Korean Journal of Biological Psychiatry

수면양상은 수면과 각성행동의 습성으로서 인간의 가장 기본적 행동이다. 따라서 정신약물학에서 수면양상을 평가하는 연구는 매우 중요하다. 그러나 임상에서 항정신병 약물이 수면양상에 미치는 영향은 대부분이 약물의 부작용을 평가하는 차원의 조사에 불과하여(Soldatos와 Dikeos 1995), 특정 항정신병 약물을 복용 중인 환자가 실제로 지각하는 수면 및 진정효과에 관한 실질적인 정보가 부족하다.
항정신병 약물이 일으키는 주간의 졸음이나 진정 및 야간의 수면효과는 임상상황에 따라서 유익하거나 유해한 효과로 해석된다. 예컨대, 불면 및 행동장애가 심한 급성기의 환자에서 약물의 진정이 환자의 수면을 개선시키고 행동을 조절한다면, 이는 유익한 치료적 효과이다. 반면에 관해기의 환자 또는 재활을 요하는 환자에서 약물이 주간에 과도한 졸음을 일으키거나 지나치게 정신운동을 억제한다면, 이는 환자의 자유로운 활동을 방해하고, 일상기능을 저해하며, 결국 삶의 질을 떨어뜨리므로 유해한 부작용이다. 주간의 졸음이나 야간수면의 만족도는 극히 주관적인 경험으로서, 실제로 많은 환자들이 약물의 과도한 진정을 적극적으로 호소하지 않는 경향이 있으며, 의사는 이를 단지 음성증상이나 결핍증상으로 여길 수도 있다(윤진상 1998). 따라서 항정신병 약물이 수면양상에 미치는 환자의 주관적인 평가를 중시해야한다.
Clozapine은 무과립구증의 심각한 위험성에도 불구하고 난치성 정신분열병 및 심한 추체외로증상의 환자에서 적극적으로 선택할 수 있는 새로운 항정신병 약물이다(Angst등 1971；Casey 1989；Kane등 1988；Meltzer등 1989). 수용체 수준에서의 작용은 D2보다는 D1의 차단작용이 강하고 D4에도 강력한 차단작용을 갖는다. 또한 세로토닌(5HT2, 5HT1c, 5HT3), 히스타민(H1), 아드레날린(α1), 머스카린(M1) 등의 수용체와도 친화력이 강하다(BaldessariniFrankenburg 1991；Coward 1992；Fitton과 Heel 1990；Kane등 1988；Meltzer 1992). 임상에서 흔히 관찰되는 clozapine의 진정 및 수면효과를 수용체 수준에서의 작용기전으로 설명하기는 간단하지 않다. Liberman등(1989)은 약물의 히스타민(H1)과 아드레날린(α1) 수용체에 대한 차단작용을 지적하였지만, 실제로는 약물이 갖는 다양한 수용체에 대한 복합적인 작용의 결과로 생각된다.
Clozapine은 부작용의 관점에서 주간의 졸음이나 진정이 매우 높은 빈도로 보고되고 있다. 국외의 경우 9%~43%(Lieberman등 1989；Kane등 1988；Dev와 Krupp 1995), 국내의 경우19~83%(이홍식 등 1993a；이홍식 등 1993b；이홍식 등 1995)까지 다양하다. 이러한 졸음이나 진정효과는 주로 치료초기에 흔하며, 약물투여 후 첫 수일 또는 수주가 지나면 용량의 감소 없이도 내약성이 생긴다는 주장(Lieberman등 1989；Marinkovic등 1994；Chatterton 1995)이 지배적이다. 그러나 국내의 한 연구(이홍식 등 1995)에 의하면, 졸음의 빈도는 약물치료를 시작한지 1~3개월에는 52%이던 것이 12개월 이상의 시점에서는 81%였다. 이는 시일이 경과하여도 상당수의 환자는 졸음의 불편을 지속적으로 겪고 있음을 보여준다.
수면다원기록(polysomnogram：PSG)을 이용하여 clozapine의 야간수면효과를 평가한 연구도 있다. 정상성인을 대상으로 clozapine 25mg을 취침 전에 3일간 투여한 연구(Touyz등 1977)와 12.5mg을 15일간 투여한 연구(Touyz등 1978)에서 clozapine은 투약 초기에 수면을 유도하는 경도의 진정효과가 있음을 확인하였다. 치료적 용량의 clozapine을 투여받고 있는 정신분열병 환자 대상의 연구(Braun-Scharm과 Martinius 1991；Tandon등 1995；Wetter등 1996；Heinz-Selch등 1997)는 비록 REM수면에 대한 소견에서 다소 상이하지만, non-REM수면에 대한 소견에서는 상당히 일관성 있게 수면의 연속성과 효율성, 총수면량의 증가 등을 보고하였다.
Clozapine과 수면양상에 대한 이제까지의 연구를 종합하면, clozapine은 치료초기에 주간의 진정 및 야간의 수면효과를 나타내다가 시일이 경과하면 이에 대한 내약성이 발생함을 시사한다. 그러나 이러한 수면양상에 대한 clozapine의 효과가 어느 시점까지 지속되는지, 또한 환자가 지각하는 주간 졸음의 심도나 야간수면의 특징이 어떠한지에 대해서는 유용한 정보가 부족하다. 따라서 본 연구는 clozapine이 수면양상에 미치는 영향을 환자의 입장에서 종단적으로 평가하고자 하였다.
연구대상 및 방법
1. 연구대상
연구대상은 전남대학교병원 정신과 및 국립나주정신병원에서 입원하여 clozapine으로 치료받는 환자였다. 포함기준은 1) 본 연구의 목적과 내용을 충분히 이해하고 이에 동의하여 서면동의서에 서명하는 환자, 2) 정신장애의 진단 및 통계 편람 제 4판(DSM-IV)(APA 1994)의 기준에 의해 정신분열병으로 진단된 환자, 3) 과거에 최소 2가지 이상의 전통적 항정신병 약물로 각각 2개월 이상의 치료에도 치료적 효과가 없거나, 이들 약물에 대한 부작용 등으로 내약성에 문제가 있는 환자, 4) 연령이 18세 이상 65세 이하의 남녀 환자, 5) 기존 항정신병 약물에서 clozapine으로 교체하는 환자라면 clozapine을 투약하기 직전 최소한 3일간은 기존 약물의 세척기간이 가능한 환자였다.
배제기준은 1) 간, 신장, 심혈관계 질병이 있는 환자, 2) 약물 알러지의 과거력이 있는 환자, 3) 심전도 및 사전 검사실검사에서 이상이 발견된 환자, 4) 백혈구 수치가 5000/mm3 미만이거나 호중구 수치가 2500/mm3 미만인 환자, 5) 다른 항정신병 약물에 백혈구감소증의 과거력이 있는 환자, 6) 간질, 파킨슨병, 기질적 뇌질환이 있는 환자, 7) 녹내장이나 전립선비대증이 있는 환자, 8) 임산부나 수유부, 9) 알콜 및 약물남용이 있거나 의심되는 환자, 10) 지난 4주간 불면증이나 수면장애가 있거나 의심되는 환자, 11) 지난 4주 내에 다른 시험약물을 투여받은 환자, 12) 지난 8주 내에 전기충격요법이나 depot제의 항정신병약물을 투여받은 환자 등이었다.
2. 연구방법
1) 약물투여
기존하는 항정신병약물에서 clozapine으로 교체하는 환자라면, 기존약물을 서서히 감량하여 약물의 금단증상의 발생을 최소화했고(Weiden등 1997), 기존 항정신병약물의 세척기간은 최소한 3일을 가졌지만, 항파킨슨약물의 지속적인 사용은 제한하지 않았다. 기존약물의 감량 및 중단기간의 불안이나 불면은 필요에 따라서 lorazepam을 경구로 투여하였다. 그간 항정신병약물을 복용하지 않은 상태에서 재발된 환자라면, clozapine을 바로 시작하였다.Clozapine은 환자의 임상상태 및 내약성을 고려하면서 가능한 서서히 증량하였다. 첫날에 12.5mg을 취침 전 경구투여하고, 이틀째부터는 하루 또는 2~3일 간격으로 12.5 또는 25mg씩을 증량하였다. 그러나 하루 용량이 7일째에는 100mg을, 14일째에는 200mg을 초과하지 않도록 하였다. 이후의 증량속도는 의사의 판단에 맏겼지만, 하루의 증량이 50mg을 초과하지 않도록 하였고, 하루의 총 용량이 600mg을 초과하지 않도록 하였다. 투약방법은 하루 용량이 200mg까지는 취침 전 1회 투여하였고, 이상의 용량에 대해서는 담당의사의 판단에 따르지만 분복(용량의 1/3은 아침에, 2/3는 취침 전에)을 권유하였다.
Clozapine 치료 24주까지는 가능한 다른 향정신약물의 병합을 피하도록 권유하였다. 그러나 이 기간 중 불안, 불면, 또는 행동장애 등이 심하면 lorazepam을, 타액분비가 심한 경우에는amitriptyline 10-25mg을 필요시에만 투약하고, 만약 발작의 부작용이 발생한다면 valproate를 계속 병합하도록 권유하였다.
2) 평가 및 조사내용
투약시작 전일, 투약 후 1주, 2주, 4주, 8주, 12주 및 24주 말에 지난 일주일을 기준으로 다음의 내용을 각각 반복적으로 평가 및 조사하였다.
(1) 야간의 수면
지난 1주일의 경험을 기준으로 ① 잠들기(매우 어려웠다-매우 쉬웠다) ②수면의 유지(매우 자주 깨었다 - 전혀 깨지 않았다) ③ 전반적인 만족도(매우 불만족했다-매우 만족했다) 등을 환자가 자가평가 하였다. 각 항목은 최저 -2점에서 +2점까지의 5점 척도로서, 중간 점수인 0점(보통이었다)을 기준으로 그 이하는 부정적, 그 이상은 긍정적 평가를 의미한다. ④ 기타 야간수면과 관련한 특이사항을 기록하도록 하였다.
(2) 주간의 상태
지난 1주일의 경험을 기준으로 ① 졸음(매우 졸렸다-전혀 졸리지 않았다)과 ②피곤(매우 피곤했다-전혀 피곤하지 않았다)의 정도를 환자가 자가평가하였다. 각 항목은 최저 -2점에서 +2점까지의 5점 척도로서, 중간 점수인 0점(보통이었다)을 기준으로 그 이하는 부정적, 그 이상은 긍정적 평가를 의미한다.
(3) 약물
지난 1주일간 복용한 clozapine의 하루 평균 용량을 조사하였다. 또한 지난 1주일간 복용한 clozapine 외의 다른 향정신성 약물의 종류와 용량 및 투약 이유를 조사하였다.
(4) 전반적 정신병리(clinical global impression of severity of illness： CGI-SI)
환자의 임상상태의 심도를 의사의 임상경험에 따라서 1점(정상)에서 7점(극심)까지의 7점 척도로 평가하였다.
3. 자료분석
수면양상은 평가의 각 시점에서 수면양상에 대한 긍정적 또는 부정적 평가의 정도를 보기 위해서 0점(보통 즉, 일상적인 수준)을 기준으로 one sample t-test를 시행하였다. CGI-SI의 변화는 투약 전의 기준시점과 투약 후의 각 시점간에 paired t-test를 시행하였다. 연구대상의 인구학적 및 임상적 특징, 각 시점에서의 clozapine 용량 및 다른 약물의 사용여부, 수면양상에 영향을 줄 수 있는 특기사항 등에 대해서는 단순히 기술적 통계치를 산출하였다. 각각의 검증에서 통계적 유의수준은 0.05 이하로 설정하였다. 이상의 자료분석은 SPSS 8.0 for windows를 이용하였다.
결과
1. 연구대상의 인구학적 및 임상적 특성
본 연구에 처음에는 16명(전남대학교병원 8명, 국립나주정신병원 8명)이 참여하였지만, 4명(전남대학교병원 1명, 국립나주정신병원 3명)이 중도 탈락하여 기준일부터 24주까지의 자료가 가능했던 환자는 12명이었다. 중도 탈락의 이유는 clozapine 치료 참여의 자진철회 1명, 내약성의 문제 1명, 혈액검사의 비협조 1명, 신뢰성이 부족한 자료 2명 등으로서 불면이나 과다수면 같은 수면관련의 뚜렷한 이유는 없었다. 12명 환자에 대한 인구학적 특징은 Table 1에, clozapine 투여 전의 임상상태는 Table 2에 제시되어 있다. 이들의 입원기간은 짧게는 4주에서 길게는 본 연구조사의 종료시점인 24주 이상까지 다양하였다.
2. 약물투여 및 CGI-SI의 변화
Clozapine의 용량과 CGI-SI의 변화는 Table 3에 제시되어 있다. Clozapine의 하루 평균 용량은 치료 1주째에 68.17mg이었고, 이후 점차 증량되어 12주째는 260.42mg을 투여 받았고, 24주째는 236.36mg으로 감량되어 유지되었다. CGI-SI는 clozapine투약 전의 기준시점에서 평균 5.71점이었고, 이후 점차 감소되어 24주째는 2.92점이었다. Paired t-test를 시행한 결과 CGI-SI 점수는 기준시점에 비해 투약 후 2주, 4주, 8주, 12주 및 24주째에 유의한 감소를 보였다.
본 시험 기간 중 투여된 clozapine외의 약물은 Table 4에 제시되어 있다. 기존하는 항정신병 약물에서 clozapine으로 교체하는 8명의 환자들이 기준주간(baseline week)에 lorazepam 0.5~3mg/day을 거의 매일 복용하였다. Clozapine치료 1주째에도 clozapine으로 교체하는 8명의 환자와 clozapine을 바로 도입하는 3명의 환자가 적어도 1주에 3일 이상 lorazepam 0.5~2mg/day을 복용하였다. 그러나 치료 2주 및 4주째에는 각각 8명 및 5명만이 1주에 1~2일 정도 lorazepam 0.5~1mg/day을 복용하였다. 이후에는 1명의 환자만이 lorazepam 0.5~1mg/day을 매일 복용하였다. Lorazepam을 사용한 주된 이유는 불면, 불안, 행동장애 등으로 다양하였다. Haloperidol은 3명이 기준주간에 소량(1.5~3.0mg)을 복용하고 있었지만 clozapine을 시작하기 바로 3일 전부터는 이를 중단하였다. Benztropine은 2명이 기준주간에 1~2mg을 복용하고 있었다. Amitriptyline은 야간의 심한 침흘림 때문에 치료 8주째 1명, 12 및 24주째에 각각 2명이 10~25mg을 투여받고 있었다. 치료 12주째에 2명은 강박적 사고 때문에 paroxetine 40~50mg을 병용투여받고 있었다. 하루 clozapine 450mg을 투여받는 1명은 치료 24주째에 valproate 400mg을 병용투여받고 있었다.
3. 수면양상의 변화
야간의 수면과 주간의 졸음 및 피곤은 Table 5에 제시되어 있다. 야간수면의 모든 요소 즉, 잠들기, 수면유지 및 수면의 질은 1, 2, 4, 8, 12주째에 각각 보통 수준 이상으로 유의하게 긍정적이었다. 기준시점과 24주째는 각각 보통 수준이었다. 야간수면 중 특이사항으로서 침흘림은 8명에서 보고되었지만, 이 때문에 수면이 방해받았다는 환자는 없었다. 빈뇨 및 야뇨증이 1명에서 나타났는데, 이 때문에 수면의 유지가 종종 방해받았다.
주간의 졸음은 1, 2주째에 각각 보통 수준 이상으로 유의하게 졸리웠고, 기준시점과 24주째는 보통수준이었다. 피곤은 1, 2, 4주째에 각각 보통 이상으로 유의하게 피곤하였고, 기준시점과 24주째는 각각 보통수준이었다.
고찰
본 연구는 clozapine으로 치료받는 만성 정신분열병 환자의 수면양상을 환자의 주관적 평가에 의해서 치료시작부터 24주까지 종단적으로 조사하였다. 그러나 본 연구에서 조사된 수면양상이 clozapine의 순전한 영향이라고 해석할 수는 없다. 이에 대한 가장 큰 이유로서는 첫째, 타약물의 병용이 있었기 때문이다. 특히 기준주일과 clozapine치료 1주째에는 대부분의 환자가, 2주 및 4주째에는 약 절반의 환자가 lorazepam을 병용하고 있었다. 둘째, 수면양상 자체가 정신병리의 반영이기 때문이다. 따라서 본 연구결과의 해석에는 타약물의 영향 및 정신병리의 변화를 고려해야 한다. 또한 본 연구결과의 일반화는 무리이다. 연구 대상수가 적고, clozapine의 증량속도 및 용량이 일반적인 지침(Meltzer 1995；Schatzberg등 1997)은 물론 국내의 다른 clozapine연구(이홍식 등 1993b；이홍식 등 1995)에서보다도 매우 느렸고 저용량이기 때문이다.
본 연구 결과를 전체적으로 보면, 야간수면에 대한 환자의 평가는 수면의 모든 요소에 대해 clozapine치료 1주부터 12주까지 지속적으로 보통 수준 이상으로 긍정적 반응이었다. 반면에 주간의 상태로서 졸음과 피곤은 각각 clozapine치료 2주와 4주까지만 보통 수준 이상으로 심하였다. 이러한 결과는 야간 수면에 대한 clozapine의 유익한 효과가 주간의 졸음이나 피곤같은 부작용보다 오래 지속되며, 또한 clozapine의 수면작용에 대한 내성은 졸음이나 피곤에 대한 내성보다 늦게 발달함을 의미할 수도 있다. 그러나 이러한 해석은 본 연구에서와 같이 clozapine의 증량 속도가 느리며, 일일 용량이 작고, 투약이 주로 취침 전에 이루어진 경우에 한하여 가능하다. 만약 증량 방법과 용량에 따라서 주간의 졸음이나 피곤은 지속되거나 심화될 수도 있을 것이다. 예컨대, 국내의 한 연구(이홍식 등 1995)에 의하면, clozapine 치료 환자에서 졸음의 빈도는 치료 시작 1~3개월에 52%였지만 12개월 이상이 경과하면서 81%였다. 한편 clozapine 치료 후 수면이 개선되는 이유로서는 정신증상의 호전을 생각할 수 있다. 본 연구에서도 환자의 증상은 시일이 경과하면서 호전되었으므로 clozapine치료 과정에서의 수면양상은 정신증상의 호전과도 일부나마 관련이 있을 것으로 생각된다.
Lorazepam은 clozapine 치료 직전과 4주째까지는 불안, 불면, 행동장애 등으로 빈번히 사용된 반면에, 이후에는 lorazepam의 사용이 현격히 감소하였다. 이는 clozapine의 용량이 증가되고 약물의 효과가 나타났기 때문이라고 생각할 수 있으며, 또한 clozapine의 수면효과도 충분하여 lorazepam의 필요성이 거의 없었음을 반영한다. 수면양상에 대한 약물의 효과로서 치료 4주째까지는 clozapine과 lorazepam의 영향을 동시에 고려해야한다. 그러나 lorazepam을 거의 사용하지 않았던 4주 이후부터 12주까지의 수면양상 즉 야간 수면의 지속적인 개선과 주간의 졸음이나 피곤이 별로 없었던 점은 주로 clozapine의 효과로 생각할 수 있다.
보통 clozapine은 용량이 증가하면서 야간의 침흘림이 상당수(20~30%)에서 나타난다(Baldessarini와 Frankenburg 1991；Fitton과 Heel 1990). 본 연구에서는 침흘림이 심한 환자가 8명(67%)으로서 기존의 보고들보다 그 빈도가 높았지만, 이 때문에 수면이 방해받았다는 환자는 없었다. 반면에 야간에 빈뇨와 야뇨증을 보고한 1명의 환자는 수면유지가 종종 방해받았다. Clozapine의 침흘림, 빈뇨 및 야뇨증 효과에 대한 약물학적 기전은 아직도 명확하지 않다(Young등 1998). 이러한 특이한 사건들 자체가 숙면을 방해할 가능성은 충분하다고 추측된다. 그러나 대부분의 환자들은 여전히 야간의 수면을 긍정적으로 평가했다. 이는 clozapine의 수면효과가 이러한 문제를 압도할 정도로 크기 때문이라는 생각이 든다.
Clozapine치료에 따른 야뇨증의 치료제로서는 ephedrine(Fuller등 1996), desmopressin(Katz와 Rosenthal 1994；Spigset등 1996；Steingard 1994)과 oxybutynin(Frankenburg등 1996) 등이 시도되었다. 그러나 clozapine치료 중인 환자에서의 야뇨증은 실제로 이 약물의 과도한 수면효과 때문일 수 있다(Aronowitz등 1995). 따라서 clozapine치료 중 야뇨증이 발생하면 이와 같은 약물의 사용 외에도 clozapine의 일시적인 감량에 의해 지나치게 깊은 야간수면을 조절하거나, 저녁에 수분섭취의 제한, 취침전 배뇨, 자다가 깨워 소변 보이기 같은 행동지침의 마련도 중요하다. 본 연구의 1례에서도 desmopressin제재의 사용과 이와 같은 지침을 적용하여 빈뇨와 야뇨증의 빈도를 상당히 감소시켰다.
Clozapine으로 유발된 침흘림은 amitriptyline(Copp등 1991), benztropine(Bourgeois등 1991)과 같은 항콜린성 약물과 선택적 머스카린성(M1) 길항제인 pirenzepine(Fritze와 Elliger 1995), α2-길항제인 clonidine(Grabowski 1992)이 제안되었다. 그러나 이들 약물들 역시 진정효과가 있으므로 야간의 수면 및 주간의 졸음의 정도는 심화될 수 있다. 한편 Clozapine 은 일시적으로 발열을 유발할 수 있으며(Blum과 Mauruschat 1972；Druss와 Mazure1993), 이러한 발열이 야간수면에도 영향을 미칠 수 있다. Hinze-Selch등(1995)은 clozapine으로 유발된 발열을 경험한 정신분열병 환자의 1례에서 심한 야간수면의 분열 및 REM수면의 감소를 보고하였다. 향후 clozapine 유발성 발열과 수면의 관계를 밝히는 연구가 기대된다.
항정신병 약물의 진정작용은 크게 두 가지로 분류할 수 있다. 첫째는 졸음을 일으키는 비특이성 진정과 초조, 흥분, 공격성 등에 대한 정신운동성 억제와 같은 특이성 진정으로 분류할 수 있다(Lewander 1994). 일견 전자가 수면을 유도하는 효과라면 후자는 신체를 결박하는 효과라고 말할 수 있다. 진정효과에 대한 수용체 수준에서의 기전으로서, 비특이성 진정은 약물의 항히스타민성(H1), 항아드레날린성(α1), 항콜린성(M1), 항도파민성(D1) 등이 복합적으로 작용한다(Lader 1989, Ongini와 Longo 1989, Martin 1993). 특이성 진정은 경직이나 무동성(추체외로부작용), 무표정, 사고와 인지기능의 이완(약물로 인한 결핍증후군 또는 정신적 부작용) 등과 밀접한 관련이 있다는 관찰(Lewander 1994, Peacock와 Gerlash 1996)에 근거하여 주로 D2 수용체의 차단을 생각할 수 있지만, 명확하지는 않다. 이러한 관점에서 보면 clozapine은 비특이성 진정이 더 강하고 haloperidol은 특이성 진정이 더 강하다.
항정신병 약물의 진정효과는 환자의 특성에 따라서 유용하게 활용할 수 있어야 한다. 본 연구의 결과를 보면 clozapine은 치료 초기에 주간의 현저한 졸음을 일으켜서 환자의 약물 순응도를 떨어뜨리고, 주간 활동을 저해할 수도 있지만, 불면증이 심한 환자에서 매우 유익할 수 있음을 시사한다. 실제로 Factor와 Brown(1992) 및 김성완 등(1999)은 항파킨슨 약물로 유도된 정신병 환자에서 보이는 심한 불면증을 clozapine으로 현격하게 호전시켰다. 또한 clozapine의 진정효과를 긍정적으로 활용하기 위해서는 약물의 용량, 증량속도, 투약방법 등이 고려되어야 할 것이다.
본 연구의 제한점은 연구 대상수가 적고 다른 항정신병 약물을 복용하는 대조군이 없었다. Clozapine외의 타약물이나 환자의 정신병리를 통제하거나 clozapine의 용량과 수면양상의 관계를 밝히는 자료분석을 하지 못했다. 또한 각각의 조사 시점에서 수면양상을 단지 보통 수준과 비교함으로써 조사 시점간의 차이를 확인하지 못했다. 향후 연구에서는 본 연구의 제한점을 극복하면서 PSG같은 객관적 검사도 병행하는 연구 및 자료분석이 필요하겠다.