Korean Journal of Biological Psychiatry

새로운 항우울제 중의 하나인 nefazodone은 phenylpiper-azine 유도체로서, 노르에피네프린과 세로토닌의 재흡수를 억제하고, 5-HT2A 수용체와 α1 아드레날린성 수용체에 길항작용을 하여, 결과적으로는 5-HT1A 수용체를 통한 신경전달을 강화하는 역할을 한다(Catalano 등 1999；Davis 등 1997).
단기 임상 연구(6∼8주)에서 nefazodone은 위약보다 현저한 항우울 작용을 나타냈으며, imipramine, fluoxetine, paroxet-ine, sertraline과 유사한 임상적 호전을 보였다 (Fo-ntaine 등 1994；Mendels 등 1995；Cohn 등 1996；Rickels 등 1994；Baldwin 등 1996；Feiger 등 1996；Gillin 등 1997 ).
단기간 약물내성에 관한 연구에서 nefazodone은 imipram-ine보다 항콜린성, 항히스타민성, 아드레날린성 부작용의 발생율이 낮았다. 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI)와 비교했을 때 각성 증 상, 소화기계 증상(오 심, 설사, 식욕부진), 성기능 장애 등의 부작용이 적었으나, 현훈, 구갈, 변비, 시각 장애 및 혼미 등의 부작용은 더 흔하게 나타났다(Baldwin 등 1996；Feiger 등 1996；Robinson 등 1996).
Nefazodone은 cytochrome P450 3A4 isoenzyme을 억제하기 때문에, t erfenedine, astemizole 또는 cisapride와의 병용투여시에는 심장독성을 나타낼 수 있다(Bristol-Myers Sq-uibb 1996 ).
N efazodone의 혈장농도는 심한 간질환이 있을 때, 그리고 노인 특히 여성노인에서 증가되었다. 따라서 이러한 환자군에서는 평상용량보다 낮은 nefazodone 용량이 필요할 것이라고 제시되었다(Greene과 Barbhaiya 1997；Barbhaiya 등 1995).
Nefazodone의 대사물로는 hydroxynefazodone, triazol-odione, methylchlorophenylpiperazine(이하 mCPP)이 있다. 주요 대사물인 hydroxynefazodone은 5-HT2A 수용체와 세로토닌 재흡수 부위에 nefazodone과 동등한 작용을 한다. Triazolodione은 nefazodone보다 5-HT2A 수용체에 7배 낮은 친화력을 갖는다. mCPP는 세로토닌 재흡수부위에 nefazodone과 동등한 작용을 하며, 5-HT2A 수용체에 대하여 낮은 친화력을 보인다(Barbhaiya 등 1996a；Kahl 등 1995 ).
Ne fazodone 투여 후에 나타난 시각 장애에 대해서는 현재까지 몇 예 정도만 보고되었다.
Kraus(1996)는 nefazodone 투여 후 물체가 움직일 때마다 따라 움직이는 유령 같은 빛의 꼬리(“ghosting trails of light”；palinopsia)를 보는 등 특이한 시각적 현상을 경험한 환자 3예에 대하여 보고하면서 증상은 용량과 관계가 있는 것으로 보인 다고 제시하였으며, Schwartz(1997)는 visual trailing을 보인 환자 1예에 대하여 보고하였다. Greenberg(1999)는 nefazodone 투여 후 시야에 섬광전구 같은 파장(“shimmering”) 이 나타나는 것을 경험한 환자 2예를 보고하면서, nefazodone의 5-HT2 수용체에 대한 길항작용 및 대사물인 mCPP의 세로토닌성 작용이 시야의 이상을 나타내는데 기여를 하였을 것이라고 제시하였다.
정신과적 약물에 의해 유발된 시야 이상으로는 trazodone에 의해 나타난 palinopsia와 trifluoperazine 투여 후 나타난 “trailing”phenomenon이 보고된 바 있다(Hughes와 Lessel 1990；Anderson과 O'Malley 197 2).
저자들은 nefazodone 투여 후 시야의 이상과 더불어 환청과 환시를 포함한 지각 장애를 나타낸 환자 4례를 경험하였기에 증례 보고한다.
증례보고
증례 1：35세 여자
10개월 전부터 시작된 의욕저하, 수면장애, 식욕저하, 자살사고, 죄책감, 자신감 저하, 집중력 장해, 정신운동기능 저하를 주소로 정신과 외래에 내원 하였다. 그녀는 3년 전에 주요우울증 삽화의 병력이 있었다. 그녀의 진단은 주요우울증, 재발삽화로 내려졌으며, 정신과 폐쇄병동에 입원하였다.
Nefazodone을 투여하기로 결정하여 첫 주에는 일일 100mg로 시작하였으며, 2주 째에는 일일 200mg, 3주 째에는 일일 400mg, 4주 째에는 일일 500mg까지 증량 하였다. 4 주 후 우울 증상은 중등도의 호전을 보였다.
일일 500mg을 투여한지 2∼3일 후, 그녀는 구갈, 어지러움증과 함께 뒷목과 등에 열감이 느껴진다고 호소하였다. 또한, 그녀는 물건들이 희미한 빛을 발하는 하얀 형광띠를 두르고 있는 듯이 보인다고 하였는데, 그것은 양쪽 시야 모두에서 나타났으며, 특히 아침에 일어 나서 눈을 뜬 후 불을 켜거나 하면 더 심해진다고 하였다. 그러한 시야의 이상은 5∼10분 정도 지속된 후 사라졌으며, 일주일에 2∼3번 빈도로 나타났다. Nefazodone 용량을 일일 200mg로 감량한 후, 그러한 시야의 이상은 사라졌다.
증례 2：31세 남자
6개월 전 작업도중 허리부상을 입은 후 신체적 통증, 우울감, 자신감저하, 불면 등을 주소로 내원하여 우울 기분을 동반한 적응장애 진단 하에 입원치료를 시작하였다. Fluoxetine 60mg, amitriptyline 125mg까지 증량하였으나, 증상의 호전을 보이지 않아 nefazodone으로 약물을 변경하기로 하였다. Fluoxetine과 amitriptyline을 감량하였고, nefazodone을 일일200mg 으로 시작하였으며, 3일 후 일일 400mg, 6일 후 일일 500mg으로 증량하였다. Nefazodone을 일일 500mg으로 증량한 이후부터 환자는 시야의 이상을 보고하기 시작하였다. 형체가 불분명한 검은 물체 같은 것이 보이고, 마치 눈에 그물을 뒤집어 씌워놓은 것 같다고 하였다. 이러한 시야의 이상은 아침에 일어났을 때 더 심했다. 또한 병동 내에서 생활하다가 누가 자신의 이름을 불러 뒤돌아보면 아무도 없거나, 외박을 나가 부인이 식사하라고 부르는 소리를 들었는데, 부인은 부르지 않았다고 하는 등 환청을 경험하였다. 또 분명히 하얀 가운을 입은 의사가 지나가는 것을 보았는데 다시 보면 아무도 없거나, 같은 병실의 한 환자가 문 앞에서 청소를 하는 모습을 보는 등 생생한 환시를 경험하였다. 이러한 시야의 이상과 환청, 환각은 nefazodone을 중단한 후 사라졌다.
증례 3：43세 여자
10년 동안의 알콜 의존 병력을 가진 환자로 자신감 저하 및 우울 기분을 주소로 내원하였다. 입원 후 알콜 갈망을 줄이고 우울 기분을 조절하기 위해 fluoxetine 일일 20mg을 투여하였는데, 초조성 행동(agitation)과 과민성(irritability)이 악화되는 양상을 보여 끊고, paroxetine을 투여하였다. Paroxetine 투여 후 오심, 위장 불편감등을 심하게 호소하여, paroxetine을 중단하고 nefazodone을 일일 100mg으로 시작하여 일주일 후 일일 200mg으로 증량 하였다. 일일 200mg으로 증량 일주일 후 환자는 누군가 자신을 부르는 소리를 듣는 환청과 침대 옆에 누가 서있는 모습이 보이는 환시를 경험하였다. Nefazodone 중단 후 환각은 사라졌다.
증례 4：76세 남자
불면과 불안, 초조, 자살사고 등을 주소로 내원 하였다. 과거력상 두 번의 주요우울증 삽화가 있었다. 환자의 진단은 주요우울증, 재발삽화로 내려졌다. 뇌자기공명영상은 정상소견이었으며, 당뇨외에 다른 내과적 질병은 없었다.
Nefazodone을 일일 100mg 부터 투여하기 시작하여 2주 후 일일 200mg으로 증량하였고, 4주 째에 일일 400mg으로 증량하여 2주간 투여하였다. 그럼에도 환자는 지속적으로 정신운동지체와 무력감, 불안을 보였으며, 어지러움증과 배뇨장애, 변비를 호소하였다. Nefazodone에 치료적 반응이 없는 것으로 판단하 고 paroxetine으로의 약물변경을 위해 nefazodone을 일일 200mg으로 줄이고 paroxetine 10mg을 추가하였다 . 이후 환자는 세 번의 환청과 환시를 경험하였다. 환자가 잠에서 일어나 눈을 떴을 때, 시야에 이상한 세모, 네모 등 기하학적 도형이 보였으며(geometric hallucination), 그 외에도 ‘일어나서 뭐 먹어라’하는 소리를 듣고 일어나 부엌으로 갔는데, 확인해보니 아무도 그러한 얘기를 한 적은 없었다. 저자들은 그러한 환각이 ne fazodone과 관련이 있을 것으로 생각하고 nefazodone 투여를 중단하였으며, paroxetine 용량은 20mg으로 증량하였다. 이후 환시와 환청은 사라졌으며, 우울감과 불안도 호전을 보였다.
상기한 환자들 모두 편두통, 두부 외상, 경련성 질환, 심혈관계 혹은 신장질환의 과거력이 없었으며, 혈액 검사, 신기능, 간기능, 갑상선 기능, 전해질, 소변 검사, 혈당 검사(증례 4의 경우 당뇨 검출), 흉부 방사선 검사, VDRL 검사, 심전도, 뇌파에서 정상 소견을 나타내었다.
고찰
저자들이 경험한 환자들에서 보인 시야의 이상과 환각이 어떠한 기전에 의해 매개되는 지는 확실하지 않으나, Nefazod-one과 그 대사물들의 약리학적 작용을 고려하여 다음의 세 가지 기전을 추측할 수 있다.
첫 번째는 nefazodone의 5-HT2 수용체 길항 작용에 의해 시야의 이상 및 환각이 나타날 수 있다는 것이다. D-lysergic acid diethylamide(이하 LSD)는 환각제로서 환각과 시각의 이상을 유발한다. LSD 사용시에는 지각이 매우 명료해지고 강렬해지며, synesthesia가 흔해서 색깔이 들리고 소리가 보이기도 하며, 시간과 공간의 지각에서 변동이 일어난다. 환각은 보통 시각적이나 때로 환청이나 환촉도 경험한다. 그러나, 환각을 실제로 믿는 진성 환각(true hallucination)은 드물며, 대개는 환각이 약물에 의해 유발된 것임을 알고 있다(Crowley 1995). 저자들이 경험한 환자들에서도 환각 경험시 처음에는 놀라고 실제가 아닌가 생각하기도 하였으나, 곧 그러한 환각이 이상하다고 스스로 보고하였다. L SD와 연관하여 보고된 시각장애는 geometric pseudohallucinations, illusions of movement in the peripheral field, trailing phenomena, flashes of color, imagistic pseudohallucinations, halos around obje-cts, intensified colors for brief periods of time 등 인데, 이러한 현상들은 nefazodone을 투여한 환자들에서 경험한 현상들과 매우 유사하다(Abraham 1983).
LSD는 도파민과 다른 신경전달물질에도 영향을 미치지만, 주요 작용으로는 5-HT2 수용체에 대한 효현 작용을 통하여 환각을 유발한다고 제시되어왔다(Abraham과 Aldridge 1993；Aghajanian 1994；Sadzot 등 1989). Penington과 Fox(1994)는 LSD가 5-HT1A 수용체를 활성화시켜 5-HT 분비를 억제하여 5-HT 시냅스후 수용체에 대한 5-HT와 LSD의 경쟁을 감소시켜 환각 작용을 나타낼 것이라고 제시하였다.
Risperidone은 도파민 길항 작용과 더불어 5-HT2 시냅스후 수용체에도 길항 작용을 하기 때문에 LSD에 의해 생긴 환각의 치료에 효과적일 것으로 생각되었으나, risperidone 투여 후에 LSD 사용 후 생긴 시각장애가 더욱 악화되었다. 따라서, 5-HT2 수용체의 기능을 억제하는 약물은 LSD에 의해 나타난 시각증상을 악화시킬 수 있다고 제시되었다(Abraham과 Mamen 1996).
Preskorn(1995)은 nefazodone의 5-HT2A 수용체 차단 효과 그리고/혹은 다른 작용이 혼미, 현훈, 그리고 시각장애를 설명할 수 있을 것이라고 제시한 바 있다.
두 번째 가정은 nefazodone의 대사물인 m-CPP가 5-HT 수용체에 작용하여 환각을 일으킬 수 있다는 것이다. 경구로 투여한 mCPP(0.5mg/kg)는 일반적으로 큰 부작용을 유발하지 않으며 환각 효과가 없다. 그 러나 고용량(1.5∼2.5mg/kg)의 mCPP를 투여하면 일시적인 지각의 왜곡과 몇몇 사물에 대한 비현실감(derealization)을 유발할 수 있다(Mueller 등 1983).
mCPP는 nefazodone과 유사한 역가의 세로토닌 재흡수 억제작용을 보이며, 5-HT1A와 5-HT2C 수용체에 효현 작용을 하고, 5-HT2A와 5-HT3수용체에는 길항 작용을 한다(Eison 등 1990；Hamik과 Peroutka 1989).
Dextromethorphan에 대해 extensive 혹은 poor metab olizer로 분류된 정상인을 대상으로 한 연구에서 nefazodone과 hydroxynefazodone의 대사는 유의한 차이를 보이지 않았으나 , 항정 상태(steady-state)에서 mCPP에 대한 AUC와 Cmax 치는 poor metabolizer에서 extensive metabolizer보다 4배정도 높아 mCPP가 CYP 2D6에 의해 대사 되는 것을 알 수 있다(Barbhaiya 등 1996b).
증례 3에서는 paroxetine 중단 후 바로 nefazodone 투여를 시작하였으 며, 증례 4에서는 nefazodon
e을 감량하면서 동시에 paroxetine 투여를 시작하였다. 그러므로, 강력한 CYP 2D6 억제제인 paroxetine에 의해 mCPP의 대사가 감소되었을 가능성이 있다. Paroxetine은 SSRI 중에서 가장 강력한 CYP 2D6 억제제이다. 따라서, paroxetine과 CYP2D6에 의해 대사되는 약물과 병용 투여할 때는 주의해야 한다(Richels-on 1997).
Paroxetine과 nefazodone 병용 투여시 일어나는 mCPP 농도의 변화에 관한 연구 논문은 현재까지 없으나, Marino 등(1996)은 fluoxetine과 nefazodone을 동시에 투여했을 때 mCPP 혈장농도를 4배 증가시켰다고 보고하였다.
John 등(1997)은 nefazodone 투여를 중단하고 paroxetine 투여를 시작한 후 세로토닌 증후군(serotonin syndrome)이 발생하였다고 보고하였으며, 하나 혹은 그 이상의 남아있는 nefazodone의 대사물들이 paroxetine과 상호 작용하여 세로토닌 증후군을 일으켰을 것으로 가정하였다. 따라서 SSRI를 투 여하기 전에 nefazodone을 중단한 후 7일 동안의 washout period를 가질 것을 권고하였다.
이러한 관찰들로 미루어 볼 때, nefazodone의 대사물인 mCPP가 시야의 이상과 환각을 나타내는데 역할을 하였을 것으로 추측할 수 있으며, 향후 nefazodone과 paroxetine의 병용 투여시 나타나는 약물상호작용에 관하여 명확하게 밝히기 위한 연구가 필요할 것으로 사료된다.
세 번째 가정은 nefazodone의 dopamine을 강화하는 효과가 환각을 일으킬 수 있다는 것이다. Nefazodone은 mesolimbic dopamine system을 조절하는 역할을 한다. Nefazodone은 nucleus accumbens의 도파민 농도를 28% 증가시키나, 에탄올 투여시에 나타나는 nucleus accumbens의 도파민 농도 증가를 감소시키며, 에탄올에 의해 유발되는 HVA 농도의 증가를 감소시키는 역할을 한다(Olausson 등 1998). 동물 실험에서 mCPP를 전신적으로 투여하였을 때, spontaneou-sly hypertensive(SH) rat의 hippocampus에서 세로토닌 분비를 증가시켰으며, SH rat의 nucleus accumbens와 s triatum의 도파민 농도를 증가시켰다(Eriksson 등 1999). 이에 증거는 아직 부족하지만, nefazodone 혹은 mCPP가 도파민 활성을 증가시켜서 환각을 나타냈을 가능성도 생각해 볼 수 있다 .
저자들이 경험한 환자 4명의 증례에서 증례 1과 2에서는 nefazodone 500mg/day을 투여하였을 때, 증 례 3에서는 pa-roxetine 투여 중단 후 nefazodone 200mg/day을 투여한 경우, 그리고 증례 4에서는 paroxetine 20mg/day와 nefazodone 200mg/day을 병용 투여하였을 때 시야의 이상과 환각을 경험하였다. Kraus(1996)가 보고한 예에서는 500mg/day을 투여하였을 때 시야의 이상을 경험하였으며, Schwartz(1997)의 예에서는 200mg/day을 투여하였을 때, Greenberg(1999)의 예에서는 550mg/day, 600mg/day을 투여하였을 때 시야의 이상을 나타냈다. 따라서, 대개는 nefazodone의 용량이 증가함에 따라 더 흔하게 시야의 이상 및 환각을 경험할 것으로 예측할 수 있으 나, 노인에서 혹은 간질환이 있을 때에는 nefazodone의 대사가 감소하여 nefazodone 혈장농도가 증가할 수 있으므로, 낮은 용량에서도 이 같은 부작용을 경험할 수 있을 것으로 생각된다. 또한, 몇 가지 약물을 동시에 투여하는 경우, 특히 paroxetine과 같이 CYP450 2D6를 억제하는 약물과 동시에 투여하였을 경우에도 상기한 부작용을 나타낼 가능성이 높아질 것으로 생각된다.
Nefazodone 투여시 시야의 이상 혹은 환각을 일으키지는 않는지 주의가 필요하 며, 특히 간질환자, 노인, 그리고 다른 약물과 병용 투여하는 경우에는 낮은 용량에서도 특별한 주의가 요망된다. 향후, 지각 이상을 나타내는 기전을 파악하 기 위하여, 약력학 및 약물상호작용을 포함한 약동학에 대한 연구가 필요할 것으로 사료된다.