Korean Journal of Biological Psychiatry

교신저자：정한용, 140-743 서울 용산구 한남동 657
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서     론

   미국에서는 약 150만 명의 사람들이 매년 외상성 뇌손상으로 치료를 받고 있으며(Thurman등 1999), 우리 나라도 교통량의 폭발적인 증가와 산업의 발달에 따라 외상성 뇌손상 환자가 급격히 증가하고 있고 응급구조체계와 의학 기술의 발달로 이들의 생존가능성은 더욱 높아졌다. 이들은 외과적 처치 이후에 주로 신경외과나 재활의학과에서 치료를 담당하고 있으며 대부분 근 강직이나 마비의 신체적 손상에 대한 물리 치료나 간질 조절 등에 국한되고 있다. 때때로 신경정신과에 자문이 의뢰되는데 급성기의 혼란된 정신기능에 의한 행동이상 또는 가정 생활에서의 충동성이나 공격성의 조절을 위해서 또는 보상을 위한 경우가 대부분이다. 그러나 뇌손상은 실제로는 매우 다양한 신경정신과적 증상을 나타내고 있다. 예를 들면 우울증, 조증, 불안정한 기분, 무감동증, 공격성, 충동성, 정신병, 초조증, 과수면, 불면증, 성기능 이상, 불안증, 비순응, 그리고 지나친 의존성 등의 감정 및 행동 장애를 나타내며 기억력 상실, 집중력 장애, 정보처리 지연, 지남력 감소, 자기인식 결여 및 문제 해결 능력의 결여 등 인지기능의 손상을 나타낸다(정한용 1998). Vecht등(1975)은 뇌손상을 받은 환자에서 도파민 대사물질(dopamine metabolites) 수준의 변화를 발견하였고 이 변화가 아마도 인지, 기분 그리고 행동의 변화에 관여할 것이라고 주장하였다. 실제로 Brown등(1979)은 뇌손상 환자의 해부학적인 연구에서 전두엽 부위의 도파민의 중요한 역할을 보여 주었다. Levin과 Kraus(1994)는 따라서 도파민 작용성의 약물(dopaminergic agents)은 아마도 이런 후유증(sequelae)의 치료에 합리적인 선택이 될 것이라고 주장하였다.
   Amantadine을 포함한 다른 도파민성의 약물(dopamin-ergics)을 사용하는 이론적인 근거중의 한가지는 뇌손상에서 급성 신경전달물질의 변화(acute neurotransmitter alteration)인데, 특히 뇌손상 환자에서 dopamine metabolite의 농도가 감소하는 것이 발견되어 왔다(Vecht등 1975；Pearlson과 Robinson 1981). 또한 amantadine은 도파민 효현제로서의 역할뿐만 아니라 다른 기능 즉, 뇌손상을 입은 환자에서 NMDA(N-methyl-D-aspartate) glutamate receptor antagonist로서 작용하여 흥분성 신경전달물질(excitotoxic neurotransmitter)의 분비의 결과로 발생하는 이차적인 손상으로부터 보호하는 역할을 한다(Weller와 Kornhuber 1992). 여기서 우리는 두부손상을 받은 후 인지, 행동, 그리고 기분의 장애를 나타내는 환자에서 amantadine 사용에 대한 배경과 작용기전, 특성, 부작용 등 새로운 임상적인 측면에 대해 고찰하였다.

Amantadine Hydrochloride의 특성과 성질(Characteristics and Properties of Amantadine Hydrochloride)

   Amantadine은 1954년도에 처음으로 제조되었고 1960년대에는 항바이러스 약물(antiviral agent)로서 연구되었다(Herrman등 1960). Amantadine은 수용성 산염(water-soluble acid salt)으로서 중추신경계를 포함한 모든 세포막을 통과할 수 있다. Amantadine은 G-I tract에서 거의 완전하게 흡수되고 peak plasma concentration은 섭취 후 1~4시간 후에 도달하고 반감기(half-life)는 16~24시간이며 안정상태(steady state)는 48시간에서 72시간 이내에 도달하고 다른 약물과의 상호작용은 드문 것으로 되어있다(Aoki와 Sitar 1988). 이 약물은 중추신경계를 포함한 몸전체의 조직에 분포되고(Chandler등 1988；Bouma등 1991) 주로 소변으로 배출된다.
   Amantadine의 치료적인 사용은 다음의 3가지 영역에서 이용되었다；Influenza A의 예방약인 항바이러스 약물로서, 그리고 도파민 효현제로서 파킨슨 증후군의 치료에 사용되었고, 같은 기전으로 항정신병 약물 부작용의 치료에도 이용되었다. 이 약물의 항파킨슨 효과는 1969년에 Schwab에 의해 파킨슨씨병을 가지고 있는 여자환자에서 인플루엔자(influenza)의 예방을 위해 amantadine을 사용하다가 뜻하지 않게 발견되었다. 항파킨슨 약물로서 amantadine은 anticholinergic agents 보다는 더욱 강한 효과를 나타내었고 부작용이 거의 없었다(Harvey 1986). 정신과 영역에서 amantadine은 항콜린성 약물(anticholinergic drugs)과 함께 medication-induced movement disorder의 치료를 위해 일차적으로 사용되었다. 특히 neuroleptic-induced acute dystonia, 그리고 medication induced postural tremor에 사용되었다(Stenson등 1976；Borison 1983). Amantadine은 benztropine과 비교하여 젊은 사람(Van Putten등 1987)과 노인(McEvoy등 1987)의 건강한 지원자에서 기억 수행에 장해를 가져오지 않는 특성을 가지고 있었다.

   Amantadine의 정확한 mechanism은 아직 확실하게 정의되어 있지는 않지만 dopaminergic effect를 가지는 것은 분명하고 이 약물은 central neuron으로부터 dopamine의 분비를 촉진시키고 도파민의 재흡수를 억제하며(Aoki와 Sitar 1988), 또한 더욱 직접적인 효과로서 후연접(postsynaptic)에서 도파민 수용체의 수를 증가시키거나(Gianutsos등 1985) 수용체의 구조를 변화시킨다(Allen 1983). amantadine의 다른 특성은 N-methyl-D-aspartate glutamate receptor antagonist로 작용(Riederer등 1991)하여 흥분성 신경전달 물질의 분비로 인한 이차성 손상으로부터 신경을 보호하는 역할을 한다(Weller와 Kornhuber 1992；Kornhuber와 Weller 1997).

외상성 뇌손상 환자에서 Amantadine의 임상적인 사용(Clinical Use of Amantadine in Brain-injured Patients)

   현재 신경정신과적인 상태에서 amantadine 사용에 대한 연구는 소수이고 대부분 비대조군 연구이다. Gualtieri등(1989)은 뇌손상을 입은 후 2개월에서 144개월된 30명의 환자를 대상으로 amantadine을 사용하여 치료한 비대조군 연구에서 치료진과 가족에 의해 약물의 반응을 평가하였다. 이중 19명의 환자(63%)가 초조, 신체적 공격성, 주의 산만, 그리고 기분의 변화가 감소하였다. 즉 이들 중 14명의 환자가 확실한 양성 반응을 보이는 반응자로, 5명의 환자가 부분적인 반응자로 고려되었다. 19명의 환자 모두가 광범위하게 전두엽과 측두엽에 손상을 가지고 있었다. 이들 대부분은 폐쇄성 두부손상(closed head injury) 환자였지만, 한 명이 개방성 두부손상, 한 명이 뇌경색 환자였다. 4명 환자에서 부작용으로 인해 약물 투여가 중단되었다. 반응을 나타낸 환자들에서 최적의 용량은 50~400mg/day의 범위였고, amantadine의 평균 용량은 288.3±87.3mg/day이었다. 수개월 동안의 추적관찰에도 증상의 호전은 지속되었다.
   Andersson등(1992)은 심한 외상성 뇌손상을 받은 환자에서 amantadine 200mg에서 400mg을 사용하여 인지기능이 호전된 2명의 환자를 보고하며 시각적 주의력, 정보처리속도, 주의력의 기간(attention span), 학습 그리고 각성의 호전은 도파민 촉진에 기인한다고 하였다.
   Nickels등(1994)은 amantadine으로 치료받은 뇌손상을 받은 환자 12명의 입원기록을 검토하였다. 9명의 환자는 외상으로 손상을 받았고 2명은 동맥류에 의한 대뇌 출혈, 그리고 1명은 뇌염을 앓았었다. 이들 대부분은 손상을 받은 지 수개월 내의 환자들이었고 재활치료 프로그램에 참여하고 있는 입원환자들이었다. 12명중 10명이 인지기능과 신체적인 기능상에서 호전을 보였다. 입원기록을 검토한 결과 외상성 뇌손상 환자들은 초조감, 불안, 강직, 그리고 피로감의 감소를 경험하였고 amantadine 투여로 인해 주의력, 집중력, 각성, 운동속도와 반응속도에서 호전을 나타내었다고 보고하였다. 한 명의 뇌손상 환자와 뇌염을 앓은 환자가 약물에 반응을 보이지 않았다. 5명의 환자가 경조증, pedal edema, 대발작, 그리고 환시 등의 예상 가능한 부작용을 보여주었으나 amantadine과의 정확한 상관관계는 불확실하였다.
   대부분이 비대조군 연구이거나 적은 표본의 연구이지만 amantadine은 또한 치매 환자에서 임상적인 상태의 호전을 보여 주었다(Erkulwater과 Pillai 1989；Muller등 1979；Roca등 1990；Semlitsch등 1992). 호전은 각성, 활동단계, 기분, 반응시간, 그리고 뇌파에서 나타났다. 대조군 연구에서 amantadine 100mg을 투여 받은 젊은 정상인은 EEG상에서 높은 주파수의 알파파 활동성(higher alpha activity)과 낮은 주파수의 속파 활동성(lower fast activity)의 증가와 함께 서파 활동성(slow wave activity)의 감소를 보여주었고 비슷한 효과가 bromocriptine 1.25mg에서도 관찰되었다. 이 효과는 각성(vigilance)의 증가를 반향하는 것이라고 주장되었다(Suitsu 1992).
   Moryl등(1993)은 amantadine을 사용한 동물연구에서 잠재적인 항우울효과를 나타내었다고 보고하였고 Murray(1985)는 multiple sclerosis의 피로와 우울증의 치료에도 amantadine이 유용할 것이라고 제안하였다.
   Horiguchi등(1990)은 진행된 olivopontocerebellar atrophy 때문에 3년간 지속적으로 식물 상태인 한 환자가 amantadine에 반응을 보여 이 환자에게 300mg/day 용량을 지속적으로 투여한 증례를 보고하였다. 그러나 이 약물을 중단한 후에 환자는 다시 약물투여전의 식물 상태로 되었고 약물을 다시 투여하자 또다시 반응을 보이기 시작하였다. 이 환자에서 흥미롭게도 levodopa의 투여는 아무런 효과를 보이지 않았다.
   Van Reekum등(1995)은 외상을 당한 후 6개월이 지난, 심하게 두부손상(brain injury)을 받은 한 명의 환자를 대상으로 한 이중맹검 위약대조 사례에서 apathy, amotivation, slowness, 그리고 perseveration을 포함한 많은 행동평가척도에서 호전을 나타내었다고 보고하였다.
   또한 정한용등(1999)은 disorientation, irrelevance, confabulation, anxiety, impulsiveness, aggressiveness, bradykinesia와 수행기능의 장애를 보이는 외상성 뇌손상으로 인한 치매 환자에서 amantadine 300mg/day를 최고용량으로 사용한 후 인지기능의 호전과 Barthel index에서 약물 투여 전 57점에서 투여 후 82점으로 수행기능에서도 호전을 보였다고 보고하였다.
   이들 대부분의 연구에서 amantadine의 임상적인 효과는 대부분 보통 수일에서 일주일 이내로 빠르게 관찰되었다.

Amantadine 사용에 대한 이론적인 근거와 작용기전(Rationale and Mechanism of Action for Using Amantadine)

1. 도파민 효현제로서의 Amantadine의 역할

1) 뇌손상의 병태생리와 연관된 dopaminergic system의 역할

   Vecht등(1975)과 Van Woerkom등(1977)은 뇌손상을 받은 환자에서 cortex와 striatum으로 투사하여 cortical arousal을 매개하는 monoamine neurotransmitter system에 손상을 주어 뇌에서 monoamine transmission의 결핍이 발생한다는 것을 제안하였다. 이런 뇌손상을 받은 환자에서 보이는 기억력장애, 주의력, 계획능력, 문제 해결능력의 장애, 충동성, 공격성 그리고 다른 행동적이고 인지결핍의 증상들은 frontal lobe syndrome에서 나타나는 전형적인 증상들이며 Brown등(1979)은 이런 뇌손상으로 인한 전두엽 증후군에서 도파민 신경전달(dopamine neurotransmission)이 중요한 역할을 한다는 점을 제안하였다. Graham등(1987)도 외상에 의한 폐쇄성 두부손상에서 axial brain structure의 전단손상(shear damage)에 의해 monoamine neurotransmitter system에 손상을 준다고 제안하였다. 따라서 monoaminergic drugs의 투여는 동물모델에서 이런 결핍을 교정하였고(Feeney등 1982；Kasamatusu와 Pettigrew 1979；Kasamatusu등 1981) Reiser등(1988)은 stimulant 같은 dopaminergic drug을 사용한 뇌손상을 받은 환자들에서도 임상적으로 호전을 나타내었다고 보고하였다. 또한 뇌손상 환자의 해부학적인 연구는 뇌의 전두엽부위에서 도파민의 중요한 역할을 나타내었고 특히 외상성 뇌손상을 받은 환자의 연구에서 orbitofrontal과 medial temporal lobes의 전두엽 부위가 손상에 가장 취약한 부분이라는 것을 보여주었다(Levin등 1992).

2) Amantadine의 direct-indirect dopaminergic properties
   Gualtieri와 Evans(1988)는 외상성 뇌손상 환자에서 도파민성 효과(dopaminergic effect)를 나타내는 psychostimulant treatment를 사용할 수 있는 이론적인 근거로 다음과 같은 7가지를 제시하였다. 1) stimulants는 소아와 성인의 attention deficit/hyperactivity disorder(AD/HA) 환자에서 inattention, distractibility, disorganization, hyperactivity, impulsiveness, 그리고 emotional lability의 증상을 호전시킨다. 많은 TBI(Traumatic brain injury) 환자는 이와 비슷한 증상을 가진다. 2) stimulants는 hypersomnia, apathy, anergia 그리고 narcolepsy, Klein-Levin syndrome, senile apathy에서 hypoarousal의 증상을 호전시키는 것으로 알려져 있다. 이와 비슷한 증상을 가진 TBI 환자는 stimulants drugs에 좋은 반응을 보일 것으로 기대된다. 3) stimulant는 attention이나 fatigue에 medication이 미치는 영향과는 독립된 직접적인 기전을 통해 AD/HA 환자에서 long-term memory를 호전시킨다. 이는 TBI 환자에서도 비슷한 효과를 가질 것이다. 4) stimulants는 소아 AD/HA 환자에서 perceptualmotor function, fine motor speed, accuracy를 호전시킨다. 정상인에서 stimulants는 과도한 운동과 연관된 피로 감각을 완화시킨다. 이 효과는 TBI 환자에서도 나타날 것이다. 5) stimulants는 아마도 rostral brain structure 특히 frontal neocortex에서 dopaminergic neurotransmission을 조절하거나 증가시켜 치료적인 효과를 나타낼 것이다. 그러므로 frontal lobe damage를 가진 TBI 환자에서 유용할 것이다；이런 환자는 flexibility의 감소, 복잡한 행동학적인 프로그램의 수행에 장애, 계획성의 결여, 충동 조절의 장애, 동기화의 결여 등의 증상을 포함한다. 6) TBI 환자에서 monoaminergic transmission에 결핍이 발생한다. 아마도 이는 monoamine neuron의 projection이 관여하는 axial brain structure에 shear damage의 결과로서 발생할 것이다. Stimulants 같은 monoaminergic drugs의 투여는 이런 견지에서 rational pharmacotherapy가 될 것이다. 7) dopamine agonist는 cortical recovery process를 증진시킬 것이다. 예를 들면 L-dopa의 치료는 coma로부터 회복을 도울 수 있을 것이다. Amphetamine 치료는 brain-lesioned rats에서 recovery를 증진시켰다.
   이러한 근거들에 의거하여 Gualtieri 등(1989)은 dopamine presynaptic agonist인 methylphenidate, amphetamine, 그리고 L-DOPA를 외상성 뇌손상 환자에 사용하여 행동, 기분 그리고 신경심리학적인 수행기능에 많은 이익이 되는 효과를 관찰하였지만 호전은 많은 부분에서 제한점을 가지고 있었다고 보고하였다. 비록 비교적 경한 뇌진탕 후 증후군(postconcussional syndrome)을 가진 환자에서는 좋은 결과를 보였지만 일반적인 각성상태가 좋지 않고 운동기능의 장애가 심한 환자에서는 정신자극제나 L-DOPA의 약물에 대해서 효과가 미약하거나 반응을 보이지 않았고 반응을 보인다고 해도 단기간 내에 효과는 사라졌다. 이는 심하게 손상을 받은 presynaptic dopamine neuron은 presynaptic dopamine agonist의 효과를 나타낼 수 없고 그런 약물의 효과를 지지할 수 있는 substrate가 존재하지 않을 것이라고 생각하였다(Gualtieri등 1989). Chandler등(1988)은 두부외상을 받은 환자에서 direct-indirect dopamine agonist의 성질을 모두 가지고 있는 약물인 amantadine의 투여를 시도하였고 성공적인 amantadine의 효과를 경험하였다.
   전연접 도파민 효현제로 작용하는 methylphenidate와 L-DOPA 그리고 후연접 도파민 효현제로 작용하는 bromocriptine과 lergotrile등의 다른 도파민 효현제들과 달리 amantadine은 여러 가지 동물 모델에서 apomorphine과 amphetamine의 경쟁적 수용체 차단 효과를 나타내었다(Allen 1983). Amantadine은 중심 신경원(central neuron)에서 도파민의 분비를 촉진시키고 도파민의 재흡수를 억제하고(Aoki와 Sitar 1988), 또한 더욱 직접적인 효과로서 후연접(postsynaptic)에서 도파민 수용체의 수를 증가시키거나(Gianutsos등 1985) 수용체의 구조를 변화시킨다(Allen 1983). 즉 이 약물은 dopamine agonist로서 direct와 indirect profile을 모두 가지고 있다. 또한 amantadine은 항정신병 약물로 유발된 prolactin 분비를 길항하고 이는 시상하부 도파민 수용체(hypothalamic dopamine receptor)에 대한 효과를 시사하였다(Siever 1981). Amantadine은 mesolimbic이나 mesocortical dopamine system에는 별다른 영향 없이 선조체의 도파민 수용체(striatal dopamine receptor)에 선택적인 친화성을 가진다는(Allen 1983) 주장이 제기되어 왔으나 이는 더욱 많은 연구가 요구된다.
   Gualtieri등(1989)은 치매와 두부외상이나 뇌경색의 신경심리학적인 후유증을 가진 환자에서 amantadine의 사용을 고려할 수 있는 것에 대한 이유를 두 가지로 언급하였는데 첫째 파킨슨씨병을 가진 환자의 행동학적 증상이 두부손상을 받은 환자의 증상과 비슷하고 amantadine이 파킨슨씨병을 가진 환자에서 증상을 호전시킨다는 점과, 둘째로 신경병리적인 과정의 회복으로부터 cortical recovery의 적어도 몇 가지 견지에서 도파민 효현제가 작용하기 때문(Gualtieri와 Evans 1988；Reiser등 1988)이라고 주장하였다.
   그러나 이후에 Weller와 Kornhuber(1992)는 amantadine이 글루타민 체계(glutaminergic system)와 도파민 체계(dopaminergic system) 사이의 균형을 재건하는 능력을 가지고 있기 때문에 neuroleptics에 의해 dopamine의 신경전달이 길항 되어 발생하는 neuroleptic malignant syndrome에서 이 약제의 사용을 주장하기도 하였다. 여기에서 그들은 amantadine의 NMDA glutamate receptor antagonist의 특성을 시사하였다.

2. NDA 수용체 길항제로서 Amantadine의 역할

1) 뇌손상의 병태생리와 연관된 NMDA receptor antagonist의 역할(The role of NMDA receptor antagonist associated with pathophysiology of brain injury)
   외상성 뇌손상으로 인한 신경계 손상의 병태생리(pathophysiology)는 중추신경계에 외상을 입은 환자에서 일차적 신경손상(primary neuronal injury)과 이차적 신경손상(secondary neuronal injury)으로 구분된다. 일차적인 신경손상은 외상의 직접적인 결과로 나타나는 것이고 이것은 신경세포(nerve cell), 신경연접(synapses) 그리고 뇌혈관(cerebral blood vessel)등의 뇌구조물에 운동에너지가 전달되는 것을 포함한다(Bouma등 1991). 이차적인 뇌손상의 가장 중요한 병태생리적인 과정(pathophysiologic process)은 뇌허혈(cerebral ischemia)과 재관류(reperfusion)이다(Bullock 1995). 허혈은 초기 외상을 받은 후 6시간이내에 발생하여 수일까지 지속된다(Cottrell등 1977). 허혈로 손상된 부위는 만일 뇌혈류(cerebral blood flow)가 호전되면 조직은 다시 회복할 수도 있을 것이다. 그러나 tissue reperfusion이 일어나는 동안 분자수준의 세포내 기전은 이차적인 신경손상을 중재한다(Bricolo와 Glick 1981). 기전(mechanism)은 증가된 젖산(lactic acid)에 의한 국소적인 산증(acidosis), 세포내 칼슘이온(intracellular calciumion)의 분비와 유리기(free radical)의 생성의 증가를 포함하고 이 모든 것이 세포의 손상과 사멸을 초래한다(그림 1). 재관류를 하는 동안 나트륨-칼륨 펌프(sodium-potassium pump)에 손상을 초래하여 나트륨, 수분의 유입과 칼륨, 마그네슘의 유출의 원인이 된다(Bullock 1995). 마그네슘의 소실은 지속적인 세포내 칼슘(calcium)의 증가를 초래하여 칼슘에 의한(calcium-dependent) 세포사멸 과정을 개시한다(Cawley등 1998). 칼슘 이온의 이동은 흥분성 아민(excitatory amine)과 아스파테이트(aspartate)에 의해 영향을 받고 이는 정상적인 신경전달 과정이지만 이런 매개물질의 농도는 급성 뇌손상을 받은 후에 급격히 증가한다(Faden등 1989；Cawley등 1998). 글루타메이(glutamate)와 아스파테이트(aspartate)는 세포막에 존재하는 NMDA 수용체와 상호작용을 하여 칼슘 유입의 원인이 되어 신경세포의 사멸이 발생한다(Faden과 Salzman 1992). 세포 외에서 glutamate와 aspartate 농도의 증가는 손상의 심한 정도 및 신경독성과 비례한다(Cawley등 1998). 이러한 기전에 의해 증가된 glutamate의 신경세포에 대한 치명적인 효과를 NMDA receptor antagonist가 차단함으로서 신경세포 내 독성을 유발하는 칼슘을 포함한 이온의 유입을 억제하여 신경을 보호(neuroprotective agent)하는 작용을 한다. 그러나 이러한 glutamate의 잠재적인 손상을 주는 효과에도 불구하고 운동 실행, 학습과 기억을 포함하는 인지 기능에 대한 생리학적인 glutamate의 활동성은 정상적인 뇌 기능을 위해 반드시 필요하고(Kornhuber와 Weller 1997), glutamate receptor의 활동성은 long-term potentiation을 위해 요구되며 이는 학습과 기억의 분자수준 견지에서 중요하게 생각되어진다(Stahl 1996). 따라서 glutamate receptor antagonist에 의한 EAA(excitatory amino acid)의 신경독성을 방지하는 작용은 학습과 기억의 형성을 위해 요구되는 glutamate의 생리적인 작용을 방해하지 않고 얻을 수 있어야 한다(Kornhuber와 Weller 1997).

2) Amantadine의 NMDA receptor properties(NMDA receptor properties of amantadine)
   Neuroprotective agent로서 NMDA receptor antagonists의 임상적인 사용은 phencyclidine(PCP)과 MK-801과 같이 NMDA receptor에 high affinity를 보이는 약물들로 인해 제한을 받는다(Kornhuber와 Weller 1995). MK-801, PCP, ketamine과 같은 high affinity의 NMDA receptor antagonist는 강한 psychotomimetic side effect를 가지고 있어서 PCP나 ketamine induced psychosis가 schizophrenic psychoses의 가장 유용한 experimental phenocopy로 고려되어지기도 한다(Kornhuber와 Weller 1997). 또한 Krystal등(1994)은 정신분열증에서 정신병적인 증상뿐만 아니라 cognitive deficit이 발생하는 강력한 증거는 아마도 PCP나 ketamine 그리고 다른 glutaminergic antagonists가 행동에 미치는 영향으로 추정하기도 하였다. Alan(1999)은 정상인에게 ketamine을 투여한 후 NMDA-glutaminergic antagonism의 sites를 알아보기 위해 ¹⁸F-deoxyglucose를 사용하여 PET scans 시행하였고 prefrontal cortex의 대부분에서 activation을 나타내었으며 부가하여 conceptual disorientation이 이 부위의 activation과 관련이 있었고 prefrontal cortex가 glutamatergic antagonism의 행동학적인 효과를 중재한다는 것을 제안하고 있었다. 즉 high affinity NMDA receptor antagonist를 사용하여 과도하게 glutamate를 길항 한다면 기억과 학습 그리고 다른 신경인지 기능을 더욱 악화시킬 것이다. 그러나 Kornhuber와 Weller(1995；1997)는 amantadine이 NMDA receptor에 존재하는 PCP binding site에 affinity가 다른 약물에 비해 낮고 따라서 psychotogenicity가 적으며(그림 2) 또한 이 약제는 생리적인 NMDA receptor 활동성을 방해하지 않고 병적인 상태와 연관된 channel activity만을 차단한다는 것을 제안하였다(그림 3). 이로 인해 amantadine은 인지기능의 악화와 정신병적인 증상의 악화 없이 신경을 보호하는 약제(neuroprotective agent)로 사용할 수 있을 것이라고 제안하였다(Kornhuber와 Weller 1997).

3) NMDA receptor antagonist와 dopamine agonist의 상호관계
   NMDA receptor와 dopamine의 상호관계는 명확하게 정의되지는 않았지만 Weller와 Kornhuber(1992)는 NMDA receptor inhibition이 cholinergic transmission을 감소 시켜 간접적으로 dopaminergic transmission을 증진시킨다고 주장하였다. 그러나 NMDA receptor antagonist와 dopaminergic agonist와 관련한 최근의 연구들에서 강력한 NMDA receptor antagonist가 정신분열증과 비슷한 증상을 유발한다는 증거 이외에도 NMDA receptor antagonist와 dopaminergic agonist의 특성은 밀접한 관련을 가지고 있다는 실험결과들이 발표되고 있다. Hesselink등(1999)은 rats에서 uncompetitive NMDA antagonist인 memantine을 투여한 후 prefrontal cortex에서 dopamine과 dopamine metabolite인 DOPAC(dihydroxyphenylacetic acid)와 HVA(homovanillic acid)의 농도가 증가하는 실험결과를 제시하였다. Zeevalk등(2000)은 striatum이 아니라 substantia nigra에서 energy impairment로 발생한 dopamine loss를 NMDA receptor가 조절한다는 증거를 제시하였고, Vollenweider등(2000)은 ketamine을 투여하여 striatal dopamine D2 receptor concentration을 증가시킨다는 것을 증명하여 NMDA receptor가 dopamine system을 modulation한다는 증거를 제시하였으며, Kretschmer(2000)는 NMDA receptor antagonist를 투여하여 ventral corticostriato-thalamocortical loop에서 nucleus accumbens의 output structure인 ventral pallidum에 dopamine release가 증가한다는 것을 제안하였다.
   그러나 Deep등(1999)이 PET를 사용한 연구에서 파킨슨씨병의 운동증상을 완화시키는 amantadine의 효과는 striatum에서 cerebral dopa decarboxylase (DDC)의 활성 자극에 의한 것과 이차적으로 NMDA type glutamate receptor의 길항작용으로 인한 이차적인 효과라고 보고하기도 하였다.

Amantadine의 부작용(Adverse Effect)

   Gualtieri등(1989)은 insomnia, vivid dream, anorexia, hallucination, irritability, nervousness, agitation, disorientation, psychosis, hyperactivity, aggression, delirium, depression 등의 behavioral toxicity가 amantadine의 가장 중요한 부작용이라고 기술하였고 neuroleptics를 함께 사용하고 있는 환자에서 amantadine의 갑작스러운 중단은 neuroleptic malignant syndrome과 neuroleptic-induced catatonia 같은 심한 독성의 선행요인이 될 수도 있다고 하였다. 또한 livido reticularis. blotchy skin rash, pendant edema등의 위험하지 않은 부작용을 나타내는 등 약물 순응도 등의 면에서 성공적인 치료에는 어느 정도 장애가 된다고 보고하고 있다. Amantadine은 낮은 용량에서는 seizure threshold를 높이고 높은 용량에서는 seizure를 유발한다는 주장이 있다(Gualtieri등 1989；Nickels등 1994). 두부손상의 초기에 amantadine을 투여하는 환자는 intracranial pressure를 증가시켜 seizure threshold를 낮추므로 주의가 필요하다고 하였다.(Nickels등 1994) 그러나 Schwab등(1972)은 고용량의 amantadine의 부작용으로서 경련을 기술하였으나 Gualtieri등(1989)은 두부손상을 받은 환자에서 나타나는 경련의 빈도와 amantadine의 부작용으로 발생하는 경련의 빈도에서 그 차이를 발견할 수 없었다.
   Amantadine의 과용량은 부정맥과 연관되어 있고(Sartori등 1984) phenelzine과 상호작용은 심한 고혈압의 원인이 될 것이다(Jack과 Daniel 1984). Nickels등(1994)은 amantadine을 투여한 12명의 뇌손상 환자에서 각각 mania, hypomania, pedal edema를 나타낸 3명의 환자와 generalized seizure를 보인 2명의 환자를 보고하며 이들에서 모두 anticonvulsant를 투여하여 seizure가 호전되었으나 이중 1명은 visual hallucination을 보여 amantadine의 투약을 중단하였다고 보고하기도 하였다. Kraus와 Maki(1997)는 7명의 두부손상환자를 대상으로 amantadine을 투여한 연구에서 어지러움을 호소하는 한 명의 환자와 여러 가지 부작용을 보이는 환자를 보고하였고 이 환자에서 amantadine과의 확실한 연관성을 발견할 수 없었으나 용량을 감량함으로서 경감되었음을 보고하였다. 이외에도 다른 여러 연구에서 amantadine의 부작용은 약물을 줄이거나 중단함으로써 빠르게 회복되었다고 보고하고 있다. 이전에 처음 소개된 antiviral agent로서 amantadine은 심각한 독성이 거의 없이 소아와 노인에서도 폭넓게 사용되어왔다(MMWR 1987；Atkinson등 1986). 두부 손상 환자에서 amantadine을 투여한 대부분의 연구에서 부작용이 발생한다해도 경하며 일시적이고 대부분 회복이 가능하였다. 부작용은 용량에 의존하는 경향이 있었고 부작용은 insomnia, jitter, poor concentration, depression 그리고 nausea, vomiting, dyspepsia와 같은 gastrointestinal effect를 포함하였고 이중 오심이 가장 흔한 부작용이었다(Kaplan과 Sadock 1998). Psychosis와 다른 심한 부작용은 일반적이지 않았다. 그리고 이런 부작용은 단지 혈중농도가 높을 때에만 발생하는 경향이 있었고 다른 약제와 심각한 상호작용을 하는 약제도 없었다(Nickels등 1994).

결론 및 요약

   두부 외상을 받은 환자는 여러 가지 다양한 병태 생리학적인 과정을 통해 뇌손상을 받으며 이로 인해 다양한 신경정신과적인 장애를 나타낸다. Amantadine은 presynaptic과 postsynaptic에서 dopamine neurotransmission을 증진시켜 인지기능과 전두엽 기능장애에서 발생되는 특징적인 정신 행동학적인 증상을 호전시키고 NMDA receptor antagonist로 작용하여 excitotoxic substrate에 의한 이차적인 신경손상을 차단하는 neuroprotective agent로 작용한다. 임상적으로 amantadine은 투여를 시도하기 쉬운 약물이고 용량의 범위도 100mg에서 400mg으로 크지 않고 치료효과의 시작도 비교적 빨랐다(각각의 용량 증가에서 4~7일). 부작용도 심하지 않았고 만일 behavioral toxicity가 나타난다고 해도 약물을 중단하거나 감량하면 곧바로 회복되었다. 또한 monitoring이 비교적 간단하며 다른 약제와의 중대한 상호작용도 거의 없었다. amantadine은 sedating drug이 아니기 때문에 coma recovery 환자에서 의미 있게 고려될 수 있었다. 이러한 장점을 가지고 있으므로 두부손상을 받은 환자에서 전두엽 증후군 같은 다양한 신경정신과적인 증상이 나타날 때 임상에서 쉽게 사용될 수 있을 것이다.