MeODMT(1.25mg/kg/IP)에 의해 (3.72±0.98회)의 보속적인 행동을 보였지만, 21일간의 nalbuphine(10mg/kg) 복강내 주사 후 5-MeODMT(1.25mg/kg/IP) 투여에서 (1.45±1.45회)로 SAB이 다시 회복되는 소견을 보였다. 이는 SAB 훈련 기준치(1.30±0.35회)와 차이가 없는 수준이었다. 이러한 소견은 T-형 미로를 이용한 SAB 강박장애 동물모형에서 nalbuph-ine의 만성 투여가 실험동물의 강박행동을 효과적으로 억제한 것이라고 판단된다. 기존의 연구에서 Elwan과 Soliman(1995)은 백서에게 opiates를 반복적으로 투여하여 대뇌피질, 해마, 시상하부, 중뇌의 도파민 D1, D2 수용에게 결합이 변화되는 소견을 관찰하였다. Yakimovskii(1995)는 실험백서의 신선조에 enkephaline계에 작용하는 약물을 투여하여 상동적인 행동과 운동성 활동이 증가함을 보고하여 enkephaline계와 도파민의 기능적인 연관성을 언급하였다. Callahan등(1996)은 어린 백서의 결절누두에 존재하는 도파민이 mu 순응제에 의해 활성이 증가하며 반대로 kappa 순응제에 의해 억제됨을 관찰하여 도파민과 opiates가 서로 밀접한 연관이 있다고 하였다.
이러한 소견들은 본 연구에서 사용한 opioid kappa 순응제인 nalbuphine이 SAB에 효과적이었던 이유를 뒷받침 한다고 생각된다. Nalbuphine의 일차작용은 kappa 수용체에 순응작용을 하고 mu 수용체에는 길항작용을 하는 것으로 알려져 있다(Schmidt등 1985). Nalbuphine의 이런 약리적인 특성이 본 연구에서 시행한 SAB 모형에서 도파민 방출을 억제하였다고 추정되며 이러한 도파민 억제효과가 억제된 SAB을 회복시킨 주요한 기전으로 생각된다.
Tramadol 투여군(46.4mg/kg)은 약물투여 전 5-MeODMT(1.25mg/kg/IP)에 의하여 3.56±0.81회의 보속적인 행동을 보였으며, 21일간의 tramadol(46.4mg/kg) 복강내 주사 후 5-MeODMT(1.25mg/kg/IP) 투여에서 3.42±0.79회로 SAB의 변화는 보이지 않았다. 이러한 소견은 기존의 연구에서 mu 수용체를 백서에게 투여하여 도파민 방출이 증가되었다는 소견과 일치하는 소견이었다(Callahan등 1996；Elwan과 Soliman 1995). 그러나, 최근에 tramadol 투여로 SSRI에 반응치 않는 환자들에서 강박증상이 호전되었다는 Saphira등(1997)의 보고와는 상치되는 소견이었다. 인간과 동물사이에 opiate 수용체 분포가 상당한 차이를 감안한다면 본 연구결과를 인간에게 바로 적용하는데에는 무리가 있다고 하겠다.
이상의 연구결과에서 강박장애의 원인론에 있어 도파민에 직, 간접적으로 영향을 주는 opiate 약물들이 영향을 줄 수 있음을 간접적으로 확인하였으며, 이를 토대로 후속연구가 이루어지길 기대한다.
결론
저자는 도파민 방출을 억제하는 opiate kappa 수용체 순응제로서 nalbuphine과 도파민 방출을 증가시키는 opiate mu 수용체 순응제로서 tramadol을 백서의 SAB 동물모형에서 5-MeODMT를 투여하여 강박행동을 보인 백서들에게 각각의 약물을 21일간에 걸쳐서 투여하였다. 같은 방법으로 기존의 강박장애에 유효하다고 입증된 SSRI로서 fluoxetine을 21일간에 걸쳐서 투여하고 익일에 5-MeODMT(1.25mg/kg/IP)를 재차 투여하여 억제된 SAB(강박행동)에 어떤 영향을 미치는지 비교하고자 하였다.
그 결과는 다음과 같다.
1) 실험약물 투여군 사이에 실험약물을 21일간에 걸쳐서 투여한 후 5-MeODMT(1.25mg/kg/IP) 투여한 바, nalbuph-ine 투여군과 fluoxetine 투여군이 tramadol 투여군과 saline 투여군보다 유의하게 낮은 SAB 횟수를 보여 5-MeODMT(1.25mg/kg/IP)로 억제된 SAB을 호전시키는 효과를 보였다.
2) 각각의 실험약물 투여군내에서 실험약물을 21일간에 걸쳐서 복강내 주사한 후, 5-MeODMT(1.25mg/kg/IP) 투여로 억제된 SAB에 nalbuphine 투여군은 약물투여전 5-MeODMT(1.25mg/kg/IP)로 억제된 SAB을 의미있게 호전시켰으며, 이런 호전은 기준치 수준까지 회복되었음을 확인하였다. 반면, fl-uoxetine 투여군은 약물투여전 5-MeODMT(1.25mg/kg/IP)로 억제된 SAB을 의미있게 호전시켰으나, 기준치 수준과는 차이가 있었다. 한편 tramadol 투여군과 saline 투여군은 5-MeODMT(1.25mg/kg/IP)로 억제된 SAB을 호전시키는데 아무런 변화를 보이지 않았다.
이상의 연구 결과를 요약하면, 백서의 강박장애의 동물모형으로 고려되는 SAB에서 nalbuphine, fluoxetine은 강박행동을 효과적으로 억제하는 것으로 확인하였다. 이러한 소견은 도파민 방출에 관여하는 opioid kappa 수용체 순응제의 일종인 nalbuphine이 강박행동에 직, 간접적으로 영향을 미칠 수 있으리라 추정되었다.