Korean Journal of Biological Psychiatry

서론
정신분열병 연구에서 성별의 역할은 광범위하게 연구되고 있다. 정신분열병 여자 환자의 예후는 남자보다 더 좋으며, 여자 환자는 사회적 기능의 수준이 더 높게 유지되고, 남자는여자 환자보다 음성증상이 더 많고, 초발연령이 더 이르고, 치료반응이 더 나쁘며, 더욱 만성적이고 재발이 잘 되는 질병 경과를 밟는다고 알려졌다(Seeman 1982 ; Salokangas 1983).
양성증상은 도파민계의 과다활성과 관계되므로 여성에서 항도파민계 항정신병제의 치료는 여자 정신분열병 환자에게 더 잘듯고 따라서 예후도 더 좋다. 생화학적 및 행동적 동물연구(Morissette과 Di Paolo 1993)에서는 선조체에서 도파민 전달을 에스트로겐이 조절한다고 알려졌다. 정신분열병 증상들은 낮은 에스트로겐 농도와 상관되며(Seeman과 Lang 1990), 에스트로겐은 여성 환자에서 정신분열병의 발생을 예방한다고 알려졌다(Hallonquist 등 1993；H fner 등 1993a). 여성에서 에스트로겐의 주요 효과는 항도파민성으로 생각된다.
따라서 본 연구는 여성 정신분열병 환자에서 과연 임상적 소견과 도파민 농도 등이 남자 환자와 차이가 있으며, 이는 에스트로겐의 방어 효과로 설명되어질 수 있는지 알아보고자 시도되었다. 본 연구의 목적은 첫째, 정신분열병의 성별에 따른 임상적 차이를 살펴보고, 둘째로 정신분열병에서 남녀 환자의 에스트로겐과 도파민 대사물의 농도 차이를 비교해 보며, 셋째로 에스트로겐 농도와 도파민 대사물 농도의 연관성을 검토하고, 마지막으로 도파민 대사물, 에스트로겐 농도의 차이와 인지기능 간의 관계를 규명하는데 있다.
대상 및 방법
1. 연구대상
연구대상으로서는 국립부곡 정신병원에 DSM-IV(American Psychiatric Association1994)에 의거하여 정신분열병으로 입원한 만 18세∼45세 범위의 남자 환자 20명과 여자 환자 21명을 환자군으로 선택하고, 대조군으로서는 동기간 동안 내과 및 신경정신과적인 질환의 기왕력이 없는 만 18∼45세 범위의 건강한 남자자원자 10명과 여자자원자 9명을 선택하였다.
경구 피임약을 복용중인 여성, 임산부 및 수유부, 진단되지 않은 자궁출혈, 월경불순 또는 자궁수술한 여성, 담낭질환 또는 간질환이 있는 환자, 뇌손상이나 뇌졸중 혹은 간질의 기왕력이 있는 환자, 약물 및 알코올 남용의 과거력이 있는 환자, 기타 에스트로겐 농도에 영향을 줄 수 있는 질환을 지닌 환자, 내분비질환이 있는 환자 등은 연구대상에서 제외시켰다. 남자 정신분열병군의 평균 연령은 31.8±5.8세였고, 남자 대조군의 평균 연령은 31.9±2.2 세로서 양군 간에 통계적으로 유의한 차이가 없었으며, 여자 정신분열병군의 평균연령은 34.6±7.6 세였고, 여자 대조군의 평균 연령은 32.3±3.0 세로서 양군간에 통계적으로 유의한 차이는 없었다(Table 1).
2. 연구방법
환자군은 신환 또는 최소한 2주 이상 투약을 중단하고 혈장 homovanillic acid(이하 HVA)와 에스트로겐 농도를 측정하였으며, 정신증상의 심한 정도는 CGI, 임상증상은 Kay 등(1987)이 고안한 Positive and Negative Syndrome Scale(이하 PANSS), 인지장애의 정도는 한국판 Mini-Mental State Examination(이하 MMSE-K)(권용철과 박종한 1989；박종한과 권용철 1989) 및 Positive and Negative Syndrome Scale-Cognitive Function(이하 PANSS-CF)으로 평가하고, 이 외에 영향 미치는 변인으로서 성별, 입원 시 연령, 초발 연령, 교육 수준, 진단명 및 아형, 이병 기간, 입원 횟수, 가족력, 투약 기간, 약물 종류, 용량, 치료 반응을 구조적 면담을 통해서 알아보았다. 대조군에 대해서는 정신의학적 면담후 혈중 도파민과 에스트로겐 농도를 측정하였다.
1) 에스트로겐 농도측정
전혈을 4㏄ 채혈해서 경쟁적 방사선면역측정법(competitive radioimmunoassay method)과 이중항체법(double antibody method)을 사용하여 혈장내 에스트로겐 농도를 측정하였다.
먼저 표본 추출의 순서는 다음과 같다. 즉, 뚜껑이 있는 유리관에 표본을 숫자 매김하고, 이 유리관에 표본을 600 uL 씩 넣는다. Ethyl acetate：hexame=3：2를 각 관에 6.0 mL 씩 넣는다. 뚜껑을 막고 검체 알맹이가 완전히 분쇄되도록 손으로 강하게 흔들어 준다. 약 20분 정도 실온에서 그대로 방치한 후 상층 5.0 mL를 glass vial에 옮긴다. 자연 건조 또는nitrogen 하에서 밤새 증발시킨다. Diluent buffer를 5.0 mL(2.5 mL) 씩 넣고, 뚜껑을 닫고vortex로 충분히 녹여준다.
측정 과정은 다음과 같다. 즉, 유리관에 NSB, O, standard(A∼F), 표본을 숫자매김한다.숫자 매김한 유리관에 standard(A∼F), 추출한 표본을 500 uL 씩 첨가한다(NSB에는 diluent buffer 0.6 mL, O에는 diluent buffer 0.5 mL를 각각 첨가한다). Anti estrogen을 NSB를 제외한 모든 관에 100 uL 씩 첨가한다. 모든 관에 125I 17β-estradiol을 100 uL 씩 첨가한다. 혼합한 후 실온에서 90분 동안 incubation한다. 모든 관에 second antibody를 100 uL 씩 첨가한다. 혼합한 후 실온에서 1시간 동안 incubation한다. 4℃, 1000×g에서 15분간 원침시킨다. 상층을 완전히 decant시키고 남아있는 침전물을 1분동안 γ-counter에서 activity를 측정한다.
2) Homovanillic acid 농도측정
전혈을 5㏄ 채혈해서 고속액체크로마토그라피(high performance liquid chromatography, 이하 HPLC)법으로 혈장 HVA 농도를 측정하였다.
측정 순서는 다음과 같다. 즉, 검체를 분주하고, 제단백제(25% PCA)를 첨가한 후 1분간교반, 20분간 11750g에서 원심분리한다. 상청액을 분리하고, 25% 구연산 3 나트륨을 첨가하여, 상청을 HPLC로 측정한다.
수집된 자료는 SPSS for Windows, Version 8.0을 사용하여 통계 분석 하였다.
결과
1. 남녀 대조군과 정신분열병군에서 Estrogen과 Homovanillic Acid농도의 비교
남녀 대조군과 정신분열병군에서 에스트로겐과 HVA 농도를 비교한 결과는 표 1과 같다(Table 1).
남자 대조군(64.54±19.65 pg/mL)과 남자 정신분열병군(74.88±37.12 pg/mL)의 에스트로겐 농도는 여자 대조군(163.00±64.35 pg/mL)과 여자 정신분열병군(167.20±115.84 pg/mL)의 에스트로겐 농도보다 낮았으며, 여자 정신분열병군의 에스트로겐 농도는 남자 정신분열병군의 에스트로겐 농도보다 통계적으로 유의하게 높았다(P=0.004).
HVA의 농도는 남자 대조군 8.10±2.64 ng/mL, 남자 정신분열병군 6.48±1.68 ng/mL,여자 대조군 7.27±1.92 ng/mL, 여자 정신분열병군 10.84±9.33 ng/mL로서 남자 정신분열병군에서 남자 대조군보다 통계적으로 유의하게 낮았다(p=0.05).
2. 남녀 정신분열병군에서 변인의 비교
남녀 정신분열병군에서 여러 변인의 평균치를 비교한 결과는 표 2와 같다(Table 2). 이중에서 남자 정신분열병군과 여자 정신분열병군 간에 통계적으로 유의한 차이를 보인 변인은 교육 수준(p=0.091), 에스트로겐 농도(p=0.002), HVA 농도(p=0.046)였다. 비록 통계적으로 유의한 수준은 아니었으나, 초발 연령은 남자가 더 낮았고, 입원 횟수, 항정신병제 투여 기간, 항정신병제 투여 용량, 이병 기간은 남자가 더 많았다. 에스트로겐 농도와 HVA 농도는 남자보다 여자 정신분열병군에서 모두 통계적으로 유의하게 더 높았다.
3. 정신분열병군에서 Estrogen, Honoraniuic Acid 농도와 여러 변인의 연관성
정신분열병군에서 에스트로겐 및 HVA 농도와 여러 변인의 연관성을 검토해 본 결과는 표 3과 같다(Table 3). 정신분열병군의 여러 변인 중에서 성별(γ=0.478, p=0.002), 연령(γ=0.512, p=0.001), 초발연령(γ=0.400, p=0.010)은 에스트로겐 농도와 유의한 순상관 관계를 보였으며, HVA 농도는 성별(γ=0.313, p=0.046)과 통계적으로 유의한 순상관 관계를 보였다. 그러나 에스트로겐 농도는 HVA 농도와 유의한 연관성을 보이지 않았다.
4. 남녀 정신분열병군에서 인지장애 유무에 따른 Estrogen, Honoraniuic Acid 농도의 비교
남녀 정신분열병군에서 인지장애 유무에 따른 에스트로겐 및 HVA 농도를 비교해 본 결과는 표 4와 같다(Table 4). 인지장애가 있는 군(MMSE-K 24점 이하)은 남자 환자중 3명(15.0 %)과 여자 환자중 7명(33.3 %)이었으며, 인지장애가 없는 군(MMSE-K 25점 이상)은 남자 환자중 17명(85.0 %) 및 여자 환자중 14명(66.7 %)이었다. 인지장애가 있는 남녀 환자의 에스트로겐 및 HVA 농도는 통계적으로 유의한 차이가 없었다. 그러나 인지장애가 없는 군에서는 에스트로겐 농도가 여자 환자군에서 남자 환자군보다 유의하게 높았으며(p=0.002), HVA 농도는 남녀 간에 유의한 차이가 없었다. 또한 남자 환자에서 인지장애 있는 군과 없는 군 간에 유의한 차이가 없었으며, 여자 환자에서도 인지장애 있는 군과 없는 군 간에 유의한 차이가 없었다.
5. 남녀 정신분열병군에서 정신 증상에 따른 Estrogen, Honoraniuic Acid 농도의 비교
남녀 정신분열병군에서 정신 증상에 따른 에스트로겐 및 HVA 농도를 비교해 본 결과는 표 5와 같다(표 5). 양성증상이 우세한 환자군은 남자 환자중 13명(65.0%)과 여자 환자중 13명(61.9%)이었으며, 음상증상 우세군은 남자 환자중 7명(35.0%) 및 여자 환자중 8명(38.1%)이었다. 음성증상이 우세한 남녀 환자의 에스트로겐 및 HVA 농도는 통계적으로 유의한 차이가 없었다. 그러나 양성증상 우세군에서는 에스트로겐 농도가 여자 환자군에서 남자 환자군보다 유의하게 높았으며(p=0.002), HVA 농도는 남녀간에 유의한 차이가 없었다. 또한 남자 환자에서 양성 및 음성증상 간에 유의한 차이가 없었으며, 여자 환자에서도 양성 및 음성증상 간에 유의한 차이가 없었다.
6. 남녀 정신분열병군에서 아형에 따른 Estrogen, Honoraniuic 농도의 비교
남녀 정신분열병군에서 아형에 따른 에스트로겐 및 HVA 농도를 비교해 본 결과는 표 6과 같다(표 6). 미분화형은 남자 환자중 12명(60.0%)과 여자 환자중 9명(42.9%)이었으며, 망상형 또는 파과형은 남자 환자중 8명(40.0%) 및 여자 환자중 12명(57.1%)이었다. 미분화형은 에스트로겐(p=0.031) 및 HVA 농도(p=0.002)가 남자 보다 여자 환자에서 통계적으로 유의하게 더 높았다. 망상형 또는 파과형은 에스트로겐 농도가 남자보다 여자 환자에서 유의하게 높았으며(p=0.026), HVA 농도는 남녀간에 유의한 차이가 없었다. 또한 남자 환자에서 아형 간에 유의한 차이가 없었으며, 여자 환자에서도 아형 간에 유의한 차이가 없었다.
7. 남녀 정신분열병군에서 인지장애 유무에 따른 여러 변인의 비교
남녀 정신분열병군에서 인지장애 유무에 따른 여러 변인의 평균치를 비교한 결과는 표 7과 같다(표 7). 남자 환자에서는 인지장애가 있는 군에서 PANSS 음성증상 점수(p<0.05), PANSS 전체점수(p<0.05), PANSS-CF 점수(p<0.01), MMSE-K 점수(p<0.001), 에스트로겐 농도(p<0.05)가 인지장애가 없는 군보다 통계적으로 유의하게 더 높았다. 여자 환자에서도 이병 기간(p<0.05), CGI 점수(p<0.001), PANSS 양성증상 점수(p<0.05), PANSS음성증상 점수(p<0.001), PANSS 전체 점수(p<0.001), PANSS-CF 점수(p<0.001), MMSE-K 점수(p<0.001)가 인지 장애가 있는 군에서 인지 장애가 없는 군보다 통계적으로 유의하게 더 높았다.
8. 남녀 정신분열병군에서 인지장애, Estrogen 및 Honoraniuic Aicd 농도와 여러 변인의 연관성
남녀 정신분열병군에서 인지장애, 에스트로겐 및 HVA 농도와 여러 변인의 연관성을 검토해 본 결과는 표 8과 같다(표 8).
남자 정신분열병 환자에서 인지장애와 통계적으로 유의한 수준의 상관성을 보인 변인은 PANSS 음성증상 점수, PANSS 전체점수, PANSS-CF 점수, MMSE-K 점수, 에스트로겐 농도 였다. 여자 환자군에서 통계적으로 유의한 수준의 상관성을 보인 변인은 아형, 초발 연령, 이병 기간, CGI, PANSS 양성증상 점수, PANSS 음성증상 점수, PANSS 전체 점수,PANSS-CF 점수, MMSE-K 점수 였다.
에스트로겐은 남자 환자에서 입원 횟수, 약물 투여 경험, 항정신병제 투약 기간, 인지 장애와 통계적으로 유의한 수준의 상관성을 보였으며, 여자 환자에서는 연령과 유의한 상관 관계가 있었다. HVA는 남자 환자에서 아형, 초발 연령과 유의한 상관성을 보였으며, 여자 환자에서는 여러 변인과 상관성이 없었다.
고찰
정신분열병에서 성별 차이는 널리 알려져 왔다. 남자는 여자보다 초발 연령이 더 이르고, 여성에서 경과가 더 좋으며, 남자에서 병전 성격 상의 문제가 더 많이 나타나며, 남자에서 뇌이상의 빈도가 더 높고, 여자 정신분열병 환자에서 삼대의 친척에 대한 정신분열병의 위험도가 더 높다(Gold 1998). 남자는 정신분열병의 좀더 심한 형태를 보인다. 즉, 남자는 초발 연령이 더 이르고, 병전 적응이 더 나쁘고, 좀더 음성 증상이 많고, 좀더 산모의 산과적 합병증이 많고,치료에 대한 반응이 더 나쁘다. Jablensky와 Cole(1997)은 정신분열병의 초발 연령에서 성별의 차이는 이 질환의 생물학적 특징이 아니라 초발 당시 병전 성격이나 결혼 상태의 조정 실패에 기인한다고 말하였다. Murthy 등(1998)은 인도에서 정신분열병의 초발 연령은 남녀간에 차이가 없다고 보고하였다. 정신분열병에서 성별 차이는 불변하는 생물학적 특성으로 해석되어 졌으며, 초발 연령의 차이는 성에 연관된 유전적 영향에 기인되고, D₂수용체 하향조절에 기인되는 에스트로겐의 보호 효과는 추정되기는 하나 결론적으로 확립되지는 않았다. 어떤 학자들은 두가지 독립적인 질병 과정에 대해서 언급하기도 하였다. 즉, 하나는 조발하고 신경 발달상의 기원은 남자에서 더 흔하고, 여자에서는 강한 유전적 성분과 만발하는 경향이 있다. 남자는 여자보다 병원에서 더 자주, 좀 더 오랜 기간 동안 치료받으며, 사회적 적응, 정신성적 문제, 일에의 적응이 남자에서 더 나쁘다. 이는 좋지 못한 남자의 병전 사회심리적 발달과 사회적 역할을 반영하며, 정신분열병에 대한 예후의 성별 차이의 기초가 된다(Salokangas 1983). 초발연령은 조발형과 상관되는 음성증상의 발달에 대한 예측인자이며, 40세 이후에 초발한 만발형은 감정 둔마가 적고, 사고 장애가 적고, 환청이 더 적다고 알려졌으나, Mayer 등(1993)은 남자 정신분열병 환자는 입퇴원시 좀더 무감정적이고(apathetic), 좀더 우울하며, 기질적 증후군이 더 많으나, 조발 또는 만발 사이의 차이가 별로 없으므로 초발 연령은 정신병리에 상당한 영향을 끼친다는 가정을 지지할 수 없다고 보고하였다. Meltzer 등(1997)은 항정신병제에 저항적인 남녀 정신분열병 환자의 이른 초발 연령은 차이가 없으며, 치료에 반응적인 환자에서만 차이가 나고, 성별과 초발 연령에 대한 치료 반응성은 아형에 관계된다고 보고하였다.
본 연구에서도 통계적으로 유의한 수준은 아니었으나 남자 정신분열병 환자에서 초발 연령이 더 이르고, 여자 환자에서 보다 입원 횟수, 항정신병제 투여 기간, 항정신병제 투여용량, 이병기간이 좀 더 길었다.
에스트로겐은 뇌에서 D₂수용체의 감수성을 조절해서 임상적으로 항정신병제와 유사한 효과를 지니며, 정신분열병에서 보호효과가 있다고 알려졌다(Riecher-R ssler와 H fner 1993；Seeman 1997). Kulkarni 등(1996)은 정신분열병을 지닌 여자 환자에게 8주 동안 항정신병제에 0.02 mg의 estradiol을 병합 투여하여 정신 증상의 빠른 호전을 볼 수 있었으므로 estradiol이 항정신병제적인 성질을 갖고 있고, 여자 정신분열병 환자에서 항정신병제 반응성에 대한 촉매로서 작용한다고 말하였다. 김 인주 등(1998)은 정신분열병 환자에게 8주동안 에스트로겐 투여로 실행기능에 유의한 호전과 기억력 및 주의집중력의 호전 가능성을 볼 수 있었으며, 따라서 장기적인 에스트로겐 치료는 다른 인지 기능도 향상시킬 수 있다고 보고하였다. 권의정 등(1998)은 여자 정신분열병 환자에게 8주간 에스트로겐 병합투여로 PANSS, CGI 모두가 유의하게 호전되었고, 특히 양성증상의 호전이 현저하다고 보고하였다. Morissette과 Di Paolo(1993)는 흰쥐의 선조체 도파민 흡수 밀도가 암컷에서는 괜찮으나 수컷에서 감소되는 것으로 보아 생식선은 신경 단위 도파민 흡수 부위에 작용하는 향정신 약물의 활성에 영향을 끼친다고 보고하였다. 만성적인 에스트로겐 투여는 선조체 도파민 농도를 감소시킨다(Di Paolo 등 1982). H fner 등(1993b)은 정신분열병으로 첫 입원시 연령이 여자에서 더 높고, 처음 정신 증상이 나타나는 연령이 남자보다 3.2∼4.1년 가량 더 늦고, 남자보다 45∼54세경 늦게 최고에 달하는데 그 이유로서 폐경기 전까지 여성에서 에스트로겐이 정신분열병에 대한 소지의 역치를 증가시켜 주기 때문이라고 설명하였으며, 만성적인 에스트로겐 투여는 도파민 유도된 행동을 감소시키고, 뇌에서 D₂수용체 감수성을 저하시키며, 정신분열병의 증상은 혈중 에스트로겐 농도와 역상관 관계가 있고, 항정신병제에 의해서 차단되고 에스트로겐에 의해서 조절되는 뇌의 D₂수용체 계에 의해서 영향받는다고 말하였다. H fner 등(1998)은 또한 병태생리학적인 기전으로서 중추신경계의 D₂수용체에 대한 에스트로겐의 감수성 저하 효과 외에 serotonin이나 glutamate 등과 같은 다른 신경전달물질계의 조절에 대한 에스트로겐의 효현제적인 효과도 복합된다고 말하였다.
본 연구에서는 여자 정신분열병 환자에서 에스트로겐 농도와 HVA 농도가 남자 환자보다 모두 유의하게 높았으나, 에스트로겐 농도와 도파민 대사물 농도간에 유의한 상관성을 보지 못하였다. 따라서 에스트로겐이 도파민에 대한 길항적 작용을 한다는 근거를 제시할 수 없었다.
Sumiyoshi 등(1997)은 여자 정신분열병 환자에서 남자보다 혈장 HVA 농도가 유의하게 더 높았고, 이는 정신병리나 혈장 prolactin(이하 PRL) 농도와 무관하다고 보고하였다. 그는 여자에서 혈장 HVA가 높은 것은 증가된 뇌 DA turnover를 반영하며, 그러나 이는 신청소율(renal clearance)의 성별차이에 기인될 가능성도 있다고 말하였다. 여자는 남자보다 좌측 선조체에서 D₂수용체 친화력이 유의하게 더 낮으며, 이는 여성에서 내재적인 선조체 도파민 농도가 증가됨을 시사하고, 따라서 정신분열병에 대한 소지의 성별에 따른 차이의 기초를 제공한다(Pohjalainen 등 1998). 양성증상은 피질하 도파민 활성과다와 연관되고, 음성증상은 전전두(prefrontal)피질의 도파민 저하와 연관된다. 그러나 Hietala 등(1994)은 정신분열병 환자의 선조체(striatal)에서 D₂수용체에 유의한 변화를 볼 수 없었다. Davis 등(1991)은사후 부검 연구에서 여러 피질하 뇌 부위에서 도파민과 HVA 농도가 증가되고, 전전두피질에서 도파민 활성이 감소되었으며, 따라서 정신분열병 환자에서 음성 및 양성증상이 공존하게 된다고 설명하였다. 혈장 HVA는 뇌 도파민 기능의 말초적 지표로서 가장 널리 연구되고 있으나, 도파민계 기능 수준의 지표로서 타당성은 훨씬 덜 분명하다(Csernansky와Newcomer 1994).
한편, 남자 정신분열병 환자는 신경심리학적 기능이 여자보다 떨어진다고 알려졌다. 남자는 신경운동 기능, 공격성과 사회적 철수, 충동 조절과 지능, 전기 피부 반응, 집중력에 대한 병전 이상이 여자보다 더 많고, 지속적 집중력(sustained attention), 언어, 실행(executive)기능, 지능, 후각적 인식에 대한 장애가 여자보다 더 많다고 알려졌다. Goldstein 등(1998)은 남자 정신분열병 환자는 정상 남자 대조군에 비해서 모든 기능에 유의한 장애를 보였고, 여자 환자군에 비해서는 주의집중력, 언어적 기억력, 실행 기능이 유의하게 장애를 보인 반면, 여자 정신분열병 환자는 주의집중력, 실행 기능, 시각적 기억력, 운동 기능에서 정상 여자 대조군보다 유의하게 낮았으므로 여자 정신분열병 환자는 남자보다 언어 과정을 포함하는 특별한 인지결함에 대한 소지가 더 낮다고 보고하였다. 실행의 조절장애 및 음성증상은 여자 정신분열병 환자에서는 나이와 이병 기간에 따라 현저히 증가하나, 남성에서는 그러한 관계가 없는데, 남자에서 이러한 결함은 질병의 초기에 나타나서 정체되는 것 같으며, 여자에서는 질병의 초기에는 덜 자명하다가 그후에 점차 진행성으로 증가하는 것 같다(Scully 등 1997). 그러나 Hoff 등(1998)은 남자 만성정신분열 환자에서 여자보다 시각적 기억력(visual memory)의 수행 능력이 떨어지나 그 외의 다른 인지 기능에는 차이가 없으므로 정신분열병에서 인지의 성별차이는 현저하지 않다고 보고하였다. 정신분열병 환자의 인지 장애에 대한 기전으로서 Rupniak과 Iversen(1993)은 공간적 기억장애에 noradrenaline이 관여되고, 도파민 전구 물질인 L-dopa나 D₁과 D₂수용체에 직접 결합하는 효현제인 apomorphine 투여시 인지장애가 호전되는 것으로 보아 catecholamine 이 인지장애에 관계된다고 말하였다.
Servan-Schreiber 등(1998)도 도파민이 신경계 정보 과정, 인지 행동에 영향을 미친다고 말하였다. Wade 등(1993)도 도파민의 변화가 지연성운동장애 (tardive dyskinesia, 이하 TD)의 발생과 관계된다고 말하였으며, Goldberg와 Geld(1995)는 인지 결함이 변연계의 도파민 과다 활성과 전전두피질에서의 도파민 기능 저하 등 도파민계의 불균형의 결과라고 말하였다. 또한 비전형적 항정신병제가 정신분열병 환자에서 인지장애와 TD를 호전시키는데, 이들 약물이 강한 5-HT2A와 D₄수용체 길항작용을 지닌다는 점으로 보아 serotonin계도 관계될 가능성이 있다(Meltzer 등 1994). 정신분열병에서 피질 선조체 glutamate 농도의 저하가 인지 장애와 관계된다는 보고도 있다(Zukin과 Javitt 1991). 장태섭 등(1999)은 TD가 있는 정신분열병 환자에서 혈장 도파민 농도가 좀더 높고, 혈청 glutamate dehydrogenase 활성도가 낮은 경향을 보고하였다. Swerdlow 등(1997)은 정신분열병 환자에서 인지정보에 관여하는 과정의 장애를 반영하는 prepulse inhibition(이하 PPI)의 감소된 억제효과가 여자보다 남자에서 유의하게 더 많이 나타나며, 여자에서 PPI의 감소는 estrogen과 progesterone의 황체기 중반(midluteal) 상승에 상당하는 시기에 가장 현저하다고 보고하였다. 남자 정신분열병 환자는 여자보다 구(sulcal) 뇌척수액, 전체 뇌조직, 측두각(temporal horn) 부위, 측두엽 용적, 해마 (hippocampus) 용적, 전두엽 및 뇌량(corpus callosum) 용적 등 뇌의 구조적 이상이 더 많다. Nopoulos 등(1997)은 남자 및 여자 정신분열병 환자는 같은 양상의 구조적 뇌 이상을 지니지만 남자는 좀더 심하고 특히 뇌실 확대에 관해서 그렇다고 보고하였다.
본 연구에서도 정신분열병에서 인지 장애와 에스트로겐, 도파민 신경전달과의 연관성을 살펴보았으나 이들간의 유의한 상관성을 볼 수 없었다. 그러나 인지 장애가 없는 군, 양성증상 우세군, 미분화형인 경우 여자 환자에서 혈중 에스트로겐 농도가 더 높았으며, HVA농도는 남녀간에 차이가 없었다. 본 연구의 제한점으로서는 항정신병제 투여의 경험이 없는 신환에서의 표본 수집에 어려움이 많아서 남녀 환자군의 표본 숫자가 적고, 연령과 교육수준을 맞춘 대조군 수집에도 어려움이 많아서 대조군의 표본 숫자도 적다는 점을 들 수 있겠다.
또한 도파민계 뿐만아니라 에스트로겐 조절에 관여하는 다른 신경전달물질계에 관한 측정이 병행될 필요가 있다고 생각된다. 또한 환자군의 숫자를 더욱 확대시켜서 조발군과 만발군에서의 임상적 차이와 에스트로겐 및 이의 조절에 관계하는 신경전달물질계의 변화를 추
후에 살펴보았으면 한다.
결론
정신분열병의 성별에 따른 임상적 차이, 에스트로겐과 HVA 농도의 성별차이, 에스트로겐 농도와 HVA 농도의 연관성, 에스트로겐과 HVA 농도와 정신분열병에서 인지장애의 관계를 규명해 보기 위해서 남자 정신분열병 환자 20명과 여자 환자 21명, 대조군 남자 10명과 대조군 여자 9명에 대해서 혈중 에스트로겐 농도 및 HVA 농도를 측정하고 구조적 면담을 시행하여 다음과 같은 결과를 얻었다.
1) 정상대조군과 정신분열병군의 에스트로겐 농도는 남자보다 여자에서 더 높았으며, 여자 정신분열병군에서 여자 대조군보다 유의하게 높았다. HVA 농도는 여자 정신분열병군은 여자 대조군보다 더 높았고, 남자 정신분열병군은 남자 대조군보다 유의하게 더 낮았다.
2) 남녀 정신분열병군에서 초발 연령은 남자가 더 적은 경향이었고, 입원횟수, 항정신병제 투여 기간 및 용량, 이병 기간은 남자가 좀더 많은 편이었다. 에스트로겐 농도와 HVA 농도는 여자 정신분열병군에서 유의하게 더 높았다.
3) 정신분열병군의 여러 변인 중에서 성별, 연령, 초발 연령은 에스트로겐 농도와 유의한 순상관 관계를 보였고, HVA 농도는 성별과 유의한 순상관 관계를 보였다. 그러나 에스트로겐 농도는 HVA 농도와 무관하였다.
4) 인지장애가 있는 남녀 환자의 에스트로겐 및 HVA 농도는 유의한 차이가 없었다. 인지장애가 없는 군에서는 에스트로겐 농도가 여자에서 유의하게 더 높았으며, HVA 농도는 남녀간에 유의한 차이가 없었다.
5) 음성증상 우세군은 남녀간에 에스트로겐 및 HVA 농도에 유의한 차이가 없었다. 양성증상 우세군에서는 에스트로겐 농도가 여자에서 유의하게 더 높았으며, HVA 농도는 남녀간에 유의한 차이가 없었다.
6) 미분화형은 여자에서 에스트로겐 및 HVA 농도가 유의하게 더 높았다. 망상형 또는 파과형은 여자에서 에스트로겐 농도가 유의하게 높았고, HVA 농도는 남녀간에 유의한 차이가 없었다.
7) 남자 환자에서는 인지장애가 있는 군에서 PANSS 음성증상, PANSS 전체점수, PANSS-CF, MMSE-K, 에스트로겐 농도가 인지장애가 없는 군보다 통계적으로 유의하게 더 높았다. 여자 환자에서도 이병기간, CGI, PANSS 양성증상, PANSS 음성증상, PANSS 전체점수, PANSS-CF, MMSE-K가 인지 장애가 있는 군에서 인지 장애가 없는 군보다 통계적으로 유의하게 더 높았다.
8) 남자 정신분열병군에서 인지장애와 유의한 상관성을 보인 변인은 PANSS 음성증상, PANSS 전체점수, PANSS-CF, MMSE-K, 에스트로겐 농도 였다. 여자 환자군에서 유의한 상관성을 보인 변인은 아형, 초발 연령, 이병 기간, CGI, PANSS 양성증상, PANSS 음성증상, PANSS 전체점수, PANSS-CF, MMSE-K 였다. 에스트로겐은 남자에서 입원 횟수, 약물 투여 경험, 항정신병제 투약 기간, 인지장애와 유의한 상관성을 보였으며, 여자에서는 연령과 유의한 상관관계가 있었다. HVA는 남자에서 아형, 초발 연령과 유의한 상관성을 보였으며, 여자 에서는 여러 변인과 상관성이 없었다.
결론적으로 에스트로겐 및 HVA 농도는 여자 정신분열병 환자에서 더 높으나, 에스트로겐과 도파민 대사물 간의 연관성을 볼 수 없었다. 또한 정신분열병에서 인지장애와 에스트로겐 및 HVA 농도에 영향을 미치는 요인은 남녀에 따라서 다소 차이가 있는 것으로 생각된다.