Korean Journal of Biological Psychiatry

서론
Fluoxetine은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(selective serotonin reuptake inhibitors, 이하 SSRIs) 계통의 약물로 우울증, 신경성 대식증 및 강박증 치료제로 미국 식의약품성이 승인한 약이다. 이 약은 진정작용이 약하고, 심혈관계에 영향을 덜 미치고, 과용량 복용 시에도 독성이 적어서 비교적 안전하다는 장점을 가지고 있다(이민수 1993). SSRIs는 기본적으로 세로토닌 재흡수를 억제하는 작용이외에 노르아드레날린, 도파민 등에 대한 억제 작용을 함께 가지고 있는 것으로 알려져 있는데, 여기에 속하는 각 약물마다 단가 아민 흡수억제효과의 강도가 다르다.
이러한 약리적인 특성 때문에 fluoxetine은 우울증과 강박증의 일차 치료제로 각광 받고 있으나 이 약의 등장 이래로 fluoxetine이 조증 및 자살 사고를 초래할 수도 있다는 보고들(Berthier와 Kulisevsky 1993, 1997；Dasgupta와 Hoover 1990；Fava와 Rosenbaum 1991；Hamilton과 Opler 1992；Jefferson등 1991；King등 1991；Lipinski등 1989；Mann 과 Kapur 1991；Rothschild와 Locke 1991；Settle과 Puzzuoli-Settle 1984；Teicher등 1990；Venkataraman등 1992)이 계속해서 늘어나고 있다. 저자들은 fluoxetine 사용 후 조증 삽화 및 자살 사고를 보인 강박증 환자를 경험하였기에 이를 보고하고자 한다.
증례
20세된 남자환자가 동료와 고참들의 질책을 견디지 못하고 충동적으로 면도칼로 왼쪽 손목을 긋는 자살시도로 입원하였다. 가족력상 환자는 독자였으며 아버지는 15년 전 알코올중독으로 약 1년간 정신과 약을 복용했었고 현재는 치료 없이 지내고 있다. 환자가 초등학교시절부터 아버지는 사우디에 건설 근무자로 나가 있었고 이런 이유로 환자는 어머니와 유년 시절을 보냈다. 아버지의 성격은 고지식하고 불같이 급하면서도 꼼꼼하여 집안 정리정돈에 신경을 많이 써서 집안을 어질러 놓는다고 환자를 때리는 일이 많았는데 심한 경우에는 온몸에 멍이 들 정도로 몽둥이로 맞았다. 어머니는 자상했지만 생계에 바빠 집을 비우는 일이 많아 환자는 초등학교시절 이후 줄곧 부모 없이 혼자 노는 것에 익숙했다. 환자 및 가족 병력상 우울증이나 양극성 기분장애는 없었다.
면담결과 강박증에 해당하는 증상들은 중학교 시절부터 보여온 것으로 판단되었다. 환자의 증상은 물건이 놓인 위치 및 신발의 정돈상태에 많은 신경을 쓰고 보도 블록의 금을 밟지 않으려는 노력 등이었고 심한 경우 보도 블록의 금을 밟지 않으려고 차도로 걷다가 차에 치일 뻔하기도 했다. 이러한 증상은 중학교 때부터 악화 혹은 호전되며 지속되고 있었다. 또 이러한 강박사고와 행동이 무의미하고 비이성적임을 잘 알고 있었으나 스스로 통제하기 힘들다고 하였다. 환자의 내성적인 성격과 강박적 경향은 대인 관계에도 상당한 지장을 초래하였고 입대 전까지 친한 친구 한 두 명과 어울리며 좁은 대인관계를 유지하였고 주로 컴퓨터에 몰두하여 보내는 시간이 많았다. 입대 이후 신발이나 침구를 정리하고 확인하느라 남들보다 많은 시간을 소비했고 청소한 곳을 자꾸 확인하였는데 조그마한 실수라도 다그치고 혼내는 고참들의 행동이 이런 증상을 심화시키고 있었다. 환자는 열심히 하려고 해도 고참들의 꾸지람이 많았고 군기 빠진 놈이라는 질책에 불안과 우울기분을 느끼던 중 자살시도 하였다. 손목의 상처는 깊지 않아 간단한 처치 후 입원 조치하였다. 입원당시 정신상태검사에서 불안 초조 증세 및 우울기분, 강박사고와 강박행동, 자존심과 의욕의 저하, 정신운동의 지연 등이 관찰되었고 현실 검증력의 장애나 정신병적 징후는 보이지 않았다.
환자의 강박사고와 강박행동, 우울기분, 정신운동 지연 증상을 감안하여 fluoxetine을 투여하였다. 치료 시작 1주 내에 환자의 우울기분은 상당히 호전되었고 수면상태와 식욕도 양호하였다. 또 자신의 자해 시도에 대해 후회하였고 죽고 싶은 생각은 없다고 하였다. 하지만 환자의 강박증세는 계속되어 책상에 앉으면 종이나 볼펜의 위치를 자신의 의도대로 특정 장소에 바르게 놓고 신발을 가지런히 하며 자신이 정리한 물건이 그대로 잘 있는지 계속 확인하였다. 투약 2주 째에 40mg으로 증량하였고 환자는 우울기분과 자살사고를 호소하지 않았지만 자대 복귀를 생각하면 머리가 아프고 두려운 생각이 든다고 하였으며 강박증세는 큰 호전이 없었다. 치료 시작 3주 째 환자는 갑자기 몸이 붕 뜨는 느낌과 뭐든지 할 수 있을 것 같은 자신감, 주위 기물을 때려부수고 싶은 충동, 외부에서 등줄기를 타고 기운이 밀려들어오는 느낌을 받는다고 하였다. 또한 식욕이 줄고 수면시간이 현저히 감소하였으나 피곤을 느끼지 못하고 자신을 이 꼴로 만든 동료와 고참들에게 복수하겠다는 증오심을 보였다. 그리고 이대로 고층에서 떨어져 죽어도 좋겠다며 창살에 매달리며 치료진의 눈을 피해 자해도구를 찾는 등 자살에 강하게 집착하는 모습을 보였다. 이 당시에 강박증세는 소실되어 있었다. 이후 fluoxetine 투여를 중단하였고 수면 조절을 위해 소량의 imipramine을 사용하였으나 조증과 자살사고 계속되어 약을 모두 끊고 주의 깊게 관찰하였다. 조증과 자살사고는 약물 중단 후 2주에 걸쳐 서서히 소실되었고 강박증세는 퇴원 이후까지 계속 관찰되지 않았고 현재 별다른 치료 없이 군복무에 임하고 있다.
환자는 DSM-IV 진단기준 상 강박장애에 가장 잘 부합되었다. 감별 질환으로 주요우울증 과 강박성 인격장애 등을 생각해 볼 수 있었다. 주요우울증은 환자의 우울한 기분이 지속적이지 않았고 입원 상황이 자대 고참들과 격리상태를 만들어 줌으로써 곧 안정된 기분을 회복했다는 점에서 감별할 수 있었다. 강박성 인격장애와의 감별은 이 환자의 주 증상이 완벽성과 모든 주위 환경의 정리정돈에 있는 것이 아니고 청소년 시절부터 악화와 호전을 반목해 온 강박사고와 강박행동이라는 점 그리고 이러한 증세가 무의미하고 비이성적임을 환자 스스로 알고있다는 점에서 가능하였다.
고찰
Fluoxetine은 성인에서 우울증과 강박증의 치료와 소아·청소년의 강박사고와 행동에도 효과가 있다고 알려지고 있다. 이 약은 경구 투여 시 섭취한 음식물의 흡수를 지연하며 섭취 후 6~8시간에 혈장 최고농도에 도달하고 반감기는 2~3일, 주요대사산물인 nor-fluoxetine은 7~15일이며 배설반감기는 14~28일로 알려져 있다(이민수, 김표한 1995；Devane 1992). 이 약은 부작용이 경미하고 매우 안전한 약으로 인정받고 있어서 부작용에 대한 관심은 상대적으로 적은 편이다. 하지만 David와 Peter(1995)는 이 약의 부작용을 불안 및 초조(1000명당 5.6명), 설사(1000명당 3.2명), 오심 및 구토(1000명당 2.8명), 불면(1000명당 2.8명), 추체외로반응(1000명당 2.3명)으로 보고한 바 있다. 또한 아직까지 정설로 인정받지는 못하고 있으나 fluoxetine의 사용으로 인한 조증 및 자살사고를 보인 상당량의 사례들이 축적되고있다(Berthier와 Kulisevsky 1993, 1997；Dasgupta와 Hoover 1990；Fava와 Rosenbaum 1991；Hamilton과 Opler 1992；Jefferson등 1991；King등 1991；Lipinski등 1989；Mann과 Kapur 1991；Rothschild와 Locke 1991；Settle과 Puzzuoli-Settle 1984；Teicher등 1990；Venkataraman등 1992).
Fluoxetine을 양극성 및 단극성 우울증환자에 사용하여 조증을 유발했다는 보고는 Settle과 Puzzuoli-Settle(1984)에 뒤이어 여러 연구자들이 관찰한 바 있다. 또한 이 약이 우울증 이외에 강박장애 치료에 사용되면서 강박장애에서도 조증을 유발했다는 보고들이 점차 증가하고 있다. Jefferson등(1991)은 강박장애와 우울증에서 fluvoxamine을 투여 시 조증으로의 전환율이 강박장애에서는 2.5%, 우울증에서는 0.6%로 강박장애에서 조증으로 전환될 확율이 더 높음을 주장하였다. 하지만 다른 SSRIs에서는 이러한 차이를 나타내지 못하였다. Keck등(1986)과 Vieta와 Bernardo(1992)은 강박증의 병리를 '대뇌 세로토닌의 비정상적 조절'로 설명하면서, 강박증과 우울증의 역 상관관계(inverse relationship)를 주장하였다. 이들은 강박증 환자에서 fluoxetine 사용으로 강박 증세는 호전되지만 조증이 나타날 수 있음을 경고하면서도, 한편으로는 약물치료로 강박증의 관해와 안정상태(euthymic state)를 동시에 성취할 수 있다는 사실을 고려해 볼 때, 강박증의 병리는 단순한 세로토닌 이론 이외에 다른 기전이나 신경전달물질이 관여할 것이라고 주장하였다. Jenike등(1990)은 특이하게도 sertraline으로 인해 조증을 유발했다는 보고가 한 건도 없음을 주목하면서 이는 sertraline이 다른 SSRIs보다 상대적으로 세로토닌 대 노르아드레날린의 재흡수 차단의 선택성(selectivity)이 높기 때문이며 아마도 강박증 환자가 조증으로 전환되는데 어느 정도의 노르아드레날린 재흡수 차단이 필요하다고 주장하였다. Benkelfat등(1989)은 5HT1/5HT2 비특이적 길항제(nonspecific antagonist)인 metergoline을 이용한 연구에서 metergoline 그 자체로는 치료받지 않던 강박증 환자에게 아무런 효과도 나타내지 못했지만 clomipramine으로 치료받던 강박증 환자의 경우에는 불안과 강박증세를 의미있게 악화시키면서 혈장 프로락틴 농도(plasma prolactine level)의 감소를 관찰하였다. 이러한 결과는 metergoline이 생리적으로 의미있는 5-HT 길항제라는 증거이며 또한 강박증이 세로토닌과 밀접하게 연관됨을 시사한다고 하겠다. Steiner등(1992)은 metergoline을 이용하여 강박증에서 보이는 조증을 치료할 수 있다고 향후 연구 방향을 제시한 바 있다. 이외에도 fluoxetine으로 인한 조증의 보고를 살펴보면 Berthier와 Kulisevsky(1993, 1997)는 대뇌 우측 피질하부(right subcortex)의 뇌졸중 후 우울증(poststroke depression) 환자에서 clomipramine 사용 시에는 관찰되지 않던 조증이 fluoxetine을 투여했을 때에는 관찰되었다고 보고하였다. 또한 Venkataraman등(1992)은 fluoxetine 사용 시에 조증을 유발한 청소년 우울증 환자(14~16세) 5례를 보고하면서 특히 주의력 결핍 과행동장애(ADHD)；정동적 불안정성(affective instability)；정신병적 징후를 동반한 주요우울증(major depression with psychotic feature)；정동장애의 가족력, 특히 양극성장애(family history of affective disorder, especially bipolar disorder) 그리고 양극성장애(bipolar disorder)를 그 위험인자로 꼽았다. 이렇게 많은 보고들이 fluoxetine 사용 후 기분장애의 가능성을 경고하면서 임상가들의 주의를 요하고 있다.
Fluoxetine이 자살을 유발할 수 있다는 보고는 이 약의 복용 후 심각한 초조(agitation)와 강박행위(compulsive act)가 자살과 관련이 있다는 Teicher등(1990)의 보고 후 급증하고 있다(Dasgupta와 Hoover 1990；Fava와 Rosenbaum 1991；King등 1991). 항우울제의 사용으로 자살성향의 증가를 보이는 경우는 전체 환자의 5% 미만으로 추정되고 있는데(Dasgupta와 Hoover 1990；Rouillon등 1989；Teicher등 1990) 그 이유를 크게 두 가지로 나누어 생각할 수 있다. 첫째는 약물에 의해 환자들의 활동성 증가와 정좌불능증(akathisia)이 발생하며 조절력이 상실된 환자들이 자살성향을 보인다는 것이고, 둘째는 세로토닌 활성의 감소와 노르아드레너직 활성의 증가가 자살의 원인이 된다는 것이다.
첫째 가설에 대한 연구를 살펴보면 Lipinski등(1989)과 Rothschild와 Locke(1991)은 이 약의 사용으로 정좌불능증이 생겨날 수 있음에 주목하였고 정좌불능증을 치료하면 자살충동이 줄어든다고 보고하였다. 이에 대한 설명으로 Lipinski등(1989)은 세로토닌의 활성에 의한 도파민전달의 억제를 제안하였고 이의 증거로 Baldessarini와 Marsh(1990)는 쥐의 전 뇌 도파민이 풍부한 영역에서 fluoxetine이 도파민의 생성을 억제한다는 사실을 보고하였다. 우리 나라에서는 남민등(1997)이 fluoxetine 사용으로 인한 추체외로반응 환자 3례를 보고하면서 fluoxetine의 이러한 부작용에 주의를 기울인 바 있으며, 정한용등(1994)도 항정신병약물과 fluoxetine을 병용투여 시 추체외로증상의 악화를 보고한 바 있다. 하지만 이민수등(1997)은 정신분열증 환자 38명을 대상으로 haloperidol과 fluoxetine을 병합 투여한 결과 추체외로 부작용의 증가를 발견하지 못하였다.
이에 한발 더 나아가 Drake와 Ehrlich(1985) 그리고 Herrera등(1988)은 신경이완제로 유발된 정좌불능증 환자에서 자살시도 사례들을 보고하였으며 Shear등(1983)도 우울증환자가 정좌불능증 때문에 자살한 사례를 보고한 바 있다. Hamilton과 Opler(1992)도 "Syndrome called EPS induced Dysphoric reaction"을 주장하며 fluoxetine 사용 수일 후 세로토닌 활성도가 증가하는데 이는 도파민 활성도의 차단으로 이어져 추체외로증후군이 나타날 수 있고 이것이 바로 자살을 유발하는 직접 원인이 된다고 설명하였다. 이러한 보고들은 결국 fluoxetine이 정좌불능증을 유발할 수 있으며 이 부작용으로 인해 정신증적 초조(psychotic agitation)증상이 초래되어 자살할 수도 있다는 것을 보여준다.
두 번째 가설은 세로토닌 활성의 저하와 관련된다는 것이다. 세로토닌 활성도 저하가 폭력적, 충동적 행동과 관련된다는 견해는 일반적으로 받아들여지고 있고(Kaplan등 1994) 이런 점에서 볼 때 세로토닌 활성을 증가시키는 약물인 fluoxetine을 비롯한 SSRIs는 자살율을 감소시키는 것이 합당하다. 하지만 Teicher등(1990), Dasgupta와 Hoover(1990) 그리고 King등(1991)은 우울증과 강박증에 fluoxetine을 사용하여 자살성향의 악화 혹은 출현을 보고하고 있다. 또한 Fava와 Rosenbaum(1991)은 1017명의 우울증환자를 대상으로 시행한 실험에서 TCA군, fluoxetine군, 그리고 fluoxetine과 TCA 병합 투여 군을 비교한 결과 자살율의 유의한 차이를 발견하지 못하였다. 하지만 치료시작 이전에 자살사고를 가지고 있지 않은 환자를 대상으로 재분석한 결과 fluoxetine을 단독 혹은 병합하여 투여한 군에서(293명중 12명〔4.1%〕) TCA군(549명중 8명 〔0.25%〕)보다 유의하게 높은 자살성향의 출현을 보고하였다.
이렇게 약물 투여 후 의학적으로 기대되는 양상과는 다르게 정 반대되는 증상을 보이는 경우를 역설적 반응(paradoxical reaction)이라고 하며 이러한 현상은 벤조다이아제핀 계통의 약물에서 보고되고 있다(DiMascio등 1970；Hall과 Zisook 1981). 하지만 이런 현상이 SSRIs를 비롯한 일련의 항우울제에서 발견됨에 따라 그 이유를 신경생리학적으로 설명하려는 연구들이 있어왔다.
Montigny등(1990)과 Blier등(1990)은 SSRIs를 이용한 전기생리학적 실험에서 약물 투여 초기에 체수상돌기 자가수용체 되먹임(somatodendritic autoreceptors feedback)에 의하여 세로토너직 신경세포의 발화율이 감소하는 것을 발견하였고, 이 약을 계속 투여함에 따라 체수상돌기 자가수용체의 탈감작이 생기는데 이러한 전시냅스 자가수용체(presynaptic autoreceptors)의 탈감작화가 신경말단에서 세로토닌을 분비시키며 결과적으로 이것의 활성을 증가시키게된다. 이러한 시간에 따른 변화는 항우울제의 지연된 치료효과와 잘 부합된다(Blier등 1990). 이와 같은 실험적 결과를 근거로 Mann과 Kapur(1991)는 fluoxetine을 투여로 자살사고 발생율이 높아지는 이유를 일부 환자 군에서 SSRIs를 투여하거나 증량할 때 세로토닌 전달의 초기감소현상이 심화되기 때문이며, 자살과 공격성의 임계점을 조절하는
신경전달물질에 의해 치료초기 자살율이 증가 할 수 있다고 설명하였다.
하지만 이와는 상반되는 연구로 Beasley등(1991)은 765명 우울증환자의 자살율을 후향적으로 조사한 결과 위약 군, fluoxetine군, TCA군에서 차이를 발견하지 못하였다. Montgomery등(1981)을 비롯한 많은 연구자들도(de Wilde등 1985；Mullin등 1988；Gonella등 1990) zimelidine, citalopram 과 fluvoxamine등을 사용한 치료군에서 치료시작 2주 내에 자살성향의 현저한 호전을 보인다고 하였지만 이러한 효과는 치료 6주 째에 이르면 amitryptiline, mianserine, dothieoine과 비교하여 차이가 없다고 하였다(de Wilde등 1985；Mullin등 1988). Muijen등(1988)은 81명의 주요 우울증 환자를 대상으로 mianserine, fluoxetine 및 위약으로 이중 맹검 방식의 실험을 하였고 fluoxetine과 mianserine이 위약에 비해 유의한 항우울 효과가 있으며 특히 fluoxetine은 자살율을 현저히 감소시킨다고 보고하였다. Beasley등(1991)도 17개의 연구보고를 메타분석(meta-analysis, n=3065)한 결과 fluoxetine은 다른 항우울제와 비교하여 자살 출현율이 작다고 보고한 바 있다.
이와 같이 상반된 연구결과 존재하고 있는 이유로는 fluoxetine이 다양한 질병에 사용되기 때문에 연구 표본집단이 이형질적이라는 점, 치료시작 이전의 자살사고 유무 및 강도를 구별하지 않은 점, 자살율 측정을 목적으로 하는 이중 맹검 연구나 위약투여 실험 등은 법률적으로나 윤리적으로 문제를 야기할 수 있다는 점, 자살의 원인은 실험적으로 통제되지 않는 요인에 의할 수도 있다는 점 그리고 신경생물학적으로도 자살에는 세로토닌 이외의 다른 신경전달물질이 관여한다는 점등을 들 수 있겠다.
본 증례의 환자는 우울증과 양극성 장애의 과거력과 가족력이 없고 퇴원 후 현재까지 군복무를 무난히 수행하고 있다. fluoxetine 투여 시 강박증의 큰 호전이 없었으나 조증과 자살사고의 출현과 동시에 강박증세가 소실된 점은 Keck등(1986)과 Vieta등(1992)이 주장한 강박증과 우울증의 역 상관관계 이론과 일치되는 소견으로 이 환자에서 보인 조증은 fluoxetine 사용으로 인한 부작용이라고 볼 수 있다. 하지만 약을 끊고 조증이 소실된 이후 강박증이 다시 출현하지 않은 이유는 설명하기 힘들다.
자살사고는 경미하게나마 투약 이전부터 존재하고 있었고 투약 후 자살충동이 심화된 것은 사실이지만 이것이 약물작용에 의한 것인지 아니면 조증의 출현과 동반된 이차적인 현상인지에 대해서는 논란의 여지가 있다고 생각한다.
결론
Fluoxetine은 부작용이 적고 안전한 약으로 생각되어져 왔으나 일부 환자 군에서 특이한 반응들이 관찰되고있다. 저자들은 fluoxetine을 사용하면서 조증과 자살사고의 악화라는 흥미있는 현상들을 관찰하였기에 문헌고찰과 더불어 증례 보고하였다. Fluoxetine이 모든 환자에서 조증이나 자살사고를 일으키는 것은 아니지만 뇌신경계 세로토닌 균형(CNS serotonin balance)에 이상이 존재하는 일부 환자에서 교과서에는 존재하지 않는 비특이적인 부작용들이 발생할 수 있으므로 이러한 현상에 대해 주의 깊게 관찰하고 부작용에 대한 처치에 신중을 기해야 할 것이다.