Korean Journal of Biological Psychiatry

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서     론

　

   현재 약물치료는 점차 진단위주에서 증상위주로 전환되고 있으며, 단일약물치료보다는 복합약물치료가 오히려 예외가 아닌 원칙처럼 받아들여지고 있다. 그만큼 임상에서 약물상호작용의 발생빈도는 증가할 것이고, 약물상호작용에 의한 위험을 방지하고 효과적인 치료를 하기 위해서는 이에 대한 숙지가 필요하다. 저자들은 우선 약물상호작용의 일반적 특성과 종류를 기술하면서 그 가장 흔한 형인 대사성 약물상호작용에 관여하는 간 산화효소계 P450 효소군에 대한 설명을 먼저 하고, 이후 임상에서 심각한 문제를 초래할 수 있는 기분안정제 그리고 항불안제의 약물상호작용에 대해 개별적으로 정리하고자 한다.

약물상호작용의 일반적 특성과 종류

　

   약물상호작용이란 한 약물의 효능 혹은 독성이 다른 약물이나, 음식, 음료, 환경화학물질 등에 의해 변화될 때 일어나는 현상이다. 항우울제인 단가아민산화억제제를 사용하는 환자가 티라민이 많이 함유된 음식을 먹을 때 치명적인 고혈압 위기를 경험하게 되는 것이 정신과 영역에서는 잘 알려진 일례다. 먼저 약물상호작용의 일반적 특성을 살펴본다. 약물상호작용은 유용할 수도 있고 해로울 수도 있다. 그리고 adverse drug reaction은 복용한 약물의 수에 과비례한다. 한 개체에서는 심하게 나타난 약물상호작용이 다른 개체에서는 전혀 나타나지 않을 수도 있다. 이러한 개체간 차이의 일부는 이들의 유발인자나 방어인자들의 차이에 기인할 수 있다. 약물선택에 있어 가급적 약물상호작용이 큰 약물의 병용은 피하는 것이 상례이나, 경우에 따라서는 임상적 추적과 약물적량을 신중히 하면서 이들을 사용할 수도 있다. 그리고 대부분의 약물상호작용은 단일기전에 의해서 일어나는 것이 아니고 대개는 둘 이상의 기전에 의해 일어난다. 약물상호작용은 편의상 약력학적(pharmacokinetic) 상호작용과 약동학적(pharmacodynamic) 상호작용으로 나눌 수 있다. 약력학적 상호작용은 약물의 흡수(absorption), 분포(distribution), 대사(metabolism), 배설(exdcretion) 과정에 영향을 미치는 상호작용으로 이를 ADME 상호작용이라고 한다. 약동학적 상호작용은 한 약물의 작용부위에 대한 효과가 다른 약물에 의해 변화되는 것을 말한다. 즉 두 약물이 직접 한 수용체에 경합적으로 작용하는 하는 경우도 있고, 한 약물의 생리반응을 다른 약물이 간접적으로 방해하는 경우도 있다. 약물상호작용을 기전별로 개괄하면 다음과 같다.
   약력학적 상호작용에는 네가지 종류가 있다(Stockley 1994). 첫째는 약물의 흡수와 관계된 상호작용이다. 약물의 흡수는 위장관 산도(pH), 위장관의 움직임(motility) 등에 영향을 받는다. Cimetidine과 같은 H2 차단제와 제산제들은 다른 약물의 용해도와 흡수에 영향을 주며, 삼환계 항우울제(tricyclic antidepressant：TCA)와 같은 항콜린성 약물은 위장관 움직임을 저하시킨다. 또한 제산제들은 chelating agent들 처럼 다른 약물을 흡착하여 그 약물들의 흡수를 저하시킨다. 둘째는 혈중 단백(주로 알부민)결합과 관계된 상호작용이다. 혈중 단백과의 결합력이 높은 약물일수록 이 약물이 다른 약물에 의해 치환될 경우 활동성인 자유형(free form) 약물의 분획은 상대적으로 높아지고 혈중농도가 올라간다. Valproate(VTA)와 같은 약물이 단백치환반응에 의한 약물상호작용을 많이 유발하는 약물이다. 그러나 in vitro에서는 많은 약물들이 상호 단백치환반응을 일으키지만 실제 in vivo에서는 효과적으로 완충작용이 일어나기 때문에 대개는 심각한 약물상호작용이 일어나지 않는다. 셋째는 약물대사(biotransformation)와 관계된 상호작용이다. 대부분의 약물은 지질용해성이 낮은 대사물로 전환되어 배설이 촉진된다. 일부 다른 조직에서 대사되는 약물들이 있으나 대부분의 약물들은 간세포 소포체(endoplasmic reticulum)막에 존재하는 효소에 의해 대사된다. 간세포를 균질화하여 원심분리를 하면 소포체는 흔히 microsome이라고 불리는 소낭으로 쪼개지고 이 소낭에 효소들이 있기 때문에 이를 liver microsomal enzyme이라고 부른다. 대부분의 약물은 산화(oxidation)에 의해 대사가 되는데, 이때 NADPH 존재하에 cytochrome P₄₅₀ 효소계가 관여한다. 이 효소계는 여러 효소들로 구성되며 이는 별도로 뒤에 기술한다. 일군의 약물들은 이 효소계를 유도(induction)하여 다른 약물의 대사를 촉진시키고, 일군의 약물들은 이 효소계를 억제(inhibition)하여 다른 약물들의 대사를 지연시킨다. 이것이 가장 흔한 형의 약물상호작용으로 이에 영향을 심하게 받는 약물들은 반드시 적량이 필요하다. 넷째는 약물배설과 관계된 상호작용이다. 대부분의 약물들은 담즙이나 소변을 통해 배설된다. 소변의 산도, 신장의 활성운반계, 신장혈류량, gut flora의 활성도 등에 변화를 초래하는 약물들이 배설과 관계된 약물상호작용을 일으킬 수 있다. 정신과 영역의 약물들 중에는 간대사를 통하지 않고 직접 신장으로 배설되는 lithium과 gabapentin 등의 몇가지 새로운 항경련제들이 이러한 약물상호작용의 대상이 될 수 있다.
   약동학적 상호작용에도 네가지 종류가 있다(Stockley 1994). 첫째는 상보적 상호작용(synergistic interaction) 혹은 병합 독성(combined toxicity)이다. 이는 작용경로가 같은 두 약물을 사용할 때 일어난다. 알코올과 진정제의 병용이 대표적인 예로서 심한 졸음이 유발된다. 한 약물의 치료적 작용과 다른 약물의 부작용이 병합될 수도 있다. 페노티아진계 항정신병약물과 항콜린성 항파킨슨약물을 병용할 때 심한 항콜린성 부작용이 유발될 수 있다. 때로는 약물의 부작용들만 병합되어 나타나는 경우도 많다. 둘째는 길항적 상호작용(antagonistic interaction)이다. 수면진정제를 복용하는 환자가 커피를 마실 경우 수면진정제의 효과는 상쇄된다. L-dopa를 투약중인 파킨슨씨병 환자의 정신병적 상태를 조절하기 위해 항정신병약물을 투여하는 경우도 있다. 이때는 L-dopa의 항파킨슨효과가 상쇄된다. 셋째는 약물운반기전(drug trasport mechanism)의 변화를 통한 상호작용이다. TCA가 clonidine이 중추신경계로 흡수되는 것을 차단하여 clonidine의 항압효과를 막는 것이 그 일례이다. 넷째는 체액 혹은 전해질의 변화를 통한 상호작용이다. 그 대표적인 예는 lithium과 thiazide계의 이뇨제를 병용하는 경우이다. 혹은 lithium을 복용하는 환자가 식염을 제한하거나 과도하게 식염을 섭취할 때도 문제가 된다. Thiazide계의 이뇨제는 신장에서 lithium의 청소율을 낮추어 lithium 독성에 이르게 할 수 있다.

간 P₄₅₀ 산화효소계와 약물유전학

　

   P₄₅₀ 효소계는 발생학상 약 10억년전에 생성되었다. 이 효소들은 여러 조직에서 발현되지만 간세포에 밀집해 있다. 크게 이 효소군은 미토콘드리아에 분포하여 steroid, bioacid, cholesterol, prostaglandin 등의 합성에 관여하는 steroidogenic 형과 소포체에 분포하여 음식물내의 독성물질, carcinogen, 돌연변이체, 약물 등의 탈독성에 관여하는 xenobiotic 형으로 구분된다. 이 효소들은 일차적으로 산화성 대사(oxidative metabolism)에 관여하며, 약물상호작용에서 주된 역할을 하는 것은 xenobiotic 형이다. 최근 십수년간 분자생물학적 기법에 의해 이 효소군이 분류되고 그 특성이 상당부분 밝혀졌다. 이들 효소군은 현재 아미노산 배열 동질성(sequence homology)에 의해 family, subfamily, gene 등의 하위체계로 체계적으로 분류된다. 즉 첫번째 아라비아 숫자인 family에 속하는 효소들은 40%이상, 두번째 알파벳 대문자로 표기되는 subfamily에는 55%이상의 아미노산 배열 동질성이 있어야 하며, 세번째 아라비아 숫자는 개별적인 유전자를 나타낸다. 이러한 동질성으로 인하여 대개 한 약물은 여러 효소의 기질이 된다. 이들 효소들은 이를 발견한 연구진들에 의해 고유번호가 붙여진다. 인간에서는 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 11, 17, 19, 21, 24, 27, 51 등 최소 14개의 family가 발견되는데, 5번 이후는 기질특이성이 높은 steroidogenic 형이고, 앞의 1~4의 네개가 xenobiotic 형으로서, 이중 1~3 family에 속하는 효소들, 특히 1A2, 2C9,19, 2D6, 3A3,4 등이 약물상호작용에 있어 매우 중요한 역할을 한다(Daly 등 1996, 장인진 1995). 각 효소는 독립된 유전자로부터 생성되는데, 인간에게는 20~200개의 독립된 유전자가 있을 것으로 추정된다(Daly 등 1996).
   약물치료에 있어 적량을 위해 중요한 점은 약물대사능력에 있어 개체간 및 인종간 차이가 현저하다는 사실이다. 대사능력의 차이는 유전, 연령, 영양, 질병, 음식, 기타 환경적 요소들에 의해 결정된다. 이중 중요한 부분을 차지하는 것이 유전적 요소로 약물대사의 표현형(phenotype)에 다형성(polymorphism)이 있다는 사실은 오래전부터 알려져 왔다(노형근 1995). 약물대사효소의 돌연변이가 이러한 다형성의 원인이 되며, 그 돌연변이의 종류와 빈도가 인종간에 차이가 있다는 사실도 밝혀졌다(Johansson 1991). 고혈압 치료제인 debrisoquine과 부정맥 치료제인 sparteine은 cytochrome P₄₅₀ 2D6(CYP2D6)에 의해 대사되는데, 서구인은 이들 약물의 대사가 저하된 군(PM：poor metabolizer)과 대사가 잘 되는 군(EM：extensive metabolizer)의 두군으로 확연히 구분된다. 이 PM군은 일반치료용량에서 심각한 부작용이 발생할 수 있기때문에 약물유전학의 주된 관심의 대상이 되어 왔다. 서구인의 debrisoquine PM은 약 7%(Alvan 등 1990), 동양인은 약 1%(Bertilsson 등 1992) 정도로 인종간 차이가 크다. 이들 PM들은 대개 CYP2D6 돌연변이 allele로 인해 효소가 생성이 안되거나 효소의 기능이 떨어져서 나타난다(표 1). 돌연변이 allele는 CYP2D6*1A, CYP2D6*1B, CYP2D6*2, CYP2D6*3, CYP2D6*4A, CYP2D6*4B ....... CYP2D6*10A, CYP2D6*10B .... 등과 같이 유전자 표기 뒤에 바로 붙여서 *표시를 하고 하나의 아라비아 숫자나 아라비아 숫자와 로마 대문자를 붙여서 쓴다. 이들 표기는 모두 이탤릭체로 표현하도록 권유된다(Daly 등 1996). 현재 CYP2D6의 wild type인 CYP2D6*1A 이외에 돌연변이를 일으키는 많은 allele들이 밝혀져 있다. 서구인에게 debrisoquine PM이 많은 것은 CYP2D6*3(이전의 CYP2D6A), CYP2D6*4A, B(이전의 CYP2D6B) 유전자가 동양인에 비해 월등하게 많기 때문으로 추정된다(Johansson 1991)(표 1). Haloperidol을 비롯한 항정신병 약물들은 대개 CYP2D6를 통해 대사된다. 중국인의 경우 서구인보다 haloperidol의 혈중농도가 상당히 높은 것으로 보고되어(Lin과 Findler 1983；Potkin 등 1984), CYP2D6의 대사능력이 서구인보다는 동양인이 낮을 것으로 추정되었다. 실제 중국인 debrisoquine EM군은 서구인의 EM군보다 CYP2D6 활성도가 낮다(Bertilsson 등 1992). 이는 중국인에게 효소활성도가 낮은 CYP2D6*10B(이전의 CYP2D6Ch)가 서구인보다 50%이상 많기 때문으로 추정하고 있다(Johansson 등 1994；Yokota 등 1993)(표 1). 한국인의 경우 CYP2D6 *10B allele의 빈도는 중국인과 큰 차이가 없으나, debrisoquine 대사능은 중국인보다는 큰 것으로 알려져 있다(노형근 1995). 간질치료제인 S-mephenytoin 대사에도 다형성이 잘 알려져 있다(Wilkinson 등 1992). 이는 CYP2C19에 의해 대사되는데(Goldstein 등 1994), 서구인은 약 3%가 S-mephenytoin PM(Bertilsson 등 1992)인데 비해 동양인의 S-mephenytoin PM은 13~23%로 정도(Bertilsson 등 1992；Nakamura 등 1985；Horai 등 1989；Jurima 등 1985；Shon 등 1992；노형근 1995)로 보고되고 있다. Wild type인 CYP2C19*1 이외에 효소활성도가 낮은 CYP2C19 돌연변이 allele는 CYP2C19*2(이전의 CYP2C19m1)와 CYP2C19*3(이전의 CYP2C19m2)의 두가지가 있다. CYP2C19*2 돌연변이 allele는 서구인, 흑인, 동양인을 막론하고 모든 PM의 약 75%에서 나타나고 인종간 차이가 없다(De Morais 등 1994a). 그러나 CYP2C19*3 돌연변이 allel는 일본, 한국 등 동양인의 나머지 PM의 원인을 잘 설명하나(De Morais 등 1994b；노형근 1995), 서구인에서는 이 돌연변이 allele가 나타나지 않아 다른 돌연변이가 있을 것으로 생각된다(표 1). CYP3A family는 CYP3A3와 CYP3A4의 두 효소가 주를 이룬다. 이 효소들은 정신과영역에서 사용되는 약물로는 midazolam, alprazolam, triazolam과 같은 반감기가 짧은 BZ계 약물과 verapamil, diltiazem, nifedipine과 같은 칼슘통로차단제들을 대사시키며, 유전적 다형성은 발견되지 않는다(Taylor와 Lader 1996). 최근 많은 새로운 항정신병약물들과 항우울제들이 국내에 유입되어 임상연구들이 진행되고 있다. 이들 대부분은 인종간 다형성을 보이는 CYP2D6와 CYP2C19에 의해 대사된다. 따라서 내국인에 대한 기초적 약력학적 조사와 병행하여 이러한 연구들을 진행되는 것이 바람직하다.

기분안정제

　

   Lithium에 반응하지 않는 기분장애 환자나 부작용으로 인해 이를 사용할 수 없는 환자들에게 현재 널리 사용되고 있는 일군의 약물들이 항경련제들이다. 이들 항경련제 기분안정제에 속하는 대표적인 약물이 CBZ과 VPA이며, 최근에는 gabapentin과 lamotrizine이 기분안정제로 활용되고 있다. Lithium은 전량 신장을 통해 배설되며 간대사를 통한 약물상호작용은 일으키지 않는다. 반면 CBZ은 CYP3A3/4를 통해 활성대사물로 대사되며, 많은 약물상호작용을 일으킨다. VPA는 세가지 주된 경로를 통해 대사되며, lithium이나 CBZ과는 달리 그 자체는 신경독성이 거의 없는 약물이다. 그러나 VPA는 혈장단백과의 친화력이 높아 단백치환작용을 통해 병용약물들의 활성 자유형 분획을 높일 수 있다. Gabapentin은 신장으로 배설되며 간대사효소에 의한 약물상호작용이 없어 안정성은 뛰어나다. Lamotrizine을 비롯한 새로운 항경련제들인 felbamate, tiagabine 등은 간대사를 통한 약물상호작용을 일으킨다. 그러나 oxcabazepine, vigabatrine, zonisamide 등은 이전 약물들의 심각한 약물상호작용은 보완하였으며, 현재까지 밝혀진 전임상 및 소수임상연구의 결과를 볼 때 일부 특이한 항정신성 작용(novel psychotropic action)을 갖는 것으로 알려져, 향후 임상에서의 활용이 기대된다(Ketter 등 1999). 양극성장애의 치료에 lithium 단독보다는 lithium과 다른 항경련제 기분안정제들를 병용하는 경향이 높아지고 있다(Joseph 1997). 또한 항우울제, 항정신병약물, 항불안제, 갑상선 호르몬, 칼슘통로차단제 등의 약물들이 병용되는 빈도도 점차 높아지고 있다(Freeman과 Stoll 1998). 따라서 이들 기분안정제와 항경련제들의 대사나 약물상호작용에 대한 집중적인 관심과 정확한 규명이 요구된다.

　

Lithium

　

   Lithium은 단가이온으로 신호전달계에 대한 작용을 비롯한 여러 생화학적 작용을 일으킨다. 그러나 전량 신장으로 배설되며 혈중 단백과는 결합하지 않아 간장을 통한 약물상호작용은 없다. 이 약물은 전형적인 조증에는 유효성이 입증되었으나, 신속순환형장애, 혼합형, 기질성, 정신병적 조증에는 효과가 떨어지며, 신경독성, 신장 및 갑상선계 부작용, 체중증가 등으로 인해 이를 보완하거나 대체할 수 있는 약물이 절대적으로 필요하다(김영훈과 장태섭 1995). Lithium의 약물상호작용은 주로 신장에서 일어난다. Lithium의 배설을 감소시키는 약물로는 thiazide, nonsteroidal antiinflammatory drugs(NSAID), angiotensin converting enzyme(ACE) inhibitors 등이 있으며, 신장질환, 탈수, 고령 등의 신체조건도 lithium의 배설을 감소시킨다. 이 경우 Lithium 독성이 유발될 수 있으므로 세심한 적량을 요한다. 반면 acetazolamide, mannitol, aminophylline, caffeine, theophylline 등의 약물을 사용하거나 임신중에는 lithium의 배설이 촉진된다(Ketter 1999)(표 2).
   Lithium과 VPA 혹은 CBZ과 같은 항경련제 기분안정제와의 병용이 lithium 불응성 양극성장애 환자에게 일차적으로 선택되고, 이 병용은 서로 상보작용을 하여 병용효과가 우수하고 안정성도 비교적 좋다(Freeman과 Stoll 1998). 단 CBZ을 병용할 때는 양자 신경독성이 강한 약물들이므로 중추신경계 질환이 있는 환자들에게는 피해야 한다(Chaudhry와 Waters 1983). 최근에는 CBZ이 약물상호작용이 많고, agranulocytosis와 같은 심각한 부작용이 있으므로 VPA가 더 선호되는 경향이 있다. 항경련제 중 gabapentin과 lamotrigine이 양극성 장애의 치료에 유효할 것으로 생각된다(김영훈 등 1998；Schaffer와 Schaffer 1997；Stanton 등 1997). 이중 gabapentin은 lithium과 마찬가지로 직접 소변으로 대사되어 간대사효소를 통한 약물상호작용이 없고 혈장단백과도 결합하지 않기 때문에 안정성이 뛰어나다. Lamotrigine은 특히 양극성 우울증에도 효과가 있음이 보고되어 주목된다(Carabrese 등 1996). 정신병적 조증 때는 흔히 항정신병약물을 병용한다. 급성기 치료시에는 이 두약물이 상보적 효과를 나타내나, 항정신병약물이 조증에 대한 재발방지효과가 분명하지 않고, 병용시 신경독성의 위험성이 있으며, 장기사용시 지연성 운동장애 등의 부작용이 초래되므로, 유지치료시에는 이 두약물의 병용은 바람직하지 않다. 비정형 항정신병약물과 lithium의 병용효과에 대한 정확한 판단을 위해서는 더 많은 자료의 축적이 필요하다. Clozapine은 단독으로 혹은 lithium과 병용할 때 치료불응성 양극성장애 환자들에게 효과가 있다(Calabrese 등 1996；McElroy 등 1991；Zarate 등 1995；Kimmel 등 1994；Banov 등 1994；Suppes 등 1994). Risperidone과 zotepine 같은 약물은 용량에 따라 항조증효과 및 항우울효과가 있을 것으로 추정되고 있다. 그러나 clozapine과 risperidone 등은 lithium과 병용할 때 neuroleptic malignant syndrome(Pope 등 1986), diabetic ketoacidosis(Peterson과 Byrd 1996), 섬망(Chen과 Cardasis 1996) 등과 같은 심각한 부작용이 초래된 증례들이 보고되어 있으므로 주의를 요한다. Olanzapine의 경우는 lithium과의 병용치료에 대한 보고가 없다. 그러나 일반적으로 생각할 때 olanzapine은 clozapine과 마찬가지로 체중증가, 과도한 진정 등의 부작용이 중첩될 것이다. Clonazepam, lorazepam과 같은 BZ계 약물들이 급성기에 lithium과 병용된다. 이는 급성기치료에 항정신병약물사용을 줄일 수 있고, 동반된 불안을 처리할 수 있다는 잇점이 있는 반면, 의존성문제로 장기유지치료에 활용하기 힘든 단점이 있다. 두약물간의 약물상호작용이나 안전성은 큰 문제가 되지 않는다.

Carbamazepine

　

   CBZ은 자가유도(autoinduction)를 하는 대표적인 약물이다. 몇가지 알려진 대사경로가 있으나 주된 경로는 다음과 같다. 먼저 CBZ은 CYP3A3/4에 의해 CBZ과 효과나 부작용이 유사한 활성대사물인 epoxide metabolite(10, 11-epoxide CBZ：CBZ-E)로 대사되고, 이 대사물은 다시 epoxide hydrolase에 의해 비활성물인 diol metabolite로 대사된다. CBZ은 CYP3A3/4를 유도(autoinduction)하여 자신의 혈중농도를 낮출 뿐만 아니라 다른 효소도 유도(heteroinduction)하여 병용하는 약물들의 혈중농도를 낮춘다. 치료후 2~4주후에 완료되는 이 자가유도가 일어나기 전의 CBZ의 반감기는 약 24시간, 청소율은 25ml/min 정도이나 자가유도가 완료된 이후에는 반감기가 약 8시간, 청소율은 75ml/min로 되어 치료초기와 같은 혈중농도를 계속 유지하려면 반드시 적량이 필요하다. 자가유도후에는 활성대사물인 CBZ-E의 농도는 세배정도 증가된다(Ketter 등 1999). 일단 CBZ에 의해 유도된 효소들은 약물을 끊은 이후에도 상당기간 활성이 높은 상태가 유지되므로 이를 유의해야 하며, 또한 CBZ을 끊은 이후에는 병용하던 약물들의 농도가 갑자기 상승하여 독성을 나타낼 수 있으므로 주의를 요한다(Denbow와 Fraser 1990). 기타 소량의 CBZ가 대사되는 다른 대사경로에는 자가유도나 활성대사물의 생성은 없다.
   CBZ의 약물상호작용은 대부분 약력학적인 것이다. SSRIs 중 fluoxetine(Grimsley 등 1991)과 fluvoxamine(Fritze 등 1991)은 CBZ의 혈중농도를 높이나 sertraline(Lane 1994)과 paroxetine(Andersen 등 1991)은 거의 영향을 주지 않는다. 새로운 항우울제인 nefazodone을 병용할 때는 CBZ의 혈중농도가 상승하므로 주의를 요한다(Ashton과 Wolin 1996). CBZ과 nefazodone은 양자 CYP3A3/4에 의해 대사되나 nefazodone은 CYP3A3/4를 억제하여 alprazolam, triazolam 등의 혈중농도를 높이는 반면 CBZ은 CYP3A3/4를 유도하여 alprazolam, clonazepam 등의 혈중농도를 낮춘다는 점을 주의해야 한다. 칼슘통로차단제들 중 verapamil과 diltiazem은 CBZ의 혈중농도를 높이나 dihydropyridine계인 nimidipine과 nifedipine은 혈중농도에 영향을 주지 않는다(Price와 DiMarzio 1988；Brodie와 MacPhee 1986). 같은 칼슘통로차단제들이지만 이들은 화학구조나 약물학적 성상이 많이 다르다. 일반적으로 CBZ과 칼슘통로차단제들은 신경독성의 유발 가능성이 높기 때문에 병용하지 않는다. 또한 CYP3A3/4를 유도하는 대부분의 항경련제들은 CBZ의 혈중농도를 감소시킨다. 단 lamotrizine은 CBZ의 농도에 큰 영향을 미치지 않는다는 보고도 있지만 CBZ의 혈중농도를 45%정도 증가시켜 신경독성에 이르게 했다는 보고도 있어 사용상 주의를 요한다(Warner 등 1992)(표 3).
   임상에서 흔히 기분안정제를 둘 이상 사용한다. 따라서 이들 상호간의 약물상호작용에 대한 주의도 필요하다. CBZ과 lithium을 병용할 때는 두 약물의 신경독성이 중첩되는 것 이외에는 큰 문제가 없다. 이때는 약물을 서서히 적량함으로서 적절히 대처할 수 있다. 그러나 CBZ과 VPA를 병용할 때는 상당한 주의를 요한다. 왜냐하면, VPA는 다음과 같은 두가지 기전으로 CBZ 독성을 유발할 수 있다. 첫째 이는 epoxide hydrolase를 억압하여 활성 CBZ-E의 농도를 증가시키고, 둘째 혈장단백에 결합한 CBZ을 치환하여 자유형 CBZ을 증가시킨다. 따라서 약물농도추적시 혈장 CBZ의 농도만를 측정한다면 그 위험성을 예측할 수 없다. 즉 CBZ의 혈장농도는 치료역내에 머물지만 실제는 활성형인 CBZ-E가 증가되고 자유형 CBZ이 많아지므로 독성이 유발될 수 있다(Ketter 등 1999). 반면 CBZ은 VPA의 농도를 감소시킨다. CBZ과 VPA를 병용하다 CBZ을 갑자기 끊으면 VPA의 농도가 상승하여 부작용이 나타날 수 있다. 이 두 약물을 병용하다 부작용이 나타나면 CBZ의 용량을 먼저 줄이는 것이 일반적인 원칙이다. 이는 VPA로 인해 CBZ 독성이 유발되는 위험을 줄이고 또한 CBZ에 의해 감소된 VPA의 농도를 증가시킬 수 있는 잇점이 있기 때문이다. 최근 clozapine을 위시한 비정형 항정신병약물들이 기분안정제와 함께 사용되는 빈도가 높아지고 있다. 유의할 사항은 CBZ과 clozapine은 골수억제작용으로 인해서 함께 사용하지 않아야 한다는 것이다. 또한 CBZ과 clozapine을 사용하여 neuroleptic malignant syndrome이 초래된 증례(Muller와 Becker 1988)도 보고되어 있다. CBZ은 clozapine, olanzapine, risperidone 등의 대표적인 비정형 항정신병약물의 혈중농도도 낮춘다(de Leon과 Bork가 1997；Lane과 Chang 1998). 특히 새로운 항정신병약물 중 quetiapine(Seroquel)은 주로 CYP3A3/4에 의해 대사가 되므로 carbamazepine에 의해 농도가 저하된다(Ketter 등 1999). 이상의 약물상호작용을 요약하면 다음과 같다. CBZ은 효소유도를 통해 병용하는 다른 약물들의 혈중농도를 저하시킨다. CYP3A3/4 효소계에 의해 대사가 되는 대부분의 약물들은 CYP에 경합하여 CBZ의 농도를 증가시키는 반면 CYP3A3/4 효소유도작용이 있는 대부분의 항경련제들은 CBZ의 농도를 감소시킨다. 단 VPA만은 이와 다른 기전으로 CBZ의 활성형을 증가시켜 신경독성까지 초래할 수 있다(표 3).

Valproate

　

   VPA는 GABA계 신경전달을 촉진시키고 소디움통로를 차단하는 작용을 비롯하여 여러가지 생화학적 작용을 나타낸다. Valproic acid 보다는 divalproex sodium이 위장관 부작용이 적어 선호된다. 이 약물은 혈장단백결합율이 80~90%정도이고, 포화되면 낮은 조직분포도로 인해서 약물이 혈장내에 많이 남게되고 또한 청소율도 높아지기 때문에 어느 정도의 혈장농도에 이른 후에 농도를 높이기 위해서는 대량의 약물을 필요로 한다(Graves 1995). VPA는 혈장단백치환으로 diazepam, carbamazepine, phenytoin, tiagabine 등 병용하는 약물들의 혈장내 활성 자유형의 농도를 높인다. VPA는 다음 그림 1과 같이 세가지 주된 경로로 대사된다. 약 50% 정도는 소포체에서 conjugation되어 바로 비활성 glucuronide metabolite가 된다. 약 40% 정도는 미토콘드리아에서 β-oxidation에 의해 대사되는데, 이때 생성되는 2-ene-VPA가 치료효과와 관련이 있는 것으로 추정된다. 나머지 10% 정도가 cytochrome P450 효소에 의해 여러 형의 대사물로 전환된다(Ketter 등 1999). VPA는 lithium 혹은 CBZ에 비해 대사경로가 다양하고 안정성이 높아 신경독성이 잘 나타나지 않고 심각한 약물상호작용이 적다(Bourgeois 1988). 그러나 이 약물도 일부 P450 효소, epoxide hydrolase, glucuronyl transferase 등의 간대사효소를 억제하여 CBZ-E, lamotrigine, TCAs, BZ 등의 혈중농도를 높인다. Cimetidine, phenothiazine, fluoxetine 등의 효소억제제들은 VPA의 농도를 증가시키고, CBZ, phenytoin, phenobarbital, rifampin 등의 효소유도제들은 VPA의 농도를 감소 시킨다(Ketter 등 1999)(표 4).
   VPA와 lithium을 병용할 때는 CBZ을 병용할 때에 비해 심각한 약력학적 상호작용은 없다. 효과가 상보적인 것과 마찬가지로 일부 부작용도 가중되는 측면은 있으나, 현재까지 가장 안전한 복합약물치료의 하나로 알려져 있다. VPA와 CBZ의 상호작용은 앞서 기술한 바와 같다. 즉 CBZ는 효소유도작용으로 자신과 VPA의 농도를 낮추고 초기농도를 유지하기 위해서는 더 많은 량의 VPA를 필요로 한다. 반면 VPA는 혈장단백치환으로 자유형 CBZ의 농도를 높이고 효소억제작용으로 CBZ-E의 농도를 높인다. 따라서 VPA의 농도는 낮고 혈중 CBZ 전체 농도에는 큰 변화가 없는데도 활성 CBZ과 CBZ-E의 농도 상승으로 심한 신경독성이 유발될 수 있다. 따라서 두 약물의 병용은 가급적 피하는 것이 좋다. Lithium 저항성 정신병적 조증 혹은 신속순환형 조증에 VPA를 항정신병약물과 같이 사용하는 빈도가 증가하고 있다. VPA와 항정신병약물의 병용은 이 경우 거의 일차적 선택이 되고 있다(Frances 등 1996). 비정형 항정신병 약물과의 병용이 관심의 초점은 되나, 현재까지 충분한 검토가 이루어지지 않은 상태이다. VPA는 clozapine의 혈중농도를 감소시킨다고도 보고되어 있고(Centorrino 등 1994) 증가시킨다고도 보고되어 있다(Longo와 Salzman 1995). 치료불응성 정신병에서 두 약물의 병용효과에 대해서는 논란이 있다. VPA는 clozapine에 의한 경련은 예방하나 clozapine의 효과를 감소시킨다는 흥미로운 보고도 있다(Wilson 1995). VPA와 lithium의 병용은 clozapine과의 병용에 비해 신경독성의 위험은 적다. VPA와 risperidone 혹은 olanzapine과의 병용에 대한 통제된 연구는 현재까지 없다. 기분장애 환자를 대상으로 한 VPA와 다른 항경련제의 병용에 대한 보고도 마찬가지다. VPA와 lamitrigine의 병용은 한 개방연구에서 효과적인 것으로 보고되었다. 약력학적으로는 VPA는 glucuronidation을 억제하여 lamotrigine의 농도를 상승시키고, VPA 자신의 농도는 감소하게 된다(Anderson 등 1996). Lamotrigine은 단독사용시에도 피부발진이 많이 유발되는 약물인데 특히 이 두 약물을 병용할 시에는 빈도가 높아 특별한 주의를 요한다(Ketter 1999), VPA와 gabapentin의 병용효과에 대해서는 충분히 알려져 있지 않다. 그러나 이 두 약물간에는 상호작용이 거의 없으며 심각한 부작용도 알려진 바 없다. 따라서 이 두 약물은 효능만 좀 더 밝혀진다면 향후 난치성 환자를 대상으로 자주 시도될 것으로 기대된다.

새로운 항경련제들

   새로운 항경련제들은 기존 약물들에 비해 약물에 대한 내성, 약력학적 특징, 약물상호작용들에있어 임상적으로 유리하다(표 5). 이에 속하는 약물들로는 felbamate, gabapentin, lamotrigine, topiramate, tiagabin, oxcarbazepine, vigabatrin, zonisamide 등이 있다. 이 약물들은 복잡한 작용기전들을 갖고 있지만 대개는 GABA계 신경전도를 증진시키거나 glutamate계 신경전도를 저하시키는 작용들로 압축된다. 이 두 신경계는 여러 정신질환에도 관여되어 있다. 따라서 이들 새로운 항경련제들은 다양한 항정신성 효과를 나타낼 수 있을 것으로 추정된다(Ketter 등 1999). Felbamate는 재생불량성 빈혈과 간독성으로 인해 사용이 제한되는 약물로서 GABA계를 증진시키고 glutamate계를 억압하는 작용을 나타낸다(Palmer와 McTavish 1993). 이 약물은 50%는 소변으로 그대로 배설되고 나머지는 glucuronide나 비활성 대사물로 전환된 후 배설된다. 이 약물은 in vitro에서는 CYP2C19를 억제한다. 정신질환에 있어서의 유용성은 아직 알려진 바가 없다. Gabapentin은 GABA와 유사한 화학구조를 갖고 있다. 이는 GABA release를 촉진시키고 아미노산 운반체에 경합하며 소디움 통로를 조절한다(Taylor 1995). 이는 전임상연구에서 항불안효과가 있다고 알려져 있으며 현재 기분장애 환자의 치료에 쓰이고 있다. 이 약물은 lithium과 같이 혈장단백에 결합하지 않으며 소변으로 그대로 배설되어 혈장단백치환이나 간대사를 통한 약물상호작용은 없다. 최근의 통제된 연구에서 이 약물이 사회공포증, 공황장애 등에 유효하나 치료불응성 신속순환형 양극성장애에는 효과가 미미하다고 보고되었다(Ketter 등 1999). Lamotrigine은 소디움통로 차단제인 동시에 약한 5-HT₃ 수용체 차단제이며 또한 glutamate release를 억제한다. Lamotrigine은 치료불응성 기분장애(특히 양극성)를 치료하는데 유효하다. 이와 더불어 CBZ과 oxcarbezepine도 glutamate release를 저하시키는 작용을 갖고 있어 이 작용이 기분장애 치료기전에 관계될 것으로 추정되고 있다(Calabrese 등 1999). 더욱이 lamotrigine은 세로토닌 재흡수 억제작용도 일부 갖고 있어 여러 항정신성 작용을 나타낼 것으로 추정된다. 흔하지는 않지만 이 약물은 난치성 양극성장애를 치료할 때 CBZ 혹은 VPA와 병용될 수 있다. Lamotrigine은 85%가 conjugation 되어 비활성 glucuronide형으로 배설되고 나머지 10%는 그대로 소변으로 배설된다. 효소유도제인 CBZ은 lamotrigine의 반감기를 저하시키고 청소율을 높여 혈중농도를 저하시키는 반면 효소억제제인 VPA는 반감기를 늘이고 청소율을 감소시켜 혈중농도를 높인다. 이는 glucuronidation과 관계된 효소의 유도나 억제에 기인한다(Ketter 등 1999). 반대로 lamotrigine과의 병용에 의해 VPA의 혈중농도는 감소하고, CBZ의 신경독성은 커진다. Lamotrigine에 의해 CBZ의 신경독성이 커지는 이유는 주로 약동학적 상호작용으로 생각되나 lamotrigine에 의해 CBZ-E가 증가되어 신경독성이 가중될 수도 있다. Topiramate는 소디움통로와 AMPA/kainate 이온통로를 차단한다. AMPA/kainate 이온통로는 NMDA 이온통로와 더불어 중요한 glutamate 신경전도계를 구성하고 있다. 이 약물 역시 몇몇 임상연구에서 양극성장애의 치료에 유효함이 보고되었다. 또한 이 약물로 치료받는 환자의 5~17%에서 우울증이 유발된 것도 주목된다(Shorvon 1996). 이 약물은 대사과정을 거치지 않고 70%는 그대로 소변으로 배설된다. CBZ과 phenytoin과 같은 효소유도제가 이 약물의 혈중농도 를 저하시킨다. In vitro에서는 이 약물이 CYP2C19를 억제하고, 실제 이 약물은 일부 환자에서 CYP2C19에 의해 주로 대사되는 phenytoin의 혈중농도를 저하시킨다(Bourgeois 1996). Tiagabin은 신경세포의 GABA 재흡수를 억제한다(Sudak와 Jansen 1995). 이 약물은 CYP3A의 기질로서 비활성 5-oxotiagabin으로 대사된다. CBZ, phenytoin과 같은 약물은 CYP3A를 유도하여 tiagabin의 혈중농도를 낮추나, VPA는 혈장단백치환으로 자유형 tiagabin의 농도를 높인다. 반대로 이 약물은 VPA의 혈장농도를 일부 높이는 것 이외에 다른 항경련제들의 혈장농도에는 큰 영향을 미치지 않는다. 아직 정신질환의 치료에 대한 보고는 없지만 곧 기분장애에서의 연구결과들이 발표될 것이다. Oxacarbazepin은 carbamazepine의 10-keto 유도체로서 효소유도작용이 적어 약물상호작용을 덜 유발하나 향정신성 특성은 carbamazepine과 유사할 것으로 생각된다(Emrich 1990). Vigabatrin은 GABA 유사체로서 GABA transaminase를 억제하여 GABA의 농도를 높인다(Jung과 Palfreyman 1995). Proton magnetic resonance spetroscopy를 사용한 연구에서 보면, 이 약물은 인간의 뇌에서 GABA의 농도는 증가시키고 glutamate의 농도는 저하시킨다(Petroff 등 1995). 동물실험에서는 이 약물이 항불안효과를 갖고 있음이 보고되었고(Sayin 등 1992), 임상에서는 이 약물이 정신증이나 우울증에 관여함이 보고된 바 있다(Sander 등 1991；Ring 등 1993). 이 약물은 70%가 그대로 소변으로 배설되며 심각한 약물상호작용은 일으키지 않는다. Zonisamide는 sulfonamide 유사체로 소디움과 칼슘통로차단제이며, 약한 carbonic anhydrase 억제제이다(Peters와 Sorkin 1993). 특히 후자의 작용은 이 약물을 복용하는 환자들에게서 발견되는 신장결석의 원인이 되는 것으로 추정된다. 이 약물의 일부는 CYP3A에 의해 환원된다. 따라서 CBZ과 phenytoin과 같은 효소유도체는 이 약물의 혈중농도를 감소시킨다. 상반되기는 하나 이 약물이 정신질환의 치료에 사용될 가능성이 있는 임상보고들이 있다. 즉 이 약물에 의해 유발된 조증의 증례(Charles 등 1990)가 보고된 반면, 17명의 여러 진단의 환자들을 대상으로 한 한 개방연구(Kanba 등 1994)에서는 이 약물이 조증과 초조를 완화시켰다고 했다. 향후 통제된 임상연구들이 더 필요하다.

　

칼슘통로차단제들

　

   칼슘통로차단제 중 잘 통제된 연구를 통해 항조증효과가 있다고 확실히 밝혀진 약물은 verapamil과 nimodipine이 있다(김영훈 등 1998). 그러나 이들의 조증 재발방지효과에 대해서는 충분히 알려져 있지 않다. Verapamil은 lithium과 병용시 신경독성과 서맥의 출현이 보고되어 있어 주의를 요한다(Helmuth 등 1989；Wright와 Jarrett 1991；Dubovsky 1987). 또한 verapamil은 lithium의 배설을 촉진시켜 혈중농도를 낮추므로 이에 따른 재발의 가능성도 있다(Weirauch 등 1984). CBZ과 칼슘통로차단제와의 병용은 더욱 위험하다. 이들은 모두 CYP3A3/4를 통해 대사되므로, 칼슘통로차단제들은 CBZ의 혈중농도를 높인다(Gadde와 Calabrese 1990；Price와 DiMarzio 1988)(표 2). 이 경우 특히 신경독성의 부작용이 문제가 된다(MacPhee 등 1986). 문헌상의 보고는 없지만 만약 항경련제 기분안정제를 칼슘통로차단제와 함께 사용하려면 신경독성이 거의 없는 VPA나 간대사성 약물상호작용이 없는 gabapentin등을 병용하는 것이 좋을 것이다. 현재는 일반적으로 lithium이나 CBZ, VPA, gabapentin, lamotrigine 등과 같은 항경련제 기분안정제에 반응이 없는 난치성 기분장애의 경우에나 칼슘통로차단제의 사용이 권유되고 있다(Joseph 1997). 기타 칼슘통로차단제들과 관련된 약물상호작용 중 의미있는 것은 항정신병약물들과 칼슘통로차단제를 병용할 때 파킨슨증상이 심해질수 있다는 것이다. 이는 일부 칼슘통로차단제들의 항도파민작용에 기인하는 약동학적 상호작용에 기인한다(김영훈 1998)(표 6).

항불안제

　

   BZ계 약물은 현재 전세계적으로 50여종이 임상에 사용되고 있다. 이들은 구조적으로는 유사하나 유의한 임상적 약력학적 차이를 나타낸다. 이들 BZ계 항불안제를 포함한 항불안제들의 대사와 약물상호작용에 대해 알아본다.

Benzodiazepines

　

   BZ은 하나의 benzene ring이 1, 4 diazepine ring과 결합되어 있는 핵심구조를 갖고 있다. 이들은 R1, R2, R3, R4, R7, R2' 등의 결합기 치환에 따라 ① 2-keto-BZ(chlordiazepoxide, diazepam, flurazepam, clorazepate, bromazepam), ② 3-OH-BZ(oxazepam, lorazepam, temazepam), ③ 7-nitro-BZ(clonazepam, nitrazepam), ④ triazolo BZ(alprazolam, triazolam), ⑤ imidazo BZ(midazolam) 등의 5가지 종류로 구분된다. 물론 각군에 속하는 약물들은 대사기전 및 반감기 범위가 서로 유사하다(Chouinard 등 1999). 이들 BZ계 약물들은 소변으로 배설되기 위해서 수용성 glucuronide 대사물로 conjugation 되어야 한다. Lorazepam, oxazepam, temazepam과 같은 3-OH BZ들은 바로 conjugation 되어 소변으로 배설된다. 반면 2-keto-BZ들은 conjugation 되기 전에 반감기가 긴 활성 3-OH 유도체로 대사된다. Triazolo BZ과 imidazo BZ들도 conjugation 되기 전에 활성 hydroxylated metabolite로 대사되지만 이들 대사물들은 쉽게 conjugation 되기 때문에 체내에 축적되지 않는다. Clonazepam, nitrazepam과 같은 7-nitro-BZ들은 아민기로 환원(nitroreduction)되어 비활성화된 후 acetylation 되어 배설된다. 이 oxidation과 nitroreduction에 간 cytochrome P450 효소계가 관여한다. 최근 CYP2C19가 diazepam의 대사에 관여하고, CYP3A3/4가 alprazolam, clonazepam, diazepam, midazepam, triazolam 등의 대사에 관여함이 알려졌다(Chouinard 등 1999). 에탄올, 경구용 피임제, fluoxetine, cimetidine, isoniazid, propranolol 등의 약물들을 BZ계 약물들과 병용하면 CYP 효소계를 통해 BZ계 약물들의 반감기는 짧아지고 항정상태 혈중농도는 높아진다. 그러나 BZ계 약물들의 경우 약물상호작용으로 웬만큼 혈중농도가 높아진다 해도 워낙 이 약물들이 약동학적 내성(pharmacodynamic tolerance)이 강하기 때문에 대개 의미 있는 임상적 결과는 초래되지 않는다. 일례로 cimetidine이 BZ계 약물들의 혈중농도를 높인다는 보고는 많지만 실제 이로 인한 심각한 약동학적 문제는 보고된 바 없었다(Greenblatt 등 1984). 3-OH BZ들은 간대사성 약물상호작용이 없고, 신장질환의 경우 glucuronide 형이 축적된다 해도 이 대사물들은 활성이 없기 때문에 임상적으로 큰 문제가 되지 않는다.
   현재까지 BZ계 약물들과 병용할 때 강력한 약물상호작용을 일으키는 것으로 보고된 것은 SSRIs, nefazodone과 같은 항우울제, ketoconazole과 같은 항진균제, erythromycin과 같은 항생제, cimetidine 정도이다. 항불안제들은 항정신병약물 혹은 항우울제들과 비교할 때 임상적으로 큰 약물상호작용은 야기하지 않는다. SSRIs 중에는 fluvoxamine과 norfluoxetine이 가장 강력한 in vitro CYP3A3/4 억제제이고 fluoxetine, paroxetine, sertraline 등은 이들보다 상대적으로 약한 억제제들이다(Preskorn 1997). In vivo 연구에서 fluoxetine 40mg 10일 병용은 alprazolam의 농도를 약 25%정도 상승시켰고, fluvoxamine 100mg 10일 병용은 alprazolam의 농도를 두배 상승시켰다. Fluvoxamine 병용의 경우 alprazolam 농도증가로 인해 정신운동성이 더욱 감소되고 기억장애도 심해졌다. 따라서 alprazoram에 fluvoxamine을 추가할 때는 alpazolam을 감량하는 것이 필요하다(Fleishaker와 Hurst 1994). 새로운 항우울제 nefazodone도 강력한 CYP3A3/4 억제제이다(Richelson 1997). Nefazodone과 triazolam, 혹은 alprazolam을 병용할 때 이들의 혈중농도만 증가하는 것이 아니라 임상적으로도 의미있는 약물상호작용이 일어난다(Barbhaiya 등 1995；Kroboth 등 1995). 정신과 영역의 약물은 아니지만 benzodiazepine과 가장 강력한 약물상호작용을 일으키는 약물들은 항진균제인 ketoconazole과 intraconazole이다. 이들은 in vitro에서는 fluvoxamine 보다 훨씬 강한 약물상호작용을 나타냈다(von Molke 등 1996). 그 다음 유의할 약물들은 erythromycin 계열의 항생제들로 이들도 triazolam, midazolam 등의 형중농도를 상당히 증가시킨다(Gonzalez 1992). 여러 CYP 효소계에 영향을 주는 cimetidine의 경우도 alprazolam과 병용할 때 이의 혈중농도를 높이나 대개 의미 있는 약동학적 문제는 야기하지 않는다. 그러나 cimetidine을 사용중인 환자에게 midazolam을 추가하니 인지기능의 저하가 더 크게 나타남이 보고되어 있다. 따라서 cimetidine과 BZ계 약물들과의 병용은 일단 주의를 요한다.

Buspirone

　

   Buspirone은 진정작용이 없고 인지기능이나 정신운동성에 큰 영향을 미치지 않으며 의존성이 낮아 남용의 우려가 없다. 이 약물은 5-HT_1A 수용체 부분효현제이며 도파민 D2 자가수용체에도 일부 작용한다(Fulton과 Brogden 1997). 이 약물은 TCAs, haloperidol, benzodiazepine, cimetidine, ranitidine, NSAIDs 등과 상호작용이 있으나 매우 경미하다.

결     어

　

   약물상호작용은 약력학 또는 약동학적 상호작용이며 매우 심각한 문제를 야기할 수 있다. 이러한 약물상호작용 중에는 그 효과가 뚜렷하여 임상적으로도 매우 중요하고 잘 밝혀진 것들도 있지만, 상당부분 잘 밝혀지지 않은 것들도 있다. 또한 임상 문헌에 발표된 약물상호작용에 대한 일부의 결과들은 사실과 다를 수도 있다. 실제는 일어나지 않았으나 임상적으로 마치 일어난 것처럼 판단되어 보고된 경우를 phantom drug interaction이라 한다. 임상에서 약물상호작용을 판단할 때 반드시 주의해야 할 몇가지 기본적인 사항이 있다. 첫째 동물의 약력학적 자료는 인간에게 쉽게 일반화시킬 수는 없다. 둘째 in vitro 자료는 in vivo 상태에서의 자료와 다를 수 있다. 셋째 일례의 임상보고는 잘못된 정보를 전달할 수 있다. 넷째 단기약물연구의 자료와 장기 혹은 항정상태에서의 연구자료와는 다를 수 있다. 임상가들은 이러한 점들을 염두에 두고 잘 밝혀진 위중한 약물상호작용들에 주시하면서, 임상에서 적극적이고 수용적인 자세로 이 문제를 다루어 나가야 할 것이다.