Korean Journal of Biological Psychiatry

교신저자：정희연, 330-100 충남 천안시 봉명동 23-20
                  전화) (041) 570-2281, 전송) (041) 574-7992

서     론

   오늘날 정신의학의 약물치료 영역에서 중요한 목표 중의 하나는 기존 항정신병 약물의 단점이 없는 즉, 양성 증상뿐만 아니라 음성 증상에도 효과를 보이고 추체외로 증상이나 지연성 운동부전증 등과 같은 부작용을 유발하지 않는 새로운 약물의 개발이다. 이런 점에서 clozapine은 chlorpromazine의 개발 이후 정신병적 증상들에 대한 치료에 있어서 최초의 큰 진보라 할 수 있다. 그 이유는 고전적 항정신병 약물에 비해 추체외로 부작용이 거의 없고 설치류에서 강직증을 유발하지 않는다는 점(Meltzer 1989)과 양성 증상뿐만 아니라 음성 증상에도 효과를 보이고, 고전적 항정신병 약물에 반응을 보이지 않는 정신분열병 환자의 상당수에서 호전을 보이는 우수한 특성 때문이다(Rosenheck 등 1997). 또한 혈청 prolactin을 증가시키지 않는다는 것도 특징 중의 하나이다(Meltzer 등 1979；이홍식 등 1995). 그러나 심각한 부작용인 무과립구증의 위험성 때문에 clozapine을 가장 효율적으로 사용하기 위해서는 clozapine 투여의 이득과 위험성을 잘 고려하여 사용해야만 한다(Lambertenghi 2000；Meged 등 1999；Young 등 1998). Clozapine은 저혈압, 빈맥, 심전도상 ST 분절의 저하, 경련역치를 저하시키는 등 고전적 항정신분열병 제제의 부작용을 가지고 있다(Grabowski 1992). 또한 clozapine은 독특한 생리적 효과를 보이는데 그것은 타액의 과잉분비, 체온상승을 유발한다는 것이다(Gaertner 등 1989；Soler Roibal 등 1999). 타액의 과잉분비는 환자에게 치명적인 것은 아니지만 환자에 따라 질식감을 호소할 정도로 불편감을 유발하며 결과적으로 순응도를 떨어뜨리기도 한다(Fitton과 Heel 1990).
   일반적으로 타액의 과잉분비는 항콜린성 약물을 투여하면 호전된다고 보고되어 왔다(Ayd 1974；Zeppetella 1999；Bachrach 등 1998). 이러한 반응은 타액분비의 원인이 콜린성에 의한다는 것을 의미한다. 그러나 clozapine 자체가 항콜린성 성질을 가지고 있다는 점을 고려해 볼 때 이러한 부작용의 기전은 이해하기 힘들다.
   Kutchai(1988)는 타액분비의 조절이 주로 부교감신경에 의하여 이루어지는데 타액선에 대한 교감신경의 자극 또한 타액의 분비를 유발하며 α-아드레날린성 효현제를 투여하면 타액의 분비를 증가시킨다고 하였다. 이와 더불어 Grabowski(1992)는 연접전 α2-효현제인 clonidine을 투여하여 임상적 효과가 있었다는 보고를 하였다. Corrigan 등(1995)도 연접전 α2-효현제인 lofexidine을 투여하여 역시 임상적 효과를 경험하였다는 보고를 하였다. 그러나 clozapine의 투여에 의한 타액의 과잉분비에 대한 체계적이고 객관적인 연구는 매우 적은 실정이다.
   이에 저자들은 clozapine을 투여하고 있는 정신분열병 환자 중 타액 과잉분비의 불편감을 호소하는 환자들을 대상으로 연접전 α2-효현제인 clonidine을 투여하여 그 효과를 평가하고 clozapine에 의한 타액 과잉분비의 원인을 알아보기 위하여 본 연구를 시행하였다.

연구대상 및 방법

1. 연구대상
   연구대상 환자는 1999년 5월부터 1999년 12월까지 순천향대학교 천안병원 정신과에 입원한 환자들 가운데 DSM-Ⅳ 진단기준에 의거하여 정신분열병으로 진단된 환자 중 clozapine을 투여중인 환자를 대상으로 하였다.
   연구기간 중 clozapine을 투여한 환자는 총 21명이었는데 남자가 12명, 여자가 9명이었다. 이들 중 clozapine에 의한 타액 과잉분비를 보여 clonidine을 투여한 환자는 15명이었는데 남자가 9명, 여자가 6명이었다.

2. 연구 방법

1) 타액의 채취 및 clonidine의 투여
   Clozapine을 투여하기로 결정된 정신분열병 환자 21명을 대상으로 clozapine을 투여하기 전 오후 8시에 타액량을 측정하였고, clozapine의 반감기가 10~16시간이며 항정상태까지 3~4일이 걸리는 점을 고려하여(Kaplan과 Sadock 1998a) clozapine을 투여한 지 7일째 되는 날 오후 8시에 다시 타액량을 측정하였다. 측정결과 타액의 분비량이 증가하여 주관적 인 불편감을 호소하는 환자들에게 clonidine 0.1mg을 추가하여 매일 오후 8시에 투여하였다. 그리고 clonidine의 반감기가 6~20시간인 점을 고려하여(Kaplan과 Sadock 1998b) clonidine을 추가로 투여한 후 3일, 7일째 되는 날에 오후 8시에 타액의 분비량을 같은 방 법으로 반복하여 측정하였다. 또한 모든 연구대상 환자들은 타액량을 측정하기 1시간 전부터 타액의 분비에 영향을 미칠 수 있다고 생각되는 음식, 음료수, 껌, 흡연 등을 제한하 였다.

   타액량 측정의 방법은 Rabinowitz 등(1996), Sreebny와 Broich(1987)이 시행한 검사법을 참고로 하였다. 즉, 환자들은 빛이나 소리 등 자극이 없는 조용한 방에서 앉은 자세로 10ml 실린더 안에 깔대기를 대고 그 위에 입을 벌린 채 5분간 유지하여 흘러나오는 타액 을 모두 모아서 그 양을 측정하였으며 타액의 양은 0.1ml 단위까지 측정하였다.

2) 통계처리
   이상의 방법으로 얻어진 자료들은 SPSS-PC를 이용하여 t-검정으로 비교 분석하였으며 유의 수준은 p<0.05로 하였다.

연구결과

1. 인구학적 특성
   연구기간 중 clozapine을 투여한 환자는 총 21명으로 남자 12명, 여자 9명이었으며 이들은 연구가 종결될 때까지 유지되었다. 이들의 평균연령은 남자는 30.5±13.2세, 여자는 28.8±6.8세이었으며, 평균 이병기간은 남자는 6.1±4.1년, 여자는 6.5±3.3년이었다. 또한 clozapine의 하루 평균 투여용량은 남자의 경우 289.58±119.40mg, 여자는 269.44±110.24mg이었다(표 1). 이들 중 clozapine에 의한 타액의 과잉분비를 보여 clonidine을 투여한 환자는 15명(71.4%)이었는데 남자 9명, 여자 6명이었다. 이들의 평균연령은 남자는 26.1±6.6세, 여자는 27.8±7.8세이었으며, 평균 이병기간은 남자는 4.7±3.6년, 여자는 5.7±3.5년이었다. 또한 clozapine의 하루 평균 투여용량은 남자의 경우 291.67±81.92mg, 여자는 287.50±126.24mg이었다(표 2).

2. Clozapine 투여에 의한 타액 분비량의 변화
   Clozapine을 투여하기로 결정된 정신분열병 환자 21명을 대상으로 clozapine을 투여하기 전 오후 8시에 측정한 평균 타액 분비량은 0.36±0.08ml/min, clozapine을 투여한지 7일째 되는 날 오후 8시에 측정한 평균 타액 분비량은 0.62±0.45ml/min으로 통계적으로 의미있는 증가를 보였다(p<＝0.05)(표 3).

3. Clonidine 투여에 의한 타액 분비량의 변화
   Clozapine을 투여한 후 타액의 분비량이 증가하여 주관적인 불편감을 호소한 15명의 환자의 경우 clonidine을 투여하기 전 타액의 분비량은 0.73±0.50ml/min, clonidine을 투여한 후 3일째의 타액 분비량은 0.51±0.27ml/min으로 통계적으로 의미있게 감소하였다(p<0.05). 또한 clonidine을 투여한 후 7일째의 타액 분비량은 0.40±0.10ml/min로 clonidine을 투여한 후 3일째의 결과와 비교하여 의미있는 감소를 보이지는 않았으나(p＝0.08) clonidine을 투여하기 전보다는 의미있는 감소를 보였다(p<0.05)(표 4).

고     찰

   대부분의 항정신병 약물은 진전, 근육긴장, 정위불능, 급성 근긴장 이상증 등의 추체외로계 부작용과 배뇨장애, 변비, 마비성 장폐색증, 구갈 등의 항콜린성 부작용을 유발한다. 반면 clozapine의 경우는 고전적인 항정신병 제제와는 달리 타액 과잉분비의 부작용을 유발하여 환자로 하여금 많은 불편을 겪게 한다(Fitton과 Heel 1990). 그러나 clozapine으로 유발되는 타액의 과잉분비의 기전에 대하여서는 아직까지 명확한 결론은 없는 상태이다.

   Clozapine은 항아드레날린성, 항세로토닌성과 항히스타민성 작용뿐만 아니라 상대적으로 강한 항콜린성 성질을 가진다(Baldessarini와 Frankenburg 1991). 이러한 이유로 clozapine은 타액의 과잉분비를 유발하지 않을 것으로 생각될 수 있으며 실제로 clozapine이 구갈을 유발하였다는 보고가 있다(Kaplan과 Baum 1993). 그러나 colzapine을 투여하는 경우 타액의 과잉분비를 유발한다는 보고가 많다(Korinkova와 Novotny 1991；Pearlman 1994；Schmauss 등 1989).

   이와 같이 clozapine이 타액의 분비를 유발하는 기전에 대하여 다양한 가설이 있다. 첫째, 비록 clozapine은 강한 항콜린성 성질을 보이는 약물이나 농도와 결합의 부위에 따라서 콜린성 효과를 나타내어 타액의 분비를 유발할 수 있다는 것이다(Grabowski 1992). 둘째, clozapine은 타액선에 분포하는 무스카린성 수용체 중에서 M₃ 수용체에 길항제로 작용하면 타액의 분비를 감소시킬 수 있으나 M₄ 수용체에는 선택적으로 효현제로 작용하여 타액의 분비를 유발할 수도 있다는 것이다(Zorn 등 1994；Meltzer 등 1994；Miller와 Hiley 1974). 세째, clozapine은 특징적인 연하운동을 일으키는 뇌신경으로부터의 신호뿐만 아니라 구강 내를 비우기 위하여 뇌로 가는 정상적인 신호도 차단하여 타액의 분비가 증가하지 않는데도 환자들은 침흘림이나 질식감 등의 증상을 보일 수 있다는 것이다. Mc-Carthy와 Terkelsen(1994), Pearlman(1994)은 연하반사를 담당하는 인두 또는 근육에 위치한 수용체를 차단함으로써 정상적인 연하운동이 방해를 받는다고 하였다. 넷째, clozapine의 α2-수용체에 대한 길항작용에 의하여 교감신경이 자극되어 타액의 과잉분비가 유발된다는 주장이다(Corrigan 등 1995). Baum(1993)도 부교감 신경의 작용뿐만 아니라 교감신경 또한 타액분비를 자극할 수 있다고 주장한 바 있다. 이와 같이 여러 가설이 제기되고 있음에도 불구하고 clozapine이 타액의 분비를 유발하는 약력학적인 기전에 대해서는 아직까지 명확하지 못한 실정이다.

   본 연구는 비전형 항정신병 약물인 clozapine의 부작용 중 흔히 경험하는 타액 과잉분비의 기전 및 치료에 대하여 알아보기 위하여 시행하였는데 clozapine을 225~800mg/day를 20~51개월 동안 투여한 17명의 정신병 환자를 대상으로 연구한 결과 8명(47%)에서 타액의 과잉분비를 호소하였는데 특히 야간에 심하였다는 Kirkegaard 등(1982)의 보고를 참고로 하여 오후 8시에 타액의 분비량을 측정하였다.

   총 21명의 정신분열병 환자를 대상으로 한 본 연구결과 clozapine을 투여한 후 타액의 분비량은 0.36±0.08ml/min에서 0.62±0.45ml/min으로 통계적으로 의미있게 증가하였다.
   27명의 환자를 대상으로 7~8년간 추적 조사한 Schmauss 등(1989)의 연구에 의하면 clozapine을 투여한 환자의 78%에서 타액의 과잉분비를 보였다고 하였다. 그리고 Bourgeois 등(1991)은 저항성 정신분열병 환자에게 clozapine 300mg/day를 투여한 후 망상, 환청 등의 증세는 호전되었으나 타액의 과잉분비를 심하게 보여 이로 인하여 환자는 오히려 망상이나 환청보다 더 심한 고통을 호소하였다고 보고한 바 있다. 또한 Pearlman(1994)도 42세의 남자 정신분열병 환자에게 clozapine 650mg/day를 투여한 후 타액의 과잉분비가 유발되어 야간 수면도중에 질식감을 느낄 정도이었다고 하였다. Copp 등(1991)도 4명의 치료 저항성 정신분열병 환자에게 clozapine을 하루에 400~600mg을 투여한 후 임상적인 호전은 보였으나 심한 타액의 과잉분비를 보여 고통스러워하였다는 보고와 유사한 결과를 보였다. 또한 Cobb 등(1991), Grohmann 등(1989), Korinkova와 Novotny(1991), Lieberman 등(1989), Lindstrom(1989)도 clozapine에 의한 타액의 과잉분비를 보고한 바 있다. 그러나 clozapine을 투여한 환자 9명과 투여하지 않은 8명의 환자에게 타액의 분비량을 측정하여 비교한 Rabinowitz 등(1996)의 연구결과 두 군간에 의미있는 차이가 없었다는 보고, 17명의 만성 정
신분열병 환자를 대상으로 타액의 분비량을 측정한 Ben-Aryeh(1996) 등의 연구결과도 통계적으로 유의한 차이가 없었다는 보고 등과는 상반되는 결과를 보였다. 한편 Soler Roibal 등(1999)은 기존의 연구결과들을 고찰한 결과 clozapine을 투여한 환자의 10~72%에서 타액의 과잉분비가 유발되었다고 보고하여 연구자에 따라 다양한 결과를 보였다고 하였다.
   Clozapine은 도파민과 세로토닌 수용체에 대한 작용과 더불어 무스카린성 수용체와 α₂-수용체에 작용할 수 있다(Reynolds와 Czudek 1995). 무스카린성 수용체에 대한 길항작용은 주로 타액의 분비를 감소시키는 반면에 α₂-길항제는 타액의 분비를 증가시킬 수 있다(Corrigan 등 1995). 본 연구에서는 타액의 분비와 교감신경계와의 관계를 알아보기 위하여 연접전 α₂-효현제인 clonidine을 투여한 후 타액 분비량의 변화를 측정하여 서로 비교하였다.
   Clozapine을 투여한 후 타액의 분비가 증가한 15명의 환자에게 clonidine 0.1mg/day를 추가로 투여한 후 3일째의 타액 분비량은 clonidine을 투여하기 전 0.73±0.50ml/min에서 0.51±0.27ml/min으로 감소하여 통계적으로 의미있는 감소를 보였다. 또한 clonidine을 투여한 후 7일째의 타액의 분비량도 0.40±0.10ml/min로 감소하여 clonidine을 투여한 후 3일째의 결과와 비교했을 때는 통계적으로 의미있는 감소를 보이지는 않았으나 clonidine을 투여하기 전보다는 의미있는 감소를 보여 교감신경계가 타액의 분비에 관여함을 시사하였다.
   Corrigan 등(1995)은 clozapine을 투여한 후 타액의 과잉분비가 유발된 만성 정신분열병 환자에게 α₂-효현제인 lofexidine 0.2mg을 투여한 후 타액의 과잉분비가 호전되었다고 보고한 바 있는데 이는 연접전 α₂-효현제인 clonidine을 추가로 투여한 후 타액의 분비가 의미있게 감소한 결과를 보인 본 연구결과와 일치하는 소견이며 결과적으로 clozapine에 의한 타액의 분비는 α-아드레날린성 작용이 관여함을 의미한다. 또한 clozapine에 의한 타액의 과잉분비가 α-아드레날린성 교감신경계의 작용에 의하여 발생한다는 가설과도 일치되는 결과로 생각된다.
   환자들이 향정신성 약물을 사용할 경우 α-아드레날린성 작용에 의하여 구갈을 경험하는 경우가 많다. Rispail 등(1990)은 삼환계 항우울제로 치료중 구갈을 보인 환자들에게 α₂-길항제인 yohimbine을 투여한 후 타액의 분비가 증가되어 구갈이 호전되었다고 보고한 바 있다. 또한 Grabowski(1992)는 비교적 경한 항콜린성 작용이 있기는 하지만 α-아드레날린성 길항작용이 강한 trazodone을 투여할 경우도 구갈이 많이 유발된다고 하였는데 이러한 주장들은 향정신성 약물에 의하여 유발되는 타액분비의 변화는 α-아드레날린성 작용이 관여함을 의미한다. 또한 Spivak 등(1997)은 clozapine에 의하여 타액의 과잉분비가 유발된 14명의 만성 정신분열병 환자에게 trihexyphenidyl을 2주 동안 5~15mg/day을 투여한 후 6명의 환자에서 타액분비의 감소를 보였다고 보고하면서 항콜린성 약물의 유용성을 주장한 바 있다.
   이상의 결과들을 고찰해 볼 때 clozapine에 의한 타액의 과잉분비는 α-아드레날린성 작용에 의한다는 것을 강하게 시사하고 있으나 α-아드레날린성 작용 단일기전에만 의한다기 보다는 콜린성 작용도 어느 정도 관여된다고 추론된다.

요     약

   Clozapine의 부작용 중 타액의 과잉분비의 원인을 알아보기 위하여 순천향대학교 천안병원 신경정신과에 입원한 환자 중 정신분열병 환자 21명(남자 12명, 여자 9명)을 대상으로 시행한 본 연구결과는 다음과 같다.
   1) 정신분열병 환자에게 clozapine을 투여한 후 타액의 분비는 유의하게 증가하였다.
   2) Clozapine을 투여한 후 타액의 과잉분비를 보인 정신분열병 환자에게 clonidine을 투여한 후 타액의 분비는 유의하게 감소하였다.
   3) Clozapine에 의한 타액의 과잉분비는 α-아드레날린성 작용에 의한다는 것을 강하게 시사한다.