Korean Journal of Biological Psychiatry

교신저자：우성일, 660-702 경남 진주시 칠암동 92
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서     론

   지연성 운동장애(tardive dyskinesia, 이하 TD)는 항정신병 약물의 장기복용에 의해서 유발되는 심각한 부작용이며, 불수의적인 이상 운동으로 나타난다(Faurbye 등 1964；Schooler와 Kane 1982；Jeste와 Caligiuri 1993). 입술을 내민다던가 뭔가를 씹는 동작과 혀를 꾀거나 내미는 등의 입주위의 이상운동이 가장 흔하며, 손가락과 손의 이상운동 및 다른 신체부위의 이상운동도 보이게 된다(Kaplan과 Sadock 1998). 이 TD에 대한 여러 조사들의 유병율의 평균을 24% 정도로 보고(Yassa와 Jeste 1992)한 경우도 있고, 장기적으로 항정신병 약물을 복용한 경우 TD의 유병율이 15~20%라는 설명(Kaplan과 Sadock 1998)도 있다. TD의 위험인자로는 나이의 증가(Miller 등 1995), 항정신병 약물복용의 기간(Sweet 등 1995), 항정신병 약물의 potency(Casey 등 1991), 기분장애의 증상이나 가족력, 여성, 뇌의 손상(Kaplan과 Sadock 1998) 등이 제시되고 있다.
   이 TD의 생성기전은, 항정신병 약물의 도파민 수용체의 장기적인 차단 때문에 기저핵에서 일어난 도파민 수용체의 과민성으로 부분적으로 설명되고 있으나, 아직은 충분하고 완전한 설명이 제시되지 못하고 있는 듯 하다. 이러한 TD의 높은 발생율과 증상의 심각성은, 정신분열병환자를 비롯한 정신병적 증상을 보이는 환자들에 대한 장기적인 항정신병 약물치료에 큰 문제가 되고 있다.
   많은 항정신병 약물은 cytochrome P450 효소군중의 하나인 debrisoquine 4-hydroxylase(P450 CYP2D6)에 의하여 대사가 되며, 이 효소는 CYP2D6 유전자에 의하여 생성이 된다(Brosen 등 1993). CYP2D 유전자의 여러 가지의 돌연변이 및 다형성(polymorphism)들의 존재에 따라 P450 CYP2D6 효소의 활성도가 차이가 나게 되며, 크게 extensive metabolizer(이하 EM), poor metabolizer(이하 PM) 및 ultrarapid metabolizer(이하 UM)의 세가지의 표현형으로 나눌 수가 있게 된다(Meyer 1994). PM형인 사람은 환자들에게 널리 사용되는 항우울제들, 항정신병제들, 베타수용체 차단 혈압강하제 및 항부정맥제들의 대사에 이상을 보이게 되고(Nerbert 1997；Meyer 1994), 특히 본 연구와 관련해서는 항정신병 약물의 부작용에 더 민감한 반응을 보일 수가 있게 된다(Spina 등 1992).
   PM형은 서양인의 경우는 5~10%까지 보고되고 있으며, PM형의 개인은 P450 CYP2D6 효소의 결함으로 약물의 대사가 지장을 받아 혈중 농도가 올라가게 되며, 그 결과 장기적인 사용의 경우에 약물의 부작용에 더 오래 노출시키게 되는 것이다. 이러한 PM형을 초래하는 CYP2D6*4(구명칭은 CYP2D6B) 다형성과 TD의 관련성이 시사된(Armstrong 등 1997；Andreassen 등 1997) 이후, 다른 다형성인 CYP2D6*10과 TD가 유의한 연관성이 있고(Ohmori 등 1998), 또 다른 CYP 2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*5 등의 다형성들과도 연관성이 있다(Kapitany 등 1998)고 보고 되었다.
   CYP2D6 유전자는 매우 복잡한 다형성을 보이고, 그 빈도는 인종에 따른 차이를 보이고 있으므로. 한국인 정신분열병 환자들을 대상으로 CYP2D6 유전자의 다형성과 TD와의 관련성을 알아봄이 필요하다고 판단되었다.
   본 연구의 목적은 정신분열병 환자들을 대상으로, TD의 존재와 CYP2D6 유전자의 다형성의 관계를 알아보는 것이며, CYP2D6*4 및 CYP2D6*10을 가진 경우와 유전자변이가 없는 정상형인 CYP2D6*1(CYP2D6 wild type)을 가진 경우를 조사하고, TD의 존재와 연합(association)이 있는지를 검사하여, TD의 발생기전에 대한 분자 유전학적인 가설을 세우고자 하는 것이다.

연구대상 및 방법

1. 대상 환자의 선정
   경상대학병원, 경남 공립 정신병원(사천소재), 진주 정신병원(진주소재) 및 삼천포 한마음병원(삼천포 소재)의 외래에 다니거나 입원중인 환자들 중, 정신과 의사 2인 이상에 의해서 Diagnostic and Statistical Manual 제 4 판(American Psychiatric Association 1994)의 진단기준에 의하여 정신분열병으로 진단 받은 환자로서, 항정신병 약물을 최소한 3개월이상 복용하고 DSM 제 4 판의 TD 연구용 진단기준에 맞는 환자 35명과 TD를 보이지 않는 대조군 36명을 대상으로 하였다.
   또한 TD시 나타나는 이상운동의 상세한 평가는 Abnormal Involuntary Movement Scale(이하 AIMS)(Schooler와 Kane 1982)을 사용하여 측정하며, 7개의 신체영역중 1군데 이상의 영역에서 중등도 이상의 dyskinesia가 있거나 2군데이상의 영역에서 경증 이상의 dyskinesia가 있으면 TD로 정의하였다. 또한 환자의 성별, 연령, 유병기간, 현재 사용약물의 종류, 용량 및 TD의 정도 등을 조사하였다.
   대조군으로는 TD가 없고 다른 인구학적 사항이 유사한 정신분열병 환자를 선정한다. 간질, 정신지체, 치매, 약물중독, 기타 기질적뇌질환이나 신경과적 질환을 보이는 환자는 연구의 대상에서 제외하고, 모든 참가자들에게서 이 실험에 대한 개요를 설명하고 동의를 받았다.

2. CYP2D6*4 돌연변이 및 CYP2D6*10 다형성의 검사

1) Genomic DNA의 추출
   환자들의 혈액을 뽑아 EDTA로 바로 처리하여 응고를 방지한 후 원심분리하여 Buffy coat를 채취하였다. 여기에 lysis buffer(10mM Tris-HCl, 0.1M EDTA, 0.5% SDS, pH 8.0)를 첨가한 후, 37°C로 1시간 incubation하고 proteinase K를 150μg/ml의 농도로 50°C에서 밤새 incubation하여 genomic DNA를 추출하였다. DNA는 phenol chloroform 방법으로 정제 및 침전시킨 후 TE buffer(10mM Tris-HCl, 1mM EDTA, pH 8.0)에 용해하여 4°C에서 보관하였다.

2) 중합효소 연쇄반응(PCR)
   1μg의 genomic DNA, 0.2μM의 각 primer들, 200μM의 dNTP들, 1.5mM의 MgCl2 및 1.5 단위의 Taq Polymerase(Perkin Elmer 사제)가 잘 섞인 상태에서 최종농도가 50μl의 1×PCR buffer(50mM KCl, 10mM Tris-HCl pH 9.0)가 되게 하여 실시하였다.
   CYP2D6*4 다형성을 보기 위한 PCR 증폭의 온도는 94°C에서 30초, 58°C에서 40초, 72°C에서 1분30초이며, 35회 반복 실시했다. 이때 사용할 primer들은 다음과 같으며, 이 primer들로 중합효소 연쇄반응을 하여 증폭한 경우 334bp 크기의 산물이 생성되었다.

   5'-GCCTTCGCCAACCACTCCG-3'(forward)
   5'-AAATCCTGCTCTTCCGAGGC-3'(reverse)

   CYP2D6*10 다형성을 보기 위한 PCR 증폭의 온도는 94°C에서 30초, 58°C에서 40초, 72°C에서 1분30초이며, 35회 반복 실시했다. 이때 사용할 primer들은 다음과 같으며, 이 primer들로 중합효소 연쇄반응을 하여 증폭한 경우 433bp 크기의 산물이 생성되었다.

   5'-TCAACACAGCAGGTTCAG-3'(forward)
   5'-CTGTGGTTTCACCCACCG-3'(reverse)

3) CYP2D6*4 및 CYP2D6*10 다형성들에 의한 RFLP 패턴
   CYP2D6*4 다형성을 알아보기 위하여 PCR을 실시하여 생성된 334bp 크기의 산물을 제한효소인 BstNI(Gibco BRL 사제)으로 자를 경우, 정상에서는 230bp와 105bp의 절편이 생성되지만, G to A 염기치환이 있는 경우(CYP2D6*4 다형성)에는 절단이 일어나지 않아서 334bp의 절편만이 생성되게 되었다. PCR 산물을 1.4% agarose gel에서 TAE buffer(0.04 M Trisacetate, 0.001 M EDTA)를 사용하여 2~3시간 전기영동한 후 분리하고 ethidium bromide을 사용하여 염색하고 사진을 찍었다.
   이러한 PCR-RFLP방법에 의해 생성된 band들을 그림 1에서 볼 수가 있다. CYP2D6*4 다형성이 없는 정상형 homozygote(CYP2D6*1/CYP2D6*1)를 7례 전부에서 볼 수가 있다.
   CYP2D6*10 다형성을 알아보기 위하여 PCR을 실시하여 생성된 362bp 크기의 산물을 제한효소인 Hph Ⅰ(NEB 사제)으로 자를 경우, 정상에서는 2개의 절편(362 bp, 71 bp)이 생성되지만, CYP2D*10 돌연변이가 있는 경우는 C/T188 변화가 일어나서 3개의 절편(262 bp, 100 bp, 71 bp)이 생성되므로써 구별이 가능하게 된다.
   이러한 PCR-RFLP방법에 의해 생성된 band들을 그림 2에서 볼 수가 있다. CYP2D6*10 다형성이 없는 정상형 homozygote(CYP2D6*1/CYP2D6*1)를 3례에서 볼 수가 있고, 정상형과 CYP2D6*10 돌연변이의 heterozygote(CYP2D6*1/CYP2D6*10)를 4례에서 볼 수 있다.

3. 통계처리
   TD를 보이는 환자군과 TD를 보이지 않는 환자군 사이의 인구학적인 변수들 및 CYP2D6*4과 CYP2D6*10의 존재에 의한 유전자형(genotype)과 대립인자형(allele)의 분포에 대하여, independent t-test 및 chi-square 검정법으로 조사하였다. 모든 자료의 통계처리는 SPSS/PC＋(Statistical Package for the Social Sciences)를 사용하여 전산 처리하였고, p<0.05를 통계학적으로 유의한 차이가 있는 것으로 간주하였다.

연구결과

   정신과 의사 2인에 의하여 Diagnostic and Statistical Manual 제 4 판(American Psychiatric Association)의 진단기준에 의하여 정신분열병으로 진단받은 환자들 71명이 본 연구에 참여하였으며, 그중 35명이 지연성 운동장애가 있는 군에 속하였고, 36명은 지연성 운동장애가 없는 대조군에 속하였다.
   각 군의 나이의 평균과 표준편차는, TD가 있는 군은 42.4±10.7세, TD가 없는 군은 40.1±8.5세였다. 성별은, TD가 있는 군은 남자 24명 대 여자 11명이었고, TD가 없는 군은 남자 26명 대 여자 10명이었다. 연구조사시점에서 복용중인 항정신병 약물(CPZ equivalent dose)의 용량의 평균과 표준편차는, TD가 있는 군은 374±342mg, TD가 없는 군은 423±355mg이었다. 이상의 변수들 중 나이와 복용중인 항 정신병 약물은 independent t-검정에 의한 검사상 두군사이에 통계적인 유의한 차이는 없었다(각각 p＝0.334, 0.558). 두군 사이의 성별의 차이는 chi-square 검정에 의한 검사상 유의한 차이는 없었다(p＝0.736, df＝1). 항정신병 약물의 복용 기간의 평균과 표준편차는, TD가 있는 군은 6.1±4.6년이고, TD가 없는 군은 10.6±5.2년으로 오히려 TD가 없는 군이 항 정신병 약물의 복용기간은 길었고, independent t-검정에 의한 검사상 두군사이에 통계적인 유의한 차이가 있었다(p＝0.000). TD를 가진군의 AIMS의 평균과 표준편차는 11.2±6.6 이었다.
   CYP2D6*4 다형성의 유무에 따라 CYP2D6*1/CYP2D6*1 형, CYP2D6*1/CYP2D6*4 형, CYP2D6*4/CYP2D6*4 형의 세가지의 유전자형이 존재할 수가 있다. 본 연구에서 CYP2D6*4를 검사하기 위한 PCR-RFLP는 71례 전례에서 성공적으로 수행되었다. 본 연구에서 CYP2D6*1/CYP2D6*1 형을 보인 경우는, TD가 있는 군에서는 35명, TD가 없는 군에서도 35명이었다. CYP2D6*1/CYP2D6*4 형을 보인 경우는, TD가 있는 군에서는 0명, TD가 없는 군에서도 1명이었다. CYP2D6*4/CYP2D6*4 형을 보인 경우는 각군에서 공히 1명도 없었다. CYP2D6*4에 의한 유전자형과 TD와의 연합을 chi-square 검사로 조사한 결과, 통계적으로 유의한 의미의 연합은 발견되지 않았다(p＝0.321, df＝1)(표 1).
   또한, CYP2D6*4 대립인자형(allele)과 TD와의 연합을 chi-square 검사로 조사한 결과에서도 통계적으로 유의한 의미의 연합은 발견되지 않았다(p＝0.322. df＝1).
   CYP2D6*10 다형성의 유무에 따라 CYP2D6*1/CYP2D6*1 형, CYP2D6*1/CYP2D6*10 형, CYP2D6*10/CYP2D6*10 형의 세가지의 유전자형이 존재할 수가 있다. 본 연구에서 CYP-2D6*10을 검사하기위한 PCR-RFLP는 67례에서만 성공적으로 수행되었다. 본 연구에서 CYP2D6*1/CYP2D6*1 형을 보인 경우는, TD가 있는 군에서는 8명, TD가 없는 군에서는 4명이었다. CYP2D6*1/CYP2D6*10 형을 보인 경우는, TD가 있는 군에서는 13명, TD가 없는 군에서는 17명이었다. CYP2D6*10/CYP2D6*10 형을 보인 경우는, TD가 있는 군에서는 12명, TD가 없는 군에서는 13명이었다. CYP2D6*10에 의한 유전자형과 TD와의 연합을 chi-square 검사로 조사한 결과, 통계적으로 유의한 의미의 연합은 발견되지 않았다(p＝0.388, df＝2)(표 2).
   또한, CYP2D6*10 대립인자형(allele)과 TD와의 연합을 chi-square 검사로 조사한 결과에서도 통계적으로 유의한 의미의 연합은 발견되지 않았다(p＝0.397, df＝1).

고     찰

   본 연구에서 CYP2D6 유전자의 다형성들과 관련지어 살펴볼 지연성 운동장애는, 항정신병 약물의 장기복용에 의해서 유발되는 심각한 부작용이며, 불수의적인 이상 운동으로 나타난다(Faurbye 등 1964；Schooler와 Kane 1982；Jeste와 Caligiuri 1993). TD를 진단하기 위하여 본 연구에서 사용할 DSM 제 4판 연구용 TD 진단기준(APA 1992)에서는, 지속적이나 간헐적으로 사용한 항정신병 약물의 복용기간을 최소한 3개월 이상(60세 이상은 1개월 이상)으로 정하고 있고, 약물을 복용중이거나 약물을 끊은지 4주(경구약) 혹은 8주(데포약) 이내에 불수의적 이상운동이 출현해야 한다고 정하고 있다.
   이 TD의 생성기전은, 항정신병 약물의 도파민 수용체의 장기적인 차단 때문에 기저핵에서 일어난 도파민 수용체의 과민성으로 부분적으로 설명되고 있으나, 아직은 충분하고 완전치 못하다. 왜냐하면, 항정신병 약물을 복용하지 않은 정신분열병 환자에게서도 자발성 운동장애(spontaneous dyskinesia)가 발생하고, 도파민을 고갈시키는 약물인 reserpine(최초의 항정신병 약물) 등도 도파민 수용체 과민성을 일으킬 터이나 TD는 발생하지 않는 등의 소견(Burt 등 1977)이 있기 때문이다.
   이 TD의 생성기전에 CYP2D6 유전자의 다형성들이 관여할 수 있다는 새로운 증거들이 제시되었다. 항정신병 약물은 cytochrome P450 효소군중의 하나인 debrisoquine 4-hy-droxylase(P450 CYP2D6 효소)에 의하여 대사가 되며, 이 효소는 CYP2D6 유전자에 의하여 생성이 된다(Brosen 등 1993). CYP2D 유전자의 여러 가지의 돌연변이의 존재에 따라 P450 CYP2D6 효소의 활성도가 차이가 나게 되며, 효소의 활성도가 거의 없는 PM형인 환자들은 특히 항정신병 약물의 부작용에 더 민감한 반응을 보일 수가 있게 된다(Spina 등 1992). PM형의 개인은 P450 CYP2D6 효소에 의해 분해될 수 있는 약물 대사의 지장으로, 약물의 혈중 농도가 올라가고, 그 결과 장기적인 사용의 경우에 약물의 부작용에 더 오래 노출되는 것으로 추정된다. 이러한 PM 형을 초래하는 CYP2D6*4(구명칭은 CYP2D6B) 다형성과 TD의 관련성이 시사(Armstrong 등 1997；Andreassen 등 1997)된 이후, 다른 다형성인 CYP2 D6*10과 TD가 유의한 연관성이 있고(Ohmori 등 1998), 또 다른 CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*5 등의 다형성들과도 연관성이 있다(Kapitany 등 1998)고 보고 되었다.
   PM 형의 발생빈도에 인종간의 차이가 있음이 알려져 있고, 백인종에서는 5~10%(Steiner 등 1988；Alvan 등 1990)이고, 일본인(Nakamura 등 1985；Horai 등 1989)과 중국인(Horai 등 1989)에게서는 0~1%로 보고된 바가 있다. PM형의 유전자적인 원인은 CYP2D6 유전자에서 보고된 여러 개의 다형성들임이 알려졌고, 백인종의 경우 그 중에서도 CYP2D6*4 다형성이 주된 PM형의 원인으로 알려졌다(Broly 1991；Hanioka 1990). 이 CYP2D6*4 다형성은 최근의 연구(Sachse 등 1997)에 의하면 일반적인 서양인의 20.7%에서 보이나 한국인을 대상으로한 연구(Ryu 등 1998)에서는 일반인중 1.5%에서만 보였다고 한다.
   CYP2D6 유전자의 intron 3 / exon 4 연결부위의 염기서열은 CCCCCAG / GACGCC이며 CYP2D6*4 돌연변이의 경우 intron 3의 마지막 염기인 G가 A로 치환되고 3'쪽의 접합부위(splice site)의 변화를 동반하여 exon 4의 첫 번째 염기인 G를 잃는 것과 동일한 결과가 되어 염기서열은 CCCCCAAG/ACGCC가 된다. 이 경우 frame shift mutation이므로 P450 CYP2D6 효소 단백질의 생성 자체가 어렵거나 질적으로 다른 단백질이 생성되는 것이다.
   최근에 새로운 다형성(polymorphism)인 CYP2D6*9(Tyndale 등 1991)와 CYP2D6*10(Wang 등 1993；Johansson 등 1994)이 발견되었고, 이 유전자 변이를 가진 경우에는 P450 CYP2D6 효소의 활성도는 PM형과는 달리 약간 감소되어 있다는 것이다. 후속된 연구에서 CYP2D6*9 다형성은 93명의 중국인에게서 한례도 나타나지 않았고(Lee와 Jeyaseelan 1994), CYP2D6*10 다형성은 한국인, 일본인과 중국인들에게서 0.36~0.7의 높은 빈도를 보였으나(Wang 등 1993；Armstrong 등 1994；Dahl 등 1995), 유럽인에게서는 0.05로 매우 낮은 빈도를 보였다(Armstrong 등 1994)는 것이다.
   이 CYP2D6*10 변이는 C/T188 변화가 일어나며, 그 결과 P450 CYP2D6 효소 단백질의 한개의 아미노산의 변화가 일어나므로, CYP2D6*4 변이보다는 초래되는 결과가 가볍게 되므로 P450 CYP2D6 효소의 활성이 약간 감소되는 결과를 보이는 것이다.
   이러한 분자 생물학적인 기전을 가진 CYP2D6*4 및 CYP2D6*10 다형성들이 TD에 관여하는지를 확인해 보고자 한국인을 대상으로 본 연구를 실시한 것이다.
   본 연구에서는, P450 CYP2D6 효소의 활성이 거의 없는 결과를 초래하는 CYP2D6*4 다형성과, 효소의 활성이 약간 감소되는 결과를 초래하는 CYP2D6*10 다형성을 조사하여 TD와의 연합을 살펴보았으나 통계적인 유의한 결과는 없었다(표 1, 2). CYP2D6*4 다형성은, 한국인 정신분열병 환자에서는 단지 1명만이 CYP2D6*1/ CYP2D6*4 형을 보임으로써 매우 낮은 빈도로 나타나, 일반 한국인을 대상으로 조사한 Ryu 등(1998)의 보고에서와 차이가 거의 없었다(표 1). 또한, CYP2D6*10 다형성은 한국인 정신분열병 환자에서는 서양인에 비하여 매우 높은 빈도로 나타남을 볼 수가 있었고, 그 빈도는 동양인 일반인을 대상으로 조사한 기존의 연구들(Wang 등 1993；Armstrong 등 1994；Dahl 등 1995)과 차이가 없었다(표 2).
   이런 결과들은, CYP2D6에 존재하는 두개의 다형성이, 한국인에게서 TD의 발생기전에 관여하지 않는다는 점을 제시하는 것이다. 즉, TD는 약물에 의하여 발생되는 부작용이기는 하지만 약물분해의 결함으로 인한 고혈중농도의 유지 등과는 무관한 기전으로 생성되는 가능성을 시사하는 것이다. 그러나, debrisoquine hydroxylase(＝P450 CYP2D6)가 주로 간에서 높은 활성을 보인다고는 하지만 뇌에서도 간의 1~10% 정도의 활성을 보인다고 하며, CYP2D6 유전자는 물론 이 유전자와 상동성이 매우 높은 CYP2D7, CYP2D7A, CYP2D7B 등의 3개의 유전자들(Kimura 등 1989；Heim과 Meyer 1992)도 교차접합에 의한 여러 패턴의 mRNA로 인체의 뇌에서 발현된다고 제시한 보고(Woo 등 1999)에 비추어 볼 때, 다른 미지의 기전에 의한 작용으로 CYP2D6 유전자가 TD의 발생에 관여할 소지는 남아 있다고 본다.
   본 연구에서 인구학적변인의 하나인 항정신병약물의 복용기간이, TD가 없는군에서 더 길다는 점은, 본 연구의 결과에 영향을 주지 않는다고 본다. 왜냐하면 보다 더 긴 기간동안 약물에 노출되었음에도 불구하고 TD가 안 나타났으므로, 대조군으로 선정됨이 더욱 타당해졌다고 볼 수 있기 때문이다.
   또한, TD의 발생기전에 도파민 D2 수용체와 도파민 D3 수용체의 유전자의 변이들이 연관되어 있다는 보고들이 있는데 한국인을 대상으로 알아볼 필요가 있을 것이다. 이민수 등(1999)은 도파민 D3 수용체의 유전자의 변이를 비교적 소수의 한국인 환자를 대상으로 알아 본 결과 유의한 통계적인 연관성을 찾지 못하고 있고, 도파민 D2 수용체의 유전자의 변이는 아직 한국인을 대상으로 실시된 연구가 없는 듯하므로, 이러한 점을 보완한 연구가 후속되면 흥미로운 새로운 결과가 나올 수도 있다고 본다.

결     론

   한국인 정신분열병 환자에게 나타나는 지연성 운동장애의 유전자적인 원인을 알아보기 위하여 71명의 정신분열병 환자를 DSM 제 4 판의 진단기준에 의거하여 선정하였고, 그중 TD를 가진 군은 35명이었고, TD를 가지지 않은 군은 36명이었다. 이들 대상군에게서 CYP2D6*4 및 CYP2D6*10 다형성들을 조사하였고 결과는 다음과 같다.
   1) 각 군의 나이의 평균과 표준편차는, TD가 있는 군은 42.4 ±10.7세, TD가 없는 군은 40.1±8.5세였다. 성별은, TD가 있는 군은 남자 24명 대 여자 11명이었고, TD가 없는 군은 남자 26명 대 여자 10명이었다. 연구조사시점에서 복용중인 항정신병 약물(CPZ equivalent dose)의 용량의 평균과 표준편차는, TD가 있는 군은 374±342mg, TD가 없는 군은 423±355 mg이었다. 이상의 변수들 중 나이와 복용중인 항 정신병 약물은 independent t-검정에 의한 검사상 두군사이에 통계적인 유의한 차이는 없었다(각각 p＝0.334, 0.558). 두군 사이의 성별의 차이는 chi-square 검정에 의한 검사상 유의한 차이는 없었다(p＝0.736, df＝1). 항정신병 약물의 복용 기간의 평균과 표준편차는, TD가 있는 군은 6.1±4.6년이고, TD가 없는 군은 10.6±5.2년으로 오히려 TD가 없는 군이 항 정신병 약물의 복용기간은 길었고, independent t-검정에 의한 검사상 두군사이에 통계적인 유의한 차이가 있었다(p＝0.000). TD를 가진군의 AIMS의 평균과 표준편차는 11.2±6.6 이었다.
   2) CYP2D6*4 유전자형의 조사결과, CYP2D6*1/CYP2D6*1 형, CYP2D6*1/CYP2D6*4 형, CYP2D6*4/CYP2D6*4 형을 보인 경우는, TD가 있는 군에서는 35명, 0명, 0명이었고, TD가 없는 군에서는 35명, 1명, 0명이었다. CYP2D6*4의 존재에 의한 유전자형과 TD와의 연합 및 CYP2D6*4 대립인자형과 TD와의 연합을 chi-square 검사로 조사한 결과 통계적으로 유의한 의미의 연합은 발견되지 않았다.
   3) CYP2D6*10 유전자형의 유무에 따라 조사결과, CYP2D6*1/CYP2D6*1 형, CYP2D6*1 /CYP2D6*10 형, CYP2D6*10/CYP2D6*10 형을 보인 경우는, TD가 있는 군에서는 8명, 13명, 12명이었고, TD가 없는 군에서는 4명, 17명, 13명이었다. CYP2D6*10의 존재에 의한 유전자형과 TD와의 연합 및 CYP2D6*10 대립인자형과 TD와의 연합을 chi-square 검사로 조사한 결과 통계적으로 유의한 의미의 연합은 발견되지 않았다.
   결론적으로 CYP2D6*4 및 CYP2D6*10 등의 다형성들은 한국인 정신분열병 환자의 지연성 운동장애를 유발하는 요인으로 볼 수 없다고 판단하였다.