Korean Journal of Biological Psychiatry

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서     론(Before molecular psychiatry)

   분자생물학의 발달은 정신의학에도 많은 변화를 가져왔다. 분자생물학은 정신장애의 원인을 파악하여 발병을 예방하고 정확하고 다양한 진단 및 치료 방법을 새롭게 개발할 수 있는 기초를 제공하고 있다.
   기관의 구조와 기능은 구성 세포내의 단백질 합성의 모형(pattern)에 달려있다. 이것은 각 세포가 특정한 유전자의 발현을 변경하여 특정의 단백질을 생산하는 것에 의해 세포 표현형의 차이를 나타낸다는 것을 뜻한다(McGuffin 등 2000). 신경계내 세포의 표현형은 구조와 기능 특성을 확립하는 구조·대사·조절 단백질에 의한다. 신경계에서 중요한 많은 단백질들은 진화적으로 서로 관련되어 있다(Cooper 등 1996). 그것에는 수용체, 수송체(transporter), 이온 통로들이 포함된다(Coyle & Hyman 1999).
   신경계의 가장 중요한 특질 중의 하나는 가소성이다. 신경계는 환경의 변화에 적응하며 기억을 형성한다. 이러한 적응은 단백질 인산화와 스테로이드 호르몬이 유전자 발현을 조절하여 일어난다. 인간 발달의 여러 사건은 유전자의 표현형 발현에서 결정적인 역할을 하여, 결국 욕동, 정동과 인지 기능에 수반하는 뇌 신경계에 영향을 미친다(Coyle & Hyman 1999). 신경정신 장애는 다른 의학적 이상과 유사하여 유전자-환경 상호작용의 기전이 중요함을 암시한다(Knowles 등 1999). 따라서, 유전적으로 취약성이 있는 사람에서 정신 장애의 표현을 수정하거나 예방하는 보호 기전 등의 유전자-환경 상호 작용을 연구하는 것이 중요하다(Coyle & Hyman 1999).
   질병의 유전적 연구에서 모든 가족 일원의 정확한 진단은 필수적이다. 대부분의 정신과 진단 분류는 임상적 증후군으로, 진단을 위한 객관적, 정량적 검사 방법이 없어 다양한 원인이 있는 환자들을 같은 범주로 진단한다. 별개로 생각되던 양극성 장애와 정신분열병, 양극성 장애와 공황 장애 등의 장애가 사실은 겹쳐진다(Knowles 등 1999). 행동 유전학에서 가장 필요한 것은 주요 질병 범주에서 유전적 아형들을 잘 정의하는 것이다(Kaplan & Sadock 1998). 신경방사선학, 신경생리학, 신경화학, 인지 과학 등의 방법으로 측정 가능한 생화학적이나 생리학적 특성을 가진 현행 진단 분류의 하나 이상의 특유한 아형들을 발견하게 될 것이다(Knowles 등 1999).
   정신과에서 유전적 연구의 목표는 다음과 같다. 첫째, 정신 증후군의 유전적 원인론을 입증하고 열거하여 정신 장애의 유전적 원인의 정도, 유전자에 의한 생물정신사회적 이상, 유전적 이상이 증상에 이르는 과정 등을 결정한다. 둘째, 정신 증후군의 비유전적 원인론을 입증하고 열거하여 환경적 인자를 확인한다. 셋째, 진단적 실체와 실체내 아형의 경계를 확인한다. 넷째, 특성과 심리 증상에 대한 유전적 기여를 열거한다. 다섯째, 정신 장애를 예방하고 치료하는 유전 상담, 위험한 상태에 있는 사람의 필수 혹은 임의 환경의 변경 등의 방법을 개발한다(Knowles 등 1999).
   의학에서 많은 특성이나 질병은 하나의 이상 유전자에 의하며, 그 예로는 베타 글로빈 유전자의 한 지점에서 돌연변이가 일어난 겸상 혈구성 빈혈을 들 수 있다(Kaplan & Sadock 1998). 일반적으로 유전 방식은 상염색체 우성, 상염색체 열성, X-linked 유전 등으로 나눈다. Huntington's 질병의 경우 상염색체 우성의 방식으로, 4번 염색체에 있는 대립유전자가 하나라도 비정상적인 경우에 발병하여 세대에서 세대로 “수직적으로” 유전된다. 상염색체 열성 유전을 하는 페닐케톤뇨증(Phenylketonuria)의 경우에는 12번 염색체에 있는 phenylalanine hydroxylase 유전자의 대립유전자 두개가 모두 비정상적인 경우에 발생하여 유전의 양상은 선대나 후대에 질병이 나타나지 않고 형제간에만 나타나는 “수평적” 유전이다. 선조가 같은 배우자의 경우에 비정상 대립유전자를 같이 가질 수 있어서 사촌과 같은 근친간의 결혼에서 상염색체 열성 유전이 더 흔히 발견된다. X 염색체 열성 유전인 Lesch-Nyhan 증후군은, 여자의 경우에 두 개의 X 염색체 가운데 하나만이 변이형 유전자를 갖고 정상적인 유전자를 가진 X 염색체가 정상 뇌 발달에 필요한 효소를 충분하게 공급하기 때문에 질병이 일어나지 않고, 하나뿐인 X 염색체에 변이형 유전자를 가진 남자에서만 발병한다. Sex-influenced 유전의 경우로는 남성형 대머리를 들 수 있다. 이는 상염색체 우성으로 유전되어 남녀 모두가 유전자를 전달받지만 대머리를 일으키는 유전자 변이형의 발현은 남성 호르몬에 의존하기 때문에 남자들에게만 일어난다. 몇몇의 정신 장애는 남녀에 따라 방법이나 정도가 다르게 표현되기 때문에 sex-influenced 유전은 주목할 만하다(Barondes 2000).
   동물에서는 많은 행동들이 하나의 유전자에 의해 유전된다(Kaplan & Sadock 1998). X 염색체에서 하나의 유전자가 돌연변이된 초파리는 구애 song-burst 유형에서 정상 초파리와 다른 주기 특성을 나타내지만, 유전자 전이를 하면 유전자를 제공한 초파리와 이러한 주기 특성이 같아진다. 이를 통해 단일 유전자 변형에 의해 특정한 행동 변이가 전달될 수 있다는 것을 알 수 있다. 또한 단일 유전자 구조의 작은 변이가 복잡한 표현형에 현저한 영향을 줄 수 있다. 단일 유전자 유전의 경우에 문제의 특성은 개체에게 발현되거나 발현되지 않거나의 두 가지 중 하나로 나타난다(Barondes 2000).
   반면에 개의 품종들의 고유한 특성들은 같은 품종 안에서 교배하면 유지되고 다른 품종과 교배하면 사라지는 것으로 보아 다수의 유전자가 관계하는 것으로 보이며, 대개의 동물 행동은 다수의 유전자에 의해 유전된다. 동물의 극단적 변이형은 많은 세대 동안 교배한 후에야 나타난다. 인간 행동의 유전적 연구에서는 행동 변이를 관찰하고 그것의 원인이 되는 관련 유전자와 신체 단백질을 확인하는 과정이 중요하다(Barondes 2000). 그러나, 인간의 행동은 경험에 의해 영향받도록 설계되어 있어 정신과적 중요성이 있는 변이형을 포함한 대부분의 인간 행동 특성들도 수천 가지 유전자의 산물이 표현된 것으로 보이며, 다수의 유전자가 합의된 작용을 하는 다유전자 유전을 한다(Barondes 2000；Kaplan & Sadock 1998).
   동일한 표현형이 서로 다른 유전자 변이형들의 작용에 의해 생길 수 있다. 일례로 정신지체라는 일반적 표현형은 PKU 유전자, Lesch-Nyhan 증후군의 유전자, fragile X 증후군의 유전자 등 서로 다른 유전자의 이상에 기인한다. 이러한 유전적 이질성(genetic heterogeneity)이 특정의 정신 질환에서 원인 유전자를 찾는 일을 복잡하게 만든다. 유전적 이질성의 문제를 비켜 가는 한 가지 방법은 많은 환자가 있는 대가족에 관심을 집중시키는 것이다. 모든 환자가 친족이기 때문에 그들은 동일한 표현형을 가진 것 뿐만이 아니라 아마도 하나의 조상으로부터 유래되었을 동일한 유전 질병을 가졌을 가능성이 높다(Barondes 2000).

정신 장애의 분자생물학적 개념

   사람의 유전 물질은 adenine(A), cytosine(C), guanine(G), thymine(T)의 네 종류 염기가 모두 30억개로 이루어진 DNA로 되어 있고, 이것은 대략 6천만 염기로 이루어진 염색체들에 나뉘어져 있다. 갖가지 생물학적 염료로 분열하는 세포핵을 염색하면 핵안에서 짙게 물드는 실같은 구조의 염색체를 볼 수 있는데, 사람의 정상 세포핵은 23쌍의 염색체를 갖고 있다(Kaplan & Sadock 1998). 한 쌍의 염색체가 서로 동일하지 않아 짝이 되는 염색체를 identical이 아닌 homologous(상동의) 염색체라고 한다. 생식세포(gamete) 형성을 위한 세포 분열 시에 상동 염색체는 분리되어 각 생식세포는 상염색체(autosome)의 절반을 가진다. 또한 생식세포 형성 동안 평균 두 차례 이상의 유전자 교차(crossing over)가 일어나 다양한 생식 세포를 만든다(Barondes 2000). 염색체 내에서 유전좌 사이의 거리를 centimorgan으로 나타내며, 1 cM은 recombination의 확률이 1%가 되는 거리로 사람에서는 대개 백만 염기 정도가 되는 거리를 뜻한다(Knowles 등 1999).
   유전자는 특정 단백질 산물의 구조를 결정하는 일정 길이의 DNA로, 유전자는 보통 만 개, 긴 것은 이백만 염기로 이루어진다. 사람에게는 대략 8~10만 가지 유전자가 있으며 이중에 3만 가지는 신경 조직을 결정한다. 대략 전체 DNA의 3%가 단백질로 번역될 수 있는 유전자가 되며, 나머지 가운데 일부분은 유전자를 조절하는 중요한 역할을 하지만, 대부분의 DNA는 단백질을 결정하지 못하는 DNA로 앞으로의 진화를 위해 남겨둔 것으로 짐작된다(Kaplan & Sadock 1998). 돌연변이는 한 개 이상의 염기 쌍이 없어지거나 다른 쌍으로 대체되어 바르게 기능하지 못하거나 질병에 이르게 되는 단백질을 만드는 것이다(Faraone등 1999). 사람에서는 거의 영향이 없는 neutral mutation이 일어나 어느 한 사람의 DNA는 다른 사람과 대략 천개 염기 쌍마다 다른 염기 배열순(single nucleotide polymorphism-SNP)을 나타낸다. 이러한 개인적 변이는 부자 감별이나 법의학 등에서 적용되는 유전 지문(genetic fingerprinting)에 매우 중요하다(Kaplan & Sadock 1998).
   DNA가 RNA를 만들고 RNA가 단백질을 만든다. DNA는 exon과 intron이 모두 있는 HnRNA를 만들고 RNA polymerase의 도움으로 그 중에서 intron이 제거된 mRNA를 전사한다. 전사된 mRNA는 일정한 exon 조각을 빼고 접합하는 방식으로 편집될 수 있어(alternative splicing) 몇 개의 exon을 갖는 유전자는 몇몇의 공유하는 단백질 영역과 몇몇의 독특한 영역을 갖는 몇 가지 다른 단백질을 만들어 “구조적 일족”을 이룬다. 이에 따라 중요한 유전자는 효소 및 구조 단백질로 성실하게 번역되고 부가된 복잡성은 새로운 생명 형태가 진화하는 방법이 된다. 또한 성숙한 mRNA가 세포질로 방출되기 전에 poly(A) tail과 5' cap을 부가하는 등의 전사후 변형을 진행한다(Cooper 등 1996).
   질병이 가족성인가를 알기 위해서는 가족 위험도 연구와 역학적 연구를 수행한다. 가족이 표지자에 대해 연쇄를 가지면 질병 내에 유전적 이종(heterogeneity)의 증거가 있는지를 결정하기 위하여 통계적 검증이 시행될 수 있다. 가상의 질병 유전좌와 염색체 상에 위치가 알려진 표지자 유전좌 사이의 연쇄 분석을 lod 점수 등을 이용하는 likelihood method로 검사하여 lod 점수가 3이상이면 연쇄가 있다고 판단한다(Knowles 등 1999). Lod 점수 방법에서는 유전 방식을 명기해야 하며, 질병에 맞는 유전 방식일수록 lod 점수는 커진다(Faraone 등 1999). 이환된 근친쌍 방법은 유전의 방법에 대해 아무런 가정을 하지 않으며 대부분의 정신 장애에서 질병이 대부분의 가족의 표지자 유전좌에 연쇄되어 있을 때 유용하게 쓰인다. 유전적 인자가 질병에 기여하는가를 알기 위해서는 쌍생아 연구와 입양 연구를 한다. 쌍생아 연구에서는 일치율을 분석한다(Knowles 등 1999). 일란성 쌍생아는 이란성 쌍생아나 형제보다 훨씬 더 비슷하다. 갖가지 성격 특성에서 일란성 쌍생아는 0.50의 상관성을 보이는데 반해 이란성 쌍생아는 0.25의 상관성을 보인다(Barondes 2000).
   유전자를 염색체 상에 위치시키는 것은 연쇄 분석(linkage analysis)이나 위치적 클로닝(positional cloning) 등의 방법으로 특성의 유전을 표지자의 유전과 관련시키는 것이다(Kaplan & Sadock 1998). 매우 큰 표본에 의지하는 연쇄 분석에서 유전적으로 고립되고 동질인 인구나 이환된 근친쌍에 대한 연쇄 불균형 방법으로 효율을 증가시킬 수 있다(Knowles 등 1999). 특정의 유전자를 연쇄 분석에 의해 임상적 특성에 관련시키는 과정을 위치적 클로닝이라고 한다. 현재까지 6,000개의 DNA 표지자가 평균 50만 염기의 간격을 두고 염색체에 흩어져 있다. 위치적 클로닝을 수행하기 위해서는 표지자로부터 백만 염기 거리 안에 유전적 돌연변이가 놓여 있는 것으로 추정할 수 있어야 한다. 이 간격 안에서 수십 개의 유전자가 각각 분리되고 염기배열순이 결정될 필요가 있다(Kaplan & Sadock 1998).
   유전자 연합 연구에서는 환자와 대조군의 표본에서 표지자의 빈도를 비교하여 일정한 대립유전자와 질병 유전좌 사이의 상호관계를 찾는다(McGuffin 등 2000). 질병과 특정한 대립유전자 사이에 연합이 있으면(연쇄 불균형) 질병 유전자가 표지자 유전좌 가까이 존재한다는 것을 암시한다. 이러한 대립유전자 빈도의 차이가 질병 상태의 차이보다도 인종 차이에 기인할 수 있다(인구 계층화). 1980년대 초에 DNA 다형성을 이용하는 표지자인 제한효소 절편길이 다형성(Restriction Fragment Length Polymorphisms；RFLPs)이 사용되었으나, 제한 효소 자리가 있거나 없는 두 가지 가능성에 의해 주어진 염색체에서 두 가지 가능한 대립유전자가 있을 뿐이므로 RFLPs 표지자는 이형접합자의 빈도를 50%로 제한한다. 이러한 제한 때문에 자연적으로 존재하는 dinucleotide 길이의 변이를 이용하는 소위성 표지자(microsatellite marker)가 개발되었다. 가계 일원들은 표지자 유전좌에 대해 매우 이형접합인 것으로 보이며, 표지자 유전좌에서 이형접합인 개인은 연쇄 연구에 필수적이다. 이러한 표지자들은 인간 genome에서 대략 매 6천 염기마다 광범위하고 균일하게 분포되어 있다. 소위성 표지자는 연쇄 연구 결과들의 반복 가능성을 증가시켜 주는데 유용할 것이다. 또한, variable number of tandem repeats(VNTRs)라는 tandemly repeated DNA 숫자의 변이는 질병의 심각성이나 발병 나이 등의 표현형 변이와 관련되는 것으로 알려져 있다(유전적 예기)(Knowles 등 1999). 게다가 PCR을 이용한 기법으로 clone된 유전자 내에서 대립유전자 변이를 탐지할 수 있다(McGuffin 등 2000).
   후보 유전자 방법은 질병에 관여하는 것으로 짐작되는 유전자 근처 혹은 내부의 다형성을 유전적 표지자로 이용한다. 후보 유전자를 이용할 수 있다면 연합 연구는 유용하게 쓰일 수 있다. 이러한 방법이 성공하기 위해서는 질병의 병인이 얼마나 잘 이해되었느냐에 달려있다. 이 방법으로 Alzheimer 질병에서 21번 염색체에 있는 APP 유전자를 발견하는데 성공하였다(McGuffin 등 2000).
   유전자 탐지는 질병 유전자 위치를 측정하는 것이고, 유전자 발견은 질병 유전자를 분리하여 질병을 일으키는 돌연변이를 확인하는 것이다(Faraone 등 1999). 많은 염기의 삭제에 의한 돌연변이는 Southern blotting으로 확인될 수 있다. 점상 돌연변이는 DNA 배열순 분석으로 탐지할 수 있다. 짧은 oligonucleotide를 합성하면 정상과 돌연변이 DNA를 배열순의 보합결합(hybridization) 특성에 따라 식별할 수 있다. 최근에는 PCR에 기초한 다양한 기법을 이용하여 돌연변이를 확인할 수 있다(McGuffin 등 2000).
   신경 유전자를 확인하는 가장 기본적인 방법은 관심 있는 단백질을 동질성으로 정제하는 것이다(Coyle & Hyman 1999). mRNA는 뇌를 포함한 조직에서 쉽게 추출할 수 있어 정제된 RNA를 Northern blotting하여 정상과 병이 걸린 뇌에서 특정 ‘후보’ 유전자의 표현을 비교할 수 있다. 이를 통해 질병-특유의 변화와 약물로 야기된 효과를 연구할 수 있다. ISHH(In situ hybridization histochemistry)는 세포 수준에서 유전자 발현을 연구하는 방법으로, 표지된 DNA나 RNA를 탐침으로 하여 특정 단백질을 만드는 mRNA 가닥을 탐지하여 특정한 시간에 mRNA를 만드는 세포를 확인한다. mRNA는 사후에도 놀랄 만큼 안정되어 부검에서 얻어진 인간 뇌조직이 유전자 발현 연구에 쓰일 수 있다(McGuffin 등 2000).

1. Animal models of human disorders
   많은 인간 유전자의 상동(homologous) 유전자가 다른 동물의 genome에서 발견된다. 생쥐에서 발견되는 유전자의 85% 가량은 사람에서도 발견된다. 종이 다른 동물의 유전자를 삽입하여 genome을 바꾼 생쥐를 transgenic 생쥐라고 한다. Transgenic 생쥐를 통해 알코올 내성의 조절에 몇몇의 염색체 부위가 관여하는 것이 밝혀졌다(Faraone 등 1999).
   행동적 변이를 결정하는 특정의 돌연변이 유전자들을 위치적 클로닝 방법으로 서서히 확인하고 있다. 생쥐의 비만에 대한 연구에서 ob 생쥐 종족은 지방 세포에서 만들어져 뇌에서 섭식 행동을 억제하는 leptin이라는 호르몬이 부족한 것으로 알려졌다. 이러한 leptin이 인간에서도 발견되지만, 이것이 인간 비만에서 갖는 역할은 아직 불분명하다((Kaplan & Sadock1998).
   녹아웃 기술로 특정의 후보 유전자를 삭제하거나 변경하는 방법을 사용하여 특정의 행동 이상을 유발할 수 있어 생쥐 행동에 대한 특정 후보 유전자의 역할을 측정할 수 있다. Calciumcalmodulin kinase II(CaMKII)는 학습과 기억의 세포내 신호 전달계에 중요하다. CaMKII 녹아웃 생쥐는 미로 학습을 하지 못하며 해마의 장소 암호가 정상적으로 지속되지 못한다. 또한, 코카인은 세로토닌 수송체를 방해하고 세로토닌의 시냅스 내 수준을 올리지만 5-HT_1B 수용체가 녹아웃된 생쥐는 코카인을 같은 용량 주입하여도 반응하지 못한다. 도파민 수송체가 없는 생쥐는 암페타민을 준 생쥐와 마찬가지로 과도한 운동 활동을 나타낸다. 5-HT_1C 수용체가 삭제된 생쥐는 살찌고 공격적이 된다. B형 단가 아민 산화 효소(MAO_B)가 삭제되면 체성감각 피질의 barrel 영역을 형성하지 못한다. 이것은 특정의 피질 회로가 발달 도중에 적절히 형성되기 위해서는 세로토닌 수준을 조심스럽게 조정할 필요가 있다는 것을 암시한다. 전사 인자인 fosB가 없는 생쥐는 외견상 정상적으로 성장하고 발달하지만 어린 것들을 양육하지 못한다. 이러한 행동은 어미의 후각 낙인이 결핍되어 나타나는 것으로 생각된다(Kaplan & Sadock 1998).

정신 장애의 분자생물학적 원인

   많은 주요 정신 장애는 유전적 특성이 강한 것으로 보인다. 정신분열병의 경우 일란성 쌍생아는 거의 50%의 일치율을 보인다. 제1형 양극성 장애나 주요 우울 장애도 비슷하며, Tourette 질병의 경우 상염색체 우성 방식으로 유전하며 남자 99%, 여자 70%의 높은 투과도를 나타낸다. Tourette 질병의 환자에서 10%만이 가족 중에 환자가 없다. 그러나, 어떤 행동적 특성들은 유전과 양육 어느 하나에 의한다. 또한 행동 특성은 다유전자에 의해 결정되며 Tourette 질병의 경우에도 도파민 D₂ 수용체, 도파민 베타 가수분해효소(hydroxylase)와 도파민 수송체 등의 유전자에 의해 영향을 받는다(Kaplan & Sadock 1998).
   돌연변이 유전자가 없이도 불리한 환경이 질병을 일으킬 수 있다. 유전적 Alzheimer 질병과 비유전적 Alzheimer 질병은 질병에 이르는 과정에서 유사성을 보인다. 또한 환경은 돌연변이 유전자의 작용을 유발할 수 있다. 암을 일으키는 물질의 대사에서 효소계를 조절하는 CYP2D6 유전자의 한 변형을 가진 사람은 흡연을 하더라도 다른 변형을 가진 사람이 금연하는 것보다 폐암 발생율이 더 낮다(Faraone 등 1999).
   유전적 망막모세포종(retinoblastoma)은 13번 염색체 장완에 있는 유전자의 돌연변이(RB1)가 있는 것으로 알려져 있고 망막모세포종이 발현하기 위해서는 세포내에 두 개의 RB1이 존재하여 증식이 지속되어야 한다. 즉, 13번 염색체에 물려받은 유전자 결함이 있어야 하고(first hit), 상동 염색체의 동일한 유전자에 체세포 돌연변이(somatic mutation)가 뒤따라야만(second hit) 망막모세포종이 발생한다. 정신 장애의 경우에도 ‘이중 타격’ 가설이 적용될 수 있을 것으로 보인다. 즉, 일차 타격은 질병의 소인이 되는 유전자를 타고나는 것이고, 이차 타격은 신경원 간세포(stem cell)가 활동적으로 분열하는 발달 초기에 체세포 돌연변이가 일어나는 것이다. 환경 인자가 그러한 돌연변이에 기여할 수 있다(Cooper 등 1996).

1. 정신분열병
   정신분열병에서 5, 6, 8, 22번 염색체에 연쇄가 있다고 추정 발표되었다(Knowles 등 1999). 정신분열병에서는 알파7 니코틴 아세틸콜린 수용체를 결정하는 15번 염색체의 유전자가 청각 처리에 관여하며, 인간 임파구 항원(HLA) DRB1*04 대립유전자가 정신분열병의 위험성을 현저히 낮추는 것으로 알려져 있다(Kaplan & Sadock 1998).
   정신분열병에 대한 연쇄 분석과 연합 연구에서 열성 유전 모형과 유전적 이질성(heterogeneity)을 가정했을 때 5번 염색체에 있는 D5S393 표지자에 대해 pairwise lod 점수 3.04를 얻었다. 또한 6번 염색체에서 HLA보다 말초 부위에(telomeric) 있는 D6S296 표지자에 대해 최대 lod 점수 3.51을 얻었다. 그 외에 8번, 13번, 22번 염색체의 표지자들에 대해 유전자 연구가 이루어졌으며, 정신분열병과 관련되는 생리적 측정 방법인 안구 추적 기능 장애(ETD)와 P50 청각유발(auditoryevoked) 반응에서 D6S271 표지자와 염색체 15q13-14 부위의 표지자에 대해 각각 3.51, 5.3의 lod 점수를 나타냈다(Knowles 등 1999).

2. 기분(정동) 장애
   양극성 장애에 대한 Amish 연구에서는 염색체 11p15에 위치하는 두 가지 RFLP DNA 다형성과 양극성 장애가 강하게 연쇄되어 있는 것으로 보고되었다. 염색체 Xq28 부위와 양극성 장애 사이에 최대 누적 lod 점수가 7.52-9.17인 연쇄가 있는 것으로 보고되었으며, 반복된 연쇄 연구에서 Xq24-q27.1에 있는 표지자와 염색체 18, 21q, 4p, 12q 부위가 양극성 장애 유전자를 포함하고 있는 것으로 알려지고 있다. 또한 양극성 질병은 가계 내에서 세대가 지날수록 점차 일찍 발병하고 좀더 심해지는 유전적 예견(genetic anticipation) 현상을 나타낸다(Knowles 등 1999).

3. 불안 장애
   공황 장애와 강박 장애에 대해 분자 생물학적인 유전 연구가 활발히 진행되고 있다(Knowles 등 1999). 불안의 성격 특성은 세로토닌 수송체(transporter) 유전자의 변이와 관계되며(Kaplan & Sadock 1998), 남자 강박 장애 환자와 Catechol-O-methyltransferase(COMT) 유전자의 대립 유전자와 사이에 유전적 연합이 보고되었다(Knowles 등 1999).

4. 알코올리즘
   알코올리즘에 대한 후보 유전자 방법의 연구에서 도파민 D2 수용체 유전좌(DRD2)의 Taq A1 대립유전자가 거론되었으나 알코올리즘에 필요한 유전자는 아닌 것으로 밝혀졌다(Knowles 등 1999).

5. 자살과 충동적 행동
   충동성과 자살 행동 모두에서 세로토닌 대사 장애가 암시되면서 트립토판 가수분해효소(tryptophan hydroxylase；TPH) 유전자의 개재배열(intron)에서 두 가지 대립유전자가 연구되었는데, “L” 대립유전자와 자살 기도의 병력 사이에 연합이 보고되었고, 뇌척수액 5-HIAA 농도와 TPH 유전형 사이에 매우 현저한 연합이 있는 것이 발견되었다. 경계성 정신 지체와 공격적이고 난폭한 충동 행동을 보이는 Brunner's 증후군(X-linked 유전)에서 단가아민 산화효소 A(MAO A) 유전자의 936 번 위치에서 변이가 일어나 환자의 MAO A 효소 활성이 결핍된 것이 증명되었다(Knowles 등 1999).

6. 성격 장애와 양적 행동 특성(Quantitative behavioral traits)
   Novelty seeking이 증가된 것은 도파민 D4 수용체(DRD4) 유전자의 3번 exon 내의 7 반복 대립유전자와 연합되었다. DRD4 유전자의 변이가 novelty seeking 특성 변이의 3~4%를 설명하는 것으로 추정되고, novelty seeking 특성의 40% 정도가 유전적인 것으로 추정되어 DRD4 유전자의 변이가 novelty seeking의 10%를 설명하는 것으로 추정된다. Harm avoidance의 경우 염색체 8p21-23, 염색체 21q21-22.1, 11번 20번 염색체상의 표지자와 유전적 상호 관계가 있는 것으로 관찰되었다(Knowles 등 1999).

7. Alzheimer 질병 등
   Alzheimer 질병의 경우에는 유전적으로 결정된 신경원의 손상과 후천성 손상이 복합적으로 작용한다. Alzheimer 질병의 10%는 유전적이며, 나머지 90%는 산발적이다. 일찍 발병하는 가족성 Alzheimer 질병(FAD)은 PS1, PS2, APP 등의 유전자에 의해 상염색체 우성 방식으로 유전한다. 14번 염색체가 있는 presenilin 1(PS1) 유전자의 돌연변이는 40~50세에 증상이 시작되어 유전적 경우의 70~80%를 차지하며, 1번 염색체에 있는 presenilin 2(PS2) 유전자의 돌연변이는 50세에 증상이 시작되어 유전적 경우의 20~30%를 차지하고, 나머지 2~3%는 21번 염색체에 있는 베타 유전분체 전구체 단백질(βAPP) 유전자의 돌연변이에 의해 50세에 증상이 시작된다(Kaplan & Sadock 1998). 네가지 질병 돌연변이가 있는 유전분체 전구체 단백질(APP) 유전자는 노인반의 주요 성분인 유전분체(amyloid)를 암호화한다(Knowles 등 1999).
   늦게 발병하는 Alzheimer 질병에 대한 감수성 유전좌는 염색체 19q13.2에 위치한다. 이 부위의 많은 후보 유전자 중에서 APOE 유전자는 늦게 발병하는 Alzheimer 질병과 연합되어 있는 것으로 밝혀졌다(Knowles 등 1999). 신경원섬유 농축체의 주성분인 tau 단백질은 apo ε(apolipoprotein E)의 보호를 받지 못해 일어나는데, 19번 염색체에 있는 apo ε 유전자의 세 가지 대립유전자 가운데 ε2 대립유전자는 tau를 보호하여, ε/ε4나 ε4/ε4 대립유전자가 있는 경우에 아세틸콜린 신경원의 특별한 손실에 의해 60세경에 발병하는 산발적 Alzheimer 질병의 10~50%를 차지하는 것으로 알려져 있다(Kaplan & Sadock 1998). 늦게 발병하는 Alzheimer 질병 환자에서 APOE ε4 대립유전자의 빈도는 0.50으로 대조군의 0.16 과 현저한 차이를 보인다. 하나의 ε4 대립유전자는 늦게 발병하는 FAD에서 발병 연령을 7~9세씩 낮춘다(Knowles 등 1999).
   그밖에 늦게 발병하는 Alzheimer 질병과 PS1 유전자의 intron내의 다형성이 연합되어 있다는 보고가 있고, α1-anti-chymotrypsin이 APOE 유전좌에서 변경인자로 작용하여 늦게 발병하는 Alzheimer 질병의 후보 유전자로 거론되며, 늦게 발병하는 Alzheimer 질병의 70%까지에서 cytochrome c 산화효소 유전자인 CO1과 CO2의 돌연변이가 발견된다는 보고도 있다(Knowles 등 1999). 그러나, Alzheimer 질병에서 알려져 있는 유전적 위험도는 50% 미만을 차지한다(Kaplan & Sadock 1998).
   Williams 증후군에서 공간 능력의 부족은 LIM kinase-1 유전자의 변이에 의한다(Kaplan & Sadock 1998).

정신 장애의 분자생물학적 치료

   뇌에 대한 약물 작용의 기초를 완전히 이해하기 위해서는 관여하는 모든 분자들에 대한 지식이 필요하다. 약물은 수용체라고 하는 “약물-인식” 거대분자에 작용한다. 인식 후에는 보통 활성화된 수용체는 세포막 특성이나 세포내 대사를 바꾸기 위하여 다른 분자들과 상호 작용한다. 또한 약물은 정상 신경전달물질의 합성과 파괴에 결정적인 세포내 효소를 조절하여 작용한다. 뇌와 같이 매우 복잡한 기관에서 대부분의 분자들은 알려져 있지 않다(Cooper 등 1996). 게다가, 동물들은 정신과 약물이 작용하는 많은 신경전달물질 체계를 인간과 공유하고는 있지만 많은 복잡한 인간 행동 특성에는 불충분한 모형이다. 작은 포유류와 조류는 복잡한 행동과 정신 이상을 일으키는 전전두엽 피질이 없기 때문이다(Kaplan & Sadock 1998).

1. 항정신병 약물
   β-adrenergic 수용체는 adenylate cyclase를 활성화하여 cyclic AMP 형성을 자극하는데, norepinephrine이 아닌 도파민 섬유의 풍부한 신경지배를 받는 뇌부위인 미상-피각 내에서 도파민은 cyclic AMP의 형성을 자극한다. 이러한 뇌부위에서 β-adrenergic 수용체 길항제인 propranolol은 cyclic AMP 형성을 방해하는데 약한 효과를 보이나, phenothiazine 신경이완제는 도파민 자극성 cyclic AMP 활성을 방해하는데 효능이 있어, phenothiazines은 도파민 수용체에 작용하는 것으로 결론지어졌다. 그러나, haloperidol은 cyclic AMP 형성에 약한 길항제이다(Coyle & Hyman 1999).
   이러한 상반된 결과는 구조적으로 별개인 두 가지 도파민 수용체가 있기 때문인데, 하나는 Gs 단백질을 통하여 adenylate cyclase를 활성화하는 D₁ 수용체이고, 다른 하나는 신경이완제와 높은 친화력으로 결합하는 D₂ 수용체이다. D₂ 수용체는 Gi 단백질을 통하여 adenylate cyclase를 억제하고 K⁺ 통로를 활성화하는 것으로 보인다. D₂ 수용체와 상호 작용하는 모든 약물은 D₃, D₄ 수용체와도 상호 작용한다. 비전형 항정신병 약물인 clozapine은 D₂ 수용체에 대해 낮은 친화력을 보이나 새로 발견된 D4 수용체에 대해 높은 친화력을 보인다. Clozapine의 D₂ 수용체에 대한 독특하게 낮은 친화력은 clozapine이 실제로 D₂ 수용체 길항작용에 기인할 수 있는 철퇴와 같은 정신분열병의 “음성” 증상을 치료하는 효과를 갖는 것을 설명해 준다(Coyle & Hyman 1999). 비전형 신경이완제 clozapine에 대해 무과립구 반응을 보이는 사람에서 HLA B38, DR4와 DQw3의 빈도가 증가된 것이 발견되었다(Knowles 등 1999).
   모든 항정신병 약물은 최대 치료 효과에 도달하기까지 수주간을 투여하여야 한다. 이는 아마도 도파민 수용체 봉쇄가 이온 통로, 수용체, 효소 등 단백질의 상당한 변화에 이르고, 이러한 변화가 중요한 변연계 회로의 기능을 변화시키며, 이차 전달자 중개에 의한 유전자 발현의 변화에 뒤따르기 때문인 것으로 보인다(Coyle & Hyman 1999).

2. 항우울제
   삼환계 항우울제인 nortriptyline의 혈장 수준은 다유전자 조절에 의한 것으로 보인다. MAO 억제제인 phenelzine의 혈장 수준은 멘델 방식에 의해 유전되는 간 효소 N-acetyl-transferase의 다형성에 따라 유전적 조절을 받는다(Knowles 등 1999).
   항우울제의 임상적인 효과가 지연되어 나타나는 것은 β-adrenergic 수용체가 탈감작되는 것과 관련된다. β-adrenergic 수용체 탈감작은 cyclic AMP 의존적인 단백질 kinase 및 다른 kinase 활성의 증가와 β-수용체 자체에 대한 높은 특이성에 기인한다. 따라서, β-수용체 탈감작은 장기간에 걸친 항우울제 투여가 noradrenergic 신경지배를 받는 신경원 내에서 단백질 kinase의 활성화를 증가시킨다는 것을 보여주는 세포의 표지자인 것이다. 뇌 세로토닌 신경원을 선택적으로 파괴하면 항우울제 유도성 β-수용체 탈감작을 예방한다. 또한, 일부 항우울제 치료는 α2-adrenergic 수용체와 5-HT₂ 수용체를 탈감작시킨다(Coyle & Hyman 1999).

3. 리티움
   리티움은 G-단백질과 이차 전달계에 직접 작용한다. 리티움은 inositol의 재순환과 합성에 필요한 inositol phosphatase를 억제하여 inositol을 필요로 하는 phosphatidylinositol biphosphate(PIP₂)의 합성을 억제하고, PIP₂로부터 산출되는 이차 전달물질을 방해하여 phosphatidylinositol 순환의 일정한 단계를 억제한다. 또한, 리티움은 신경전달물질 수용체가 G-단백질에 연결되는 것을 방해하여 다수의 신경전달물질-신호 전달 경로의 기능을 바꾼다. 그밖에도 리티움은 adenylate cyclase를 억제한다(Coyle & Hyman 1999).

4. 항불안제
   Benzodiazepines은 GABA_A 수용체에 결합하여 GABA의 활성을 증가시켜 수용체 Cl^- 통로를 활성화시킨다. Barbiturates와 ethanol도 GABA_A 수용체에 결합하여 GABA의 활성을 증가시켜 수용체 Cl^- 통로를 활성화시키며, 다량의 barbiturates와 ethanol은 GABA가 없이도 직접 Cl^- 통로를 열 수 있어 심각한 중추신경계 기능저하를 야기한다. 또한 ethanol은 뇌의 주요한 흥분성 신경전달물질인 glutamate의 수용체 작용을 억제한다. 그 결과 ethanol은 흥분성 신경전달을 약화시키고 억제성 신경전달을 강화한다(Coyle & Hyman 1999).

결 론(After molecular psychiatry)

   정신의학에 분자 생물학적인 방법을 도입함으로써 특수한 감수성 유전자의 확인, 유전자로부터 증상에 이르는 병태생리적 과정의 해명, 유전자와 상호작용하여 질병을 일으키는 개체신성(epigenetic) 인자의 입증, 유전자의 활동을 좀더 면밀히 반영하는 질병 분류 경계의 확인, 유전 상담에 근거하는 효과적인 예방적 치료적 중재의 개발, 유전자 치료, 임의적(permissive) 혹은 보호적 환경 영향의 변경 등의 정신과 유전학의 목표에 이르는 것을 기대할 수 있게 되었다(Knowles 등 1999).
   분자 생물학적 방법은 질병과 약물에 대한 신경계의 반응에 참여하는 새로운 분자들의 발견을 빠르게 할뿐만 아니라, 행동적 중요성을 갖는 세포 사건을 중재하는데 특정한 유전자 산물이 얼마나 중요한가를 결정하는데 사용될 수 있다(Cooper 등 1996). 분자 생물학은 유전자 산물을 분리하여 장애의 병인을 이해하므로써 질병에 이르는 환경적 인자를 알아내고 합리적인 약물 설계와 유전자 치료를 가능케 한다(Knowles 등 1999). 특정의 유전적 연쇄(linkage)는 아직까지 시도되지 못한 새로운 종류의 약물을 치료 방법으로 제시할 것이며, 유전 치료의 방법으로는 바이러스를 이용하여 정상 기능의 유전자를 필요로 하는 뇌세포에 돌연변이 유전자 대신에 정상 유전자를 삽입하는 유전자 전이 요법을 기대할 수 있을 것이다(Kaplan & Sadock 1998).