Korean Journal of Biological Psychiatry

교신저자：이정식, 449-910 경기도 용인시 구성면 상하리 4
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서     론

   알코올의존은 여러 가지 원인에서 비롯되고 다양한 임상양상을 보이는 복합질환(complex disease)이다. 그러므로 알코올의존의 병인론에서도 생물학적 관점이나 환경적 관점 등 다양한 관점들이 있겠으나 최근 분자유전학이 발달하면서 알코올의존에 관한 유전적 연구들이 시도되고 있어 관심을 끌고 있다(홍경수 등 1997；백기청 1995；Gade 등 1998；Vanyukov 등 1995a).
   지금까지 알코올의존에 관여하는 후보유전자(candidate gene)에 관한 국내외의 연구로는 알코올의 대사와 관련된 aldehyde dehydrogenase 유전자(백인호 등 1998；방승규 1996；백기청 등 1992；이택중 등 1991；Chen 등 1996；Higuchi 등 1995；Thomasson 등 1991)와 알코올과 관계가 있는 dopamine이나 serotonin같은 신경전달물질(neurotransmitter)의 기능을 변화시키는 유전자(홍경수 등 1997；이종섭 등 1997；이강준 등 1997；Noble 등 1991；Blum 등 1990)에 대한 연구들이 있다.
   MAO(Monoamine Oxidase) 활성도는 알코올의존(Devor 등 1994b；von Knorring 등 1985；Gottfries 등 1975)뿐만 아니라 정신분열증(Murphy와 Wyatt 1972) 등 여러 정신질환과 관계가 있다고 보고되고 있다(Skekim 등 1982；Pandy 등 1980；Sherif 등 1991). 또한, MAO 활성도는 공격성 같은 행동상의 문제(Brunner 등 1993a, b)와도 관계가 있다는 연구들이 있다.
   그 중에서도 특히 알코올의존이 저하된 혈소판 MAO 활성도와 관계가 있다는 연구들(Sullivan 등 1979；Major와 Murphy 1978)이 많이 보고되고 있으며, Major와 Murphy(1978)는 저하된 혈소판 MAO 활성도가 알코올의존의 소인으로서의 표지자(marker)일 가능성을 시사하였다.
   기존의 연구들은 주로 혈소판 MAO 활성도 즉, MAOB의 활성도에 관한 것이었고 인간에서 MAOA 활성도에 관한 연구들은 많지 않다. 이는 MAOA 활성도를 측정하기가 쉽지 않기 때문이다. 그렇지만 MAOA 유전자가 클로닝(cloning)되어 그것의 유전자다형성을 확인할 수 있게 됨에 따라 효소를 측정하는 것보다 좀더 용이하게 재현 가능한 결과들을 얻을 수 있게 되었다.
   MAOA가 내인성 신경전달물질(endogenous neurotransmitter)에 MAOB에 비해 높은 친화력을 보이고(Shih 등 1993) MAOB 활성도와 관계없이 MAOA 활성도의 결핍만으로도 충동적이고 공격적인 행동의 조절이나 단가아민 대사에 심각한 손상을 일으키는 것으로 보아(Brunner 등 1993a, b) MAOA가 인간의 행동이나 생리에 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다.
   MAOA 활성도는 여러 가지 유전적, 환경적 요인에 의해 영향을 받겠지만, MAOA 유전자의 부호화 지역(coding region)에서 발생하는 돌연변이 빈도와 다양한 MAOA 활성도 사이에 상당한 차이가 있다는 보고(Tivol 등 1996)와 MAOA 활성도와 MA-OA의 비부호화 지역(noncoding

region)에 있는 MspI 유전자다형성과 강한 관련(association)을 보인다는 보고(Hotamisligil과 Breakefield 1991)는 MAOA 활성도가 비부호화 지역에 있는 조절인자에 의해서도 영향을 받을 수 있음을 시사한다. 또한, Shih 등(1993)은 MAOA 유전자에서 CA 이중핵산염의 반복이 잘 보존되어 있음을 보고하면서 기능적인 역할을 할 가능성을 시사하였다. 그러므로 MAOA 유전자의 구조적이거나 조절기능을 하는 염기서열의 다양성이 인간의 다양한 행동과 생리적인 다양성을 설명할 수 있을 것이다(Sabol 등 1998).
   MAOA 유전자의 두 번째 인트론(intron)에 존재하는 CA 반복 유전자다형성은 알코올의존 환자와 관련이 있고(Hsu 등 1996；Vanyukov 등 1995a；Parsian 1995) 임상양상(Vanyukov 등 1995a) 및 행동특성(Vanyukov 등 1995b)과 관계가 있어 알코올의존 연구에 중요한 후보유전자가 될 수 있다.

   그러나 현재까지 국내에는 MAOA 유전자에 대한 연구가 전혀 이루어지지 않고 있는 실정이며 외국에서도 알코올의존 환자의 특징적인 음주양상과 공격성 같은 행동특성과의 관련성을 함께 고려한 논문은 아직까지 없는 실정이다.
   그러므로 이 연구에서는 MAOA 유전자의 CA 반복 유전자다형성의 대립유전자의 빈도차이를 알아봄으로써 이 유전자다형성이 알코올의존과 관련이 있는지를 알아보고, 또한 대립유전자의 길이에 따라서 행동특성 및 임상양상에 어떠한 차이가 있는지를 알아봄으로써 알코올의존 환자에서 MAOA CA 반복 유전자다형성과 표현형과의 관계를 알아보고자 한다.

연구방법

1. 연구대상 및 방법
   이 연구는 1998년 6월부터 1998년 10월까지 용인정신병원에 입원해 있는 남자 알코올의존 환자 49명을 환자군으로 하고 대조군은 한강성심병원에서 건강진단을 받은 결과 신체적, 정신적 질환이 없는 18세에서 65세사이의 남자 52명을 대상으로 하였다. 환자군과 대조군 모두 한 가계에서 한 명씩만을 선정하였다. 대상환자의 기준은 2명의 정신과 전문의가 DSM-IV(APA 1994) 기준에 의해 알코올의존으로 진단하고, 이학적 소견이나 혈액검사 소견상 신체질환이나 영양결핍이 없고, 과거 또는 현재 알코올의존을 제외한 DSM-IV에 따른 다른 정신과적 질환이 없고, 일차성 알코올의존이며, 입원한지 최소 4주 이상이 되어 급성 중독증상으로부터 회복된 18세에서 65세 사이인 남자로 하였다.
   이 기준에 포함되고 연구에 동의한 62명의 알코올의존 환자에게 연구 취지에 대한 설명을 하였고 반구조적인 면담을 통해 환자의 방어를 최소화하여 성실한 답변을 하도록 유도하였다. 환자와의 면담과 병록지 그리고 필요한 경우 보호자나 주치의와의 면담을 통하여, 연구자들은 나이, 학력, 직업, 종교, 결혼 상태, 환자가 느끼는 생활수준 등 기본적인 사회인구학적 특성과 음주량, 음주빈도, 본격적인 음주시작 연령, 알코올 조절상실 연령 등의 기본적인 음주양상 등을 포함하고 있으며, 임상유형, 가족력 유무를 묻는 항목으로 구성된 평가설문지와 DSM-IV 평가설문지를 작성하였다. 환자들에게는 공격성을 묻는 자가설문지(Buss-Durkee Hostility Inventory；이하 BDHI)와 DSM-IV 자가설문지를 작성하도록 하였다. 정신과 전문의가 작성한 DSM-IV 평가설문지와 환자가 작성한 DSM-IV 자가설문지에서 세 가지 항목이상 차이가 나는 경우와 신뢰성이 결여된 불성실한 답변이나 부적절한 응답을 한 경우는 연구대상에서 제외시켰다. 이러한 과정을 통해 13명의 환자를 연구대상에서 배제시켰으며 최종 연구대상은 49명이었다.
   환자의 가족력은 일차가족에서 한 명이라도 알코올의존의 가족력이 있는가 여부에 따라 가족력 양성 및 음성군으로 나누었다. Cloninger(1987)가 제시한 임상유형은 발병연령이 25세 이후이고 스스로 금주가 어느 정도 가능하며 취중에 폭력이 드물고 심리적 의존심이 있으며 자신의 술문제에 대해 죄책감을 가지는 경우를 제 1 형으로 하였고 그 반대의 경우를 제 2 형으로 하였으며 어느 쪽에도 속하지 않거나 병력이 불분명한 경우를 비특이형으로 구분하였다.

2. 연구도구

1) 공격성척도：BDHI(Buss-Durkee Hostility Inventory)
   이 척도는 공격성을 재는 7개의 하위척도 즉, 폭력행위, 간접적 공격성, 흥분성, 부정성, 언어적 공격성, 원한, 의심 등의 척도와 죄의식을 재는 척도를 합해 모두 75문항으로 이루어진 척도이다. 그 중에서도 육체적 폭력행위를 측정하는 폭력행위척도, 악의적 험담이나 짓궂은 장난과 관련된 간접적 공격성척도, 말을 사용하여 위협하고 저주하는 내용인 언어적 공격성척도 등은 능동적 공격성척도로 구분하고 있는데, 이 세 척도의 32개 문항에서 전체 척도 점수와의 상관이 낮은 11개 문항을 삭제하고 남은 21개 문항을 공격성척도로 사용하였다. 고영인(1984)의 연구에서 이 척도의 내적 합치도는 0.78이었고 검사 재검사 신뢰도는 0.79이었다. 이 21개 문항의 공격성척도는 다시 공격표현, 공격통제, 반응공격, 자발공격 등의 4개의 소척도로 구성되어 있다. 공격표현은 다른 사람과 의견이 불일치되는 상황에서 동조를 할 것인가, 논쟁을 할 것인가를 선택하는 자기주장적 태도이고, 공격통제는 공격성을 표현하는 것에 대한 통제력이고, 반응공격은 공격받는 것에 대한 방어로서 나타나는 공격성이며, 자발공격은 기질적이고 자발적인 공격을 말한다. 각 문항은 0점에서 3점까지로 구성되어 있고 공격통제 점수는 점수가 높을수록 공격통제가 제대로 이루어지지 않아 공격성이 높은 것으로 채점된다.

3. 실험 방법

1) 혈액 채취 및 DNA 분리
   혈액 채취 및 DNA 분리는 양병환 등(1998)의 방법을 사용하였다. 즉, 알코올의존 환자군과 대조군으로부터 정맥혈 5ml를 말초혈액에서 채취하여 heparine-lithium tube에 넣어 처리한 뒤 -20°C에 냉동 보관하였다. 얼려진 혈액 검체 약 5ml를 녹여서 1.5ml microfuge tube로 옮겨 2시간 가량 얼리고 재차 녹였다. 이 샘플을 15초간 원심분리한 후 상층액을 버리고 혈액세포를 취하였다. 침전된 혈액세포에 1ml의 phosphate-buffered saline(PBS)을 넣어 균질하게 혼합한 후 15초간 원심분리하여 상층액을 버렸다. 이 과정을 침전된 세포들의 색깔이 하얗게 될 때까지 반복하였다. 상층액을 버린 후 5% Chelex resin을 100μl 첨가하여, 100°C에서 2분간 끓였다. 끓여진 샘플을 원심분리한 후 상층액 3~5μl을 취하여 연쇄중합반응(polymerase chain reaction；PCR)의 주형으로 사용하였다.

2) 연쇄중합반응
   고안한 시발체 즉, sense primer는 5'-AGAGACTAGACAAGTTGCAC-3'을, antisense primer로는 5'-CACTATCTTGTTAGCTCACT-3'을 사용하여 다음과 같은 조건에서 연쇄중합반응을 시행하였다. 95°C에서 5분간 열변성(denaturation)한 후 95°C 1분 열변성, 58°C 45초 결합반응(annealing), 72°C 50초간 연장반응(extension)을 3 cycles 수행한 후 다시 95°C 1분 열변성, 56°C 45초 결합반응, 72°C 50초간 연장반응을 33 cycles 수행하였다. 마지막으로 10분간 72°C에서 연장반응을 행한 후 4°C에 저장토록 하였다. 연쇄중합반응은 50mM MgCl2, 시발체 각각 100pmole, 10mM dNTPs, 10x 반응 완충액(160mM(NH 4) 2SO4, 670mM Tris-HCl(pH 8.8at 25°C), 0.5% Tween-20), 0.2μg genomic DNA 3 unit, BioTaq^TM Taq polymerase 0.5μl(5 units/1μl)을 혼합하여 반응을 수행하였다. 얻어진 연쇄중합반응 산물은 6% polyacrylamidegel에서 단이밴드의 형태로 확인하였다. 대략적인 밴드크기는 110~130 염기쌍(basepair；이하 bp)이었다. 전기영동은 1x Tris-borate-EDTA(TBE) 완충용액에서 100 volt, 20분간 전기영동을 하여 확인하였다.

3) 증폭된 생성물의 분석

   Denaturation gel은 8M urea, 6% polyacrylamide의 조성으로 만들었으며, sequencing plate 중 작은 plate는 γ-methacryloxypropyltri-methoxy silane(Sigma 사)로 긴 plate는 Sigmacoat^TM(Sigma 사)로 처리하여 silver staining 과정을 용이하게 하였다.
   얻어진 단일밴드의 정확한 크기를 확인하기 위해 M13mp18을 marker로 사용하였다. Marker DNA의 sequencing은 AccuPower^TM sequencing kit(Bioneer사)를 이용하여 수행하였다. 과정은 Innis 등(1988)을 참조하였으며, 전기영동은 31.0×38.5cm 크기의 denaturation gel(Gibco BRL 사)을 사용하여, 1x TBE buffer로 55W constant 조건에서 2시간 전기영동을 하였다.
   전기영동 후 sequencing plate를 분리하여 작은 plate에 붙어있는 겔을 30분간 고정용액(10% glacial acetic acid)에 담가 흔든 후 2~3회 가량 ultrapure water로 세척한 후 염색용액(1.0g silver nitrate, formaldehyde 1.5ml in 1 liter)에 30분간 흔들었다. 10초간 ultrapure water로 세척한 후 미리 준비한 cold developing 용액(30g sodium carbonate, 200μl sodium, 1.5ml formaldehyde in 1 liter)으로 결과를 확인하였다. 결과판독은 2명의 판독자가 독립적으로 시행하였다(그림 1).

4) 통계처리 및 분석
   자료들에 대한 통계처리는 SPSS/PC^＋ version 7.5를 이용하였다. 알코올의존 환자군과 대조군에서 MAOA CA 반복 유전자다형성에 있어 대립유전자의 빈도 및 그 길이에 따른 장, 단 대립유전자의 빈도는 χ²-test와 Fisher exact probability test를 시행하였다. 알코올의존 환자에서 MAOA CA 반복 유전자다형성의 장, 단 대립유전자에 따른 사회인구학적특성이나 음주양상 그리고 공격성척도 등의 점수차이는 그 변인에 따라 t-test, Fischer exact probability test를 시행하였고 MAOA CA 반복 유전자다형성의 길이와 다른 변인들과의 관계는 편상관계수(partial correlation test)를 시행하였다. 공격성척도를 설명해주는 변인들을 알아보기 위해 다변량분산분석(MANOVA)을 시행하였으며 MAOA CA 반복 유전자다형성의 길이를 예측해주는 변인들을 알아보기 위해 단계적 선형 회귀분석(stepwise linear regression analysis)을 시행하였다.
   t-test, χ²-test, Fisher exact probability test, partial correlation test 등의 통계는 양측검증을 하였고, 통계적 유의수준은 p<0.05로 하였다.

결     과

1. 알코올의존 환자군과 대조군에서 MAOA CA 반복 유전자다형성 대립유전자의 빈도
   전체적인 MAOA CA 반복 유전자다형성 대립유전자의 빈도는 알코올의존 환자군 49명과 대조군 52명에 대하여 조사하였는데 양군간에 χ²-test에서 유의한 차이가 없었으며(χ²＝4.998, df＝5, p＝0.416), 대립유전자의 빈도가 셀(cell)당 5개미만의 항목들이 많아 통계적 유의성을 증가시키기 위해 Monte Carlo method를 이용한 Fischer exact probability test도 시행하였는데 마찬가지로 유의한 차이가 없었다(χ²＝4.984, p＝0.408)(표 1). 또한, 각각의 대립유전자도 알코올의존 환자군와 대조군 사이에 빈도차이는 없었다. 121bp가 알코올의존 환자군과 대조군 모두에서 존재하지 않고, MAOA CA 반복 유전자다형성의 길이가 양봉적 분포(bimodal distribution)를 하고 있으며, 119bp 이하의 길이를 가진 알코올의존 환자군이 20명, 대조군이 22명 그리고 123bp 이상인 환자군이 29명, 대조군이 30명으로 양군으로 적절히 나누어져서 CA의 반복횟수에 따라 유전자의 표현형이 달라질 수 있을 것이라는 가정에서, 연구자들은 환자군과 대조군을 119bp 이하 길이의 단 대립유전자를 가진 군(이하 S군)과 123bp 이상인 장 대립유전자를 가진 군(이하 L군)으로 나누어 구분하였다. 알코올의존 환자군과 대조군사이의 장, 단 대립유전자의 빈도차이도 알아보았는데 마찬가지로 유의한 차이는 없었다(χ²＝0.023, df＝1, p＝0.879)(표 2).

2. 알코올의존 환자에서 MAOA CA 반복 유전자다형성의 장, 단 대립유전자에 따른 사회인구학적 특성
   알코올의존 환자 49명을 S군(20명)과 L군(29명)으로 나누어 비교한 결과 나이, 교육년수, 결혼상태, 종교, 직업, 사회경제적 상태 등의 사회인구학적 특성에서는 유의한 차이가 없었다(표 3).

3. 알코올의존 환자에서 MAOA CA 반복 유전자다형성의 장, 단 대립유전자에 따른 임상양상
   알코올의존 환자에서 MAOA CA 반복 유전자다형성의 장, 단 대립유전자에 따른 각각의 임상양상을 비교해보면 가족력이나 Cloninger(1987)에 따른 임상유형에서는 차이가 없었고, 본격적인 음주시작 연령이나 알코올의존 이환기간에서도 차이가 없었다. 음주량에서는 최대 맥주 음주량이 S군에서는 5.50±4.73병이고 L군은 11.26±7.92병이어서 L군이 S군보다 더 많았다(t＝-3.178, p＝0.003). 그러나 평상시 맥주 음주량이나 최대 소주 음주량, 평상시 소주 음주량에서는 차이가 없었다. 음주빈도를 보면 S군의 경우 최근 한달 중에 18.95±7.43일을 음주한 것에 비해 L군의 경우는 24.72±7.80일을 음주하여 L군이 S군보다 더 자주 음주하였다(t＝-2.597, p＝0.013). 평상시 음주빈도는 L군에서 매일 음주하는 빈도가 높았고(χ²＝13.451, p＝0.001), 금단증상을 묻는 항목에서 L군에서 경련발작의 빈도가 높았으며(χ²＝8.137, p＝0.032), 술문제 이외의 다른 문제가 있는지를 묻는 항목에서 S군에서 우울감과 죄책감을 느끼는 빈도가 높았다(각각 χ²＝5.596, p＝0.023；χ²＝8.116, p＝0.016). 또한, 치료목표에서는 S군에서 완전금주의 빈도가 높았다(χ²＝7.762, p＝0.020)(표 4).

4. 알코올의존 환자에서 MAOA CA 반복 유전자다형성의 대립유전자에 따른 공격성척도
   MAOA CA 반복 유전자다형성의 장, 단 대립유전자에 따른 공격성척도 점수를 보면 전체 공격성척도가 S군의 경우 20.90±6.80점이고 L군은 24.38±4.92점이어서 L군이 S군보다 공격성이 높았고(t＝-2.080, p＝0.043), 공격표현소척도의 점수에서도 S군은 4.00±1.49점이고 L군은 4.90±0.81점으로 L군이 S군보다 자기주장적 태도가 강했다(t＝-2.714, p＝0.009)(표 5).

   각각의 대립유전자 길이에 따른 공격성척도 및 음주량과 음주빈도에 대한 상관관계는 MAOA CA 반복 유전자다형성의 대립유전자의 길이와 나이가 음의 상관관계가 있어(r＝-0.317, p＝0.026) 나이를 통제한 편상관관계를 구한 결과, 길이는 공격표현소척도와 최근 한달 음주빈도, 최대 맥주 음주량과 약한 양의 상관관계를 보였다(각각 r＝0.3723, p<0.01；r＝0.3804, p<0.01；r＝0.3269, p<0.05)(표 6).
   공격성척도를 설명하는 변인들을 알아보기 위해 공격성척도를 종속변수로 하고 MAOA CA 반복 유전자다형성의 대립유전자의 길이, 나이, 가족력, 임상아형, 최근 한달 음주빈도 등의 변인들을 독립변수로 하여 다변량분산분석을 시행한 결과, 전체 공격성척도는 나이와 최근 한달 음주빈도가 의미 있는 변인이었으며(각각 p＝0.016；p＝0.012) 각각의 설명력은 13%, 14%이었고, 공격통제소척도는 나이가 의미 있는 변인이었고(p＝0.005) 그 설명력은 17%이었다. 또한, 공격표현소척도는 대립유전자 길이와 가족력이 의미 있는 변인이었으며(p＝0.048；p＝0.044) 그 설명력은 각각 9%씩이었다. 그리고 반응공격소척도는 최근 한달 음주빈도가 의미 있는 변인이었으며(p＝0.037) 그 설명력은 10%이었다(표 7).
   마지막으로 MAOA CA 반복 유전자다형성의 대립유전자의 길이를 예측해주는 변인들을 알아보기 위하여 단계적 선형 회귀분석을 시행하였는데, 평상시 음주빈도 변인과 공격표현소척도 변인이 유의미한 변인으로 채택되었다(표 8).
   이상의 결과들은 L군이 S군에 비해 보다 부정적인 임상양상을 가진다는 것을 보여주고 알코올의존 환자에서 MAOA CA 반복 유전자다형성이 공격성, 그 중에서도 특히 자기주장적 태도에 영향을 미치고 있을 가능성을 시사해준다.

고     찰

   이 연구에서 MAOA CA 반복 유전자다형성에서 장, 단 대립유전자 및 각각의 대립유전자의 빈도는 알코올의존 환자군과 대조군 사이에 유의한 차이가 없었다. 이러한 결과는 외국에서 알코올의존과 MAOA CA 반복 유전자다형성이 관련(association)이 있다는 보고들(Hsu 등 1996；Vanyukov 등 1995a；Parsian 1995)과는 상이한 결과인데, 이는 지역적, 인종적 차이에 따라 유전자 빈도가 다를 수 있기 때문으로 생각할 수 있겠다. 실제로 Hsu 등(1996)의 연구에서 보면 한족에서는 MAOA CA 반복 유전자다형성이 알코올의존과 관련이 있었으나 다른 원주민들에서는 관련이 없었다. 이러한 결과는 MAO 활성도가 알코올의존 자체를 야기하는 것이 아니라 알코올의존과 관계된 생리반응에 영향을 미치듯이(Devor 등 1994a) MAOA CA 반복 유전자다형성이 알코올의존 질병자체에 관련이 있다기 보다는 알코올의존 환자의 임상양상에 영향을 주는 유전자일 가능성을 시사하고 있다.
   임상양상에서는 L군의 경우가 S군의 경우보다 좀더 부정적인 임상양상을 보여주었다. 이러한 결과는 장 대립유전자를 가진 남자의 경우 알코올 의존이나 물질남용 같은 질환의 위험성이 높아지고 물질남용이 초기에 발병하여 좀 더 부정적인 양상을 보였다는 Vanyukov 등(1995a)의 연구와도 유사하다. 이는 MAOA CA 반복 유전자다형성의 대립유전자가 알코올의존 환자의 증상에 영향을 주는 역할을 할 가능성을 생각해 볼 수 있고 또한, 대립유전자가 행동특성에 영향을 주어 이차적으로 음주양상에 영향을 줄 가능성도 생각해 볼 수 있다.
   그리고 공격성에서는 L군이 S군에 비해 전체적으로 공격성이 많았으며 자기주장적 태도가 강했다. 또한, MAOA CA 반복 유전자다형성의 대립유전자 길이가 자기주장적 태도와 상관이 있고 자기주장적 태도를 대립유전자 길이가 부분적으로 설명하고 있으며 자기주장적 태도가 강한 환자의 경우 길이가 긴 대립유전자를 가질 가능성이 많았다. 이러한 결과는 Vanyukov 등(1995b)이 알코올의존과 행동장애에서 MAOA CA 반복 유전자다형성과 공격성과 관련이 없었다고 발표한 연구와는 상이한 결과이지만, 그들은 자신들의 결과가 작은 표본 수와 척도의 불완전성 때문이라고 하였다. 그러나 MAOA의 다양한 반복염기서열(variable numbers of tandem repeat) 유전자다형성이 알코올의존 환자군에서 반사회적 인격장애와 관련이 있다는 연구(Samochowiec 등 1999)와는 유사한 결과라고 할 수 있겠다. 물론 공격성도 유전적 요인뿐만 아니라 환경적 요인 등 여러 가지 측면을 가지는 복합적인 행동특성이어서(Ghodsian-Carpey와 Baker 1987) 하나의 유전자만으로 설명하는 것은 어렵다. 그러나 MAOA CA 반복 유전자다형성이 공격성의 한 측면으로서 자기주장적 태도에 부분적으로는 영향을 미칠 수 있겠다.
   MAOA CA 반복 유전자다형성의 장, 단 대립유전자에 따라 알코올의존 환자군들 사이에서 임상양상 및 공격성 등 여러 가지 표현형에서 차이를 보이고 있는데, 아직까지 이 유전자다형성의 역할이 무엇인지는 정확하게 밝혀져 있지 않은 실정이어서 이러한 차이를 명확하게 설명하기는 어렵다. 그런데 이 유전자다형성과 마찬가지로 purine과 pyrimidine이 번갈아 나타나는 염기서열은 일정한 생리적 조건에서 Z-DNA를 형성할 수 있다(Comings 1998). 그리고 그 양이 반복횟수에 따른 대립유전자의 길이에 따르고, 이렇게 형성된 Z-DNA 구조가 DNA helix를 열어 개개의 염기들(bases)을 드러내어 핵단백질과 상호작용하는 것을 가능하게 하여, Z-DNA는 유전자 조절(gene regulation)과 관계가 있을 수 있고 유전자의 표현효과(phenotypic effect)와 관계가 있을 수 있다(Gade 등 1998). 또한, Epplen 등(1996)은 복합질환(multifactorial disease)에서 단순반복염기서열(simple repeats)이 다양한 단백질 결합(protein binding)을 통해 유전자 표현(gene expression)에 미묘한 효과를 나타낼 수 있을 것이라고 주장하였다. 그러므로 이러한 관점에서 유전자형과 표현형 사이에 관계가 있다고 보고한 다른 연구들(Gade 등 1998；Vanyukov 등 1995a)과 마찬가지로 이 연구의 결과들도 MAOA CA 반복 유전자다형성의 대립유전자의 길이가 유전자 조절에 영향을 미쳐 표현형에 영향을 주는 것으로 생각할 수 있겠다.
   그리고 MAOA CA 반복 유전자다형성과 MAOA의 활성도와의 관계 역시 아직 밝혀져 있지 않아 이 유전자다형성이 단가아민 대사에 어떻게 영향을 미치는지는 현재로서는 알 수 없는 실정이다. 향후 연구에서는 이 유전자다형성의 단가아민 대사에 대한 역할을 알아보기 위해 MAOA CA 반복 유전자다형성과 MAOA 활성도를 함께 알아보는 연구가 시행될 필요가 있겠고 MAOA CA 반복 유전자다형성과 5-HIAA 같은 단가아민 대사산물과의 관련성을 알아보는 연구도 필요하겠다.
   이 연구를 통해 연구자들은 MAOA CA 반복 유전자다형성의 대립유전자의 길이 즉, 유전자형에 따라 알코올의존 환자에서 임상양상 및 공격성 등 표현형에 차이가 있음을 알 수 있었고, 향후 이 연구가 유전자형으로 인간의 행동특성 특히 자기주장적 태도 같은 공격성을 설명하는 연구들에서 기초자료가 될 수 있었으면 한다.
   이 연구의 제한점으로는 첫째, 알코올의존 질병자체가 이질적이기 때문에 얼마나 동질적인 알코올의존 환자들을 환자군으로 선택했는가 하는 문제점이다. 그래서 평가자간 일치도를 알아본 DSM-IV 알코올의존 진단문항 평가설문지에 따라 2명의 정신과 전문의가 알코올의존으로 진단하고 환자가 DSM-IV 알코올의존 진단문항 자가설문지를 작성하여 알코올의존에 해당되는 경우에만 환자군에 포함시켰지만, 환자선택의 문제점을 완전히 배제할 수는 없었다. 둘째, 용인정신병원에 입원중인 남자 환자만을 대상으로 하여 여성과 입원이 필요하지 않은 비교적 경한 알코올의존 환자는 배제되어 있어 전체 알코올의존 환자를 대표하지 못한다는 점이다. 특히 MAOA CA 반복 유전자다형성의 경우에는 X 염색체에 있는 유전자이어서 남자의 경우 하나의 대립유전자만을 가지고 있고 여자의 경우 두 개의 대립유전자를 가지고 있어 성별에 따라 유전자의 표현양식이 다를 가능성도 있어 향후 여성 환자도 대상으로 하는 연구가 필요할 것으로 생각된다. 셋째, 이 연구에서 MAOA CA 반복 유전자 다형성의 경우 남자 환자만을 대상으로 했기 때문에 하나의 대립유전자만 가지고 있어 Hardy-Weinberg equilibrium을 적용할 수 없었다. 넷째, 공격성과 같은 행동특성이 일반인에서도 문제가 될 수 있으므로 이 연구에서 일반인에서 보이는 음주양상이나 공격성에 대해서는 평가가 이루어지지 못한 제한점이 있다.

요     약

   이 연구는 MAOA CA 반복 유전자다형성에 따라 알코올의존 환자에서 행동 및 성격특성 그리고 임상양상의 차이를 알아봄으로써 유전자형과 표현형과의 관계를 알아보기 위해 수행되었다.
   이 연구 결과 임상양상에서 S군에 비해 L군의 임상양상이 보다 부정적인 양상을 보이고 있었다. 이는 MAOA CA 반복 유전자다형성이 음주양상을 변화시키는 역할을 할 가능성을 시사하고 있다. 그렇지만 이러한 영향이 유전자의 직접적인 인과관계로 설명하기는 어렵고 간접적이고 이차적인 영향에 따른 결과로 생각해 볼 수 있겠다.
   또한, 행동특성에서 L군이 S군에 비해 전체적으로 공격성이 많았고 자기주장적 태도가 강했다. 그리고 MAOA CA 반복 유전자다형성의 대립유전자 길이가 자기주장적 태도와 상관관계가 있었으며 이러한 자기주장적 태도를 MAOA CA 반복 유전자다형성의 대립유전자 길이가 부분적으로 설명하고 있었고, 자기주장적 태도가 강한 환자의 경우 길이가 긴 대립유전자를 가질 가능성이 많았다.
   공격성도 그 자체가 여러 가지 측면을 가지고 있는 복합적인 행동특성이기 때문에 전체 공격성을 어느 하나의 유전자만으로 설명할 수 있을 것으로 기대하는 것은 비현실적이다. 그렇지만 이 연구에서 자기주장적 태도는 분화된 공격성의 한 측면이어서 MAOA CA 반복 유전자다형성이 일부분이지만 설명을 할 수 있다는 것을 시사하고 있어, 연구자들은 이 연구가 향후 유전자형이 공격성 같은 표현형을 설명하는 연구들에 있어 기초자료가 될 수 있을 것으로 생각된다. 아직까지 MAOA CA 반복 유전자다형성과 MAOA 활성도와의 관계가 명확하지 않고 대사산물과의 관계도 설명이 어려운 실정이어서 향후 이에 대한 연구들이 필요하겠다.