Korean Journal of Biological Psychiatry

교신저자：전진숙, 602-702 부산광역시 서구 암남동 34번지
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서     론

   19세기 중반 Delay와 Deniker에 의해 chlorpromazine이 소개된 이후 많은 항정신병 약물들이 정신분열증의 치료제로서 소개되었다(Moriatry 등 1984). 전통적인 항정신병 약물의 약리적 작용기전은 dopamine(DA) 가설에 따라 중변연계에서 주로 dopamine-D2 수용체의 억제 효과를 응용한 것으로 설명되고 있다(Cohen 1994；Keefe와 Harvey 1994；Melzer와 Stahl 1976).
   기존의 항정신병 약물들이 정신분열병 치료에 많은 발전을 가져 왔으나 임상적인 사용에 있어서 몇가지 문제점이 발견되었다. 즉 이들 약물들은 정신분열증의 양성증상에는 효과적이었지만 음성증상의 개선에는 비교적 효과가 적은 것으로 보고되었으며(Andreasen과 Olsen 1982；Crow 1980；Mackay 1980), 이들 약물의 항도파민 효과에 의해 야기되는 추체외로 증상과 지발성 운동장애(tardive dyskinesia) 등의 부작용은 장기적인 약물 유지치료에서 환자의 약물순응(compliance)을 방해하는 중요한 원인이 되는 것으로 보고되었다(Putten 1974).
   이와 같은 한계점을 극복하기 위해 정신분열병의 병인에서 DA 이외의 다른 신경 전달 물질의 관련성에 대한 연구들이 시도되었고, 그 결과 기존의 항정신병 약물과는 달리 비전형적인 약물특성을 가진 약물들이 개발되었다. 그러나, 이들 약물들은 DA 수용체 외에도 aderenergic, cholinergic, histaminergic receptor에도 다양한 영향을 미치므로 이와 관계된 전신장기에도 함께 부작용을 일으키는 한계점을 보인다. 이들 비전형적 항정신병 약물(atypical neuroleptics) 중 많은 관심을 모았던 clozapine은 음성증상에도 유효하고 기존 약물에 비해 추체외로 증상과 지발성 운동장애가 적게 생기는 등 장점이 많으나 투약환자의 1~2%에서 무과립구증이 생기고 경련을 기존 약물보다 많이 유발하는 등의 심각한 부작용이 있어서 일차약으로 사용하기에는 문제점이 있는 것으로 보인다(이홍식 1992 ；Kaplan과 Sadock 1991).
   Risperidone은 benzisoxazol 유도체로서 serotonin-S2와 dopamine-D2 수용체에 대해 강하고 선택적인 길항작용을 가지는 새로운 항정신병 약물로서 1988년 이후 여러나라에서 임상적 연구가 실시되고 있는 비전형적 항정신병 약물이다. 여러 연구들에 의하면 risperidone은 음성증상의 개선에도 효과적이며 무과립구증이나 경련 등의 문제점을 유발시키지도 않았다(Gelders 등 1990；Castelao 등 1989；Mesotten 등 1989；Roose 등 1988).
   그러나 risperidone의 부작용과 관련된 이제까지의 연구에서는 이전의 전통적 항정신병 약물이 가지는 다른 하나의 한계점이었던 심혈관계의 부작용-특히 저역가 약물인 chlorpromazine 등에서의 심장 수축력의 감소와 심방과 심실 전도 시간의 증가, 불응기의 증가와 함께 α 1-adrenergic 차단을 통한 혈관 확장과 기립성 저혈압 등의 부작용-에 대해서는 연구가 부족하였다(Cohen 1994). 따라서 본 연구는 새로운 항정신병 약물인 risperidone의 심혈관계에 대한 안전성을 검토하기 위해서 시행되었다.

대상 및 방법

1. 연구대상
   1999년 6월 초부터 2000년 5월 말까지 고신대학교 복음병원 신경정신과에 DSM-Ⅳ(American Psychiatric Association 1994)에 의거하여 정신분열병, 분열정동장애, 또는 정신분열형(schizophreniform) 장애로 입원하여 risperidone으로 치료받은 환자 중에서 다음의 기준에 합당하는 42명(남자 22명, 여자 20명)을 연구의 대상으로 선택하였다.
   ① Risperidone 투여전 심혈관계 장애의 기왕력이 없는 환자, 그리고
   ② Risperidone 투여전 다른 항정신병약물을 투여받은 적이 없는 신환, 또는
   ③ Risperidone 투여전 다른 항정신병약물을 투여받은 과거력이 있으나, 최근에는 1주 이상 투약을 중단받은 환자, 그리고
   ④ 입원중 다른 항정신병약물이나 항우울제로 병합치료하지 않은 환자
   대상환자들의 일반적 특성은 다음과 같다(표 1). 전체 환자의 평균(±표준편차) 연령은 33.83±11.49세였고, 초발연령은 28.31±10.75세였다. 평균(±표준편차) 교육 수준은 11.71±3.74 년이었고, 평균(±표준편차) 체중과 신장은 61.63±11.98kg, 165±8.03cm이었다. 대상환자 중 20명(48%)에서 흡연력이 있었고, 2명(5%)에서 심장질환의 가족력이 있었다. 당뇨병 가족력은 4명(10%)의 대상자에게서 있었다. 26명(62%)이 미혼이었으며, 13명(31%)이 기혼, 3명(7%)이 이혼한 상태였다.
   대상환자 중 과거에 항정신병제 투여의 기왕력이 있으나 입원하기 전 최소 1주 이상 투약을 중단한 환자가 14명(33%)이었고, 28명(67%)은 항정신병 약물 사용의 기왕력이 없는 환자였다.

2. 연구방법
   항정신병약물을 전혀 투여한 적이 없는 입원 환자 또는 risperidone 투여전 1주 이상 항정신병약물 투여를 중단한 입원 환자에 대해서 risperidone 투여전, 2주후, 4주후에 반복해서 심혈관계 기능을 측정하였고, 동시에 심혈관계 기능에 영향을 미치는 요인을 분석하였다.
   심혈관계 기능의 변화를 보기 위해 맥박수, 혈압, 심전도(PR 간격, QRS 간격, QT 간격)를 측정하였다.
   심혈관계 기능에 영향을 미치는 요인을 살펴보기 위해서 연령, 성별, 이병기간, 교육 연 한, 체중, 키, 임상증상, 투여 용량, 투여 기간 등 여러 변인과의 상관성도 검토하였다.
   추정되는 기전의 규명을 위해 Anticholinergic Symptom Rating Scale(ASRS)(McEvoy 등 1991)과 Extrapyramidal Symptom Rating Scale(ESRS)(Chouinard 1980), 혈중 cholesterol, triglyceride, 고밀도 지질 단백질(high density lipoprotein, HDL), 백혈구수, 혈소판수, 혈색소 함량 등을 측정하였다.
   정신병리의 측정은 Clinical Global Impression(CGI)(Guy 1976), Brief Psychiatric Rating Scale(BPRS)(Kaplan과 Sadock 1995)을 사용해서 평가하였다.
   얻어진 자료들은 Windows 용 SPSS를 사용해서 통계분석하였다. 분석방법은 인구학적 통계는 빈도 분석(frequency analysis)으로 하였고, 심혈관계 기능의 변화는 약물 투여 전을 기준으로 하여 약물 투여 후 2주, 4주째에 맥박수, 수축기 혈압, 이완기 혈압, 체온, PR 간격, QRS 간격, QT 간격을 측정하여 일원 분산분석(one-way ANOVA) 및 사후검증으로서 Tukey HSD 다중비교검정으로 분석하였다. 심혈관계 기능과 여러 변인과의 상관성은 상관분석(correlation analysis)으로 분석하였다. 유의 수준은 p-value를 0.05이하로 정하였다.

결     과

1. Risperidone 투여 후 심혈관계 기능의 변화
   대상군에서 risperidone의 평균(±표준편차) 투여 용량은 투약 2주째 3.43±1.17mg/day이었고, 투약 4주째 4.19±1.23 mg/day이었다.
   Risperidone 투여 기간에 따른 대상군의 심혈관계 기능의 변화를 살펴본 결과는 다음과 같다(표 2). 평균(±표준편차) 맥박수는 투여전 81.19±11.03회/분, 투여 2주째는 77.05±8.28 회/분, 투여 4주째는 74.26±6.70회/분으로서, 투여 전과 비교해 투여 4주째에 통계적으로 유의하게 감소하였다(p<0.005). 평균(±표준편차) 수축기 혈압은 투여 전 125.71±12.91mmHg 이었고, 투여 2주째 122.14±11.80mmHg, 투여 4주째 120.71±10.22mmHg이었다. 평균(±표준편차) 이완기 혈압은 투여전 81.43±9.77mmHg, 투여 2주째 78.57±9.52mmHg, 투여 4주째 77.62±7.26mmHg으로서 혈압의 감소는 유의하지 않았다. 평균(±표준편차) PR 간격은 투여 전 153.90±25.94 msec, 투여 2주째 159.80±24.82msec이었고, 투여 4주째 158.93±23.90msec이었다. 평균(±표준편차) QRS 간격은 투여 전 87.79±19.00msec, 투여 2주째 
90.69±16.90msec, 투여 4주째 92.71±19.04msec이었다. 평균(±표준편차) QT 간격은 투여 전 357.10±37.29msec, 투여 2주째 373.14±35.17msec, 투여 4주째 382.14±30.25msec로서, 투여전에 비해 투여 4주째 통계적으로 유의하게 증가하였다(p<0.005).

2. 심혈관계 기능에 영향을 미치는 요인의 변화
   심혈관계에 영향을 미치는 요인을 검토해 본 결과는 다음과 같다(표 2).
   평균(±표준편차) 체중은 투여 전 61.63±12.05kg, 투여 2주째 63.24±11.73kg, 투여 4주째 64.61±11.54kg으로서, 체중의 증가는 통계적으로 유의하지 않았다.
   임상증상 척도인 BPRS 점수는 투여 전 54.14±5.70점, 투여 2주째 40.90±6.80점, 투여 4주째 30.81±8.78점이었고, CGI 점수는 투여 전 5.21±0.81점, 투여 2주째 4.05±0.96점, 투여 4주째 3.17±1.25점이었다. BPRS 점수와 CGI 점수는 양자 모두 투여전과 투여 2주째, 투여전과 투여 4주째, 그리고 투여 2주째와 투여 4주째 간에 통계적으로 유의하게 차이가 있었다(p<0.001). 부작용 척도인 ESRS점수는 투여 2주째 1.79 ±1.54점, 투여 4주째 3.29±2.18점이었고, ASRS점수는 투여 2주째 2.36±1.38점, 투여 4주째 4.31±2.25점이었다. 양자 모두 투여전과 투여 2주째, 투여전과 투여 4주째, 그리고 투여 2주째와 투여 4주째 간에 통계적으로 유의한 점수 차이를 보였다(p<0.001).
   혈중 cholesterol 평균(±표준편차) 수치는 투여 전 170.88 ±33.48mg/dl, 투여 2주째 174.48±37.19mg/dl, 투여 4주째 183.14±28.47mg/dl이었다. 혈중 Triglyceride 평균(±표준편차) 수치는 투여 전 114.29±64.76mg/dl, 투여 2주째 134.19±68.49mg/dl, 투여 4주째 146.71±70.33mg/dl이었다. 혈중 HDL 평균(±표준편차) 수치는 투여 전 41.81±41.50mg/dl, 투여 2주째 41.29±11.41mg/dl, 투여 4주째 41.40±10.82 mg/dl이었다. 이들은 모두 통계적으로 유의한 변화가 없었다. 혈중 백혈구 평균(±표준편차) 수치는 투여 전 7.84±2.87 10 3/ul, 투여 2주째 6.21±1.30 10 3/ul, 투여 4주째 6.16±1.68 10 3/ul으로서 투여전에 비해 투여 2주째, 그리고 투여전에 비해 투여 4주째에 통계적으로 유의하게 감소되었다(p<0.005). 혈중 혈색소 평균(±표준편차) 함량은 투여 전 13.06±1.79g/dl, 투여 2주째 12.86±1.70g/dl, 투여 4주째 12.74±1.60g/dl이었다. 혈중 혈소판 수치는 투여 전 243.40±73.11 10 3/ul, 투여 2주째 229.29±77.06 10 3/ul, 투여 4주째 215.31±59.04 10 3/ul이었다. 그 외 prothrombin time도 유의한 변화를 보이지 않았고, partial thromboplastin time은 투여전에 비해 투여 4주째 통계적으로 유의하게 증가되었다(p<0.05).

3. 심혈관계 기능과 여러 변인과의 상관성
   심혈관계 기능과 여러 변인과의 상관성을 검토해 본 결과는 다음과 같다(표 3).
   맥박수는 4주째에 전체 투여량과 순상관관계를 보였다(γ＝0.334, p<0.05). 혈압은 투여 2주째와 4주째에 성별과 상관관계를 보여서 남자가 여자보다 높았고(수축기 혈압：2주째 γ＝-0.339, p<0.05；4주째 γ＝-0.351, p<0.05, 이완기 혈압：2주째 γ＝-0.362, p<0.05；4주째 γ＝-0.415, p<0.01), 체중과도 순상관관계를 보였다(수축기 혈압：2주째 γ＝0.408, p<0.01；4주째 γ＝0.313, p<0.05, 이완기 혈압：2주째 γ＝0.343, p<0.05；4주째 γ＝0.305, p<0.05). QT 간격은 투여 2주째(γ＝0.421, p<0.01)와 4주째(γ＝0.313, p<0.05)에 성별과 상관관계를 보여서 여자에게서 더 길었고, 흡연력과도 투여 2주째(γ＝0.424, p<0.01)와 4주째(γ＝0.392, p<0.05)에 상관관계를 보여서 흡연력이 있는 경우에 QT 간격이 더 짧았다. 이 외는 의미있는 상관관계를 보이지 않았다.

고     찰

   전통적 항정신병 약물은 정신병적 증상의 치료에 중요한 역할을 해왔으나, 추체외로 증 상과 항콜린성 부작용으로 인해 환자의 약물에 대한 순응성을 떨어뜨리고 이것이 약제 선택에 있어서 제한점이 되어왔다. Serotonin(5-HT)₂ 수용체에 친화력을 가지는 약리학적 특성을 가진 clozapine이 기존 약제에 반응이 없던 정신분열병에 효과가 있음이 증명(Hippus 1989；McKenna와 Bailey 1993)된 후 serotonin 가설이 다시 대두되었다(Bleich 등 1988). 그 이후 도파민(D₁, D₂, D₃, D₄) 수용체와 세로토닌 수용체를 동시에 선택적으로 차단할 수 있는 약물들, 그리고 세로토닌 수용체만을 선택적으로 차단할 수 있는 약물 등 현재 많은 비전형적 항정신병 약물이 개발되었고 혹은 연구 중에 있다(Melzer와 Fatemi 1996；Remington 1996).
   이 중에서 risperidone은 benzisoxazole 유도체로서 5-HT₂, DA D_2, α₁-adrenergic 수용체에 높은 친화력을 보이며 상대적으로 α₂-adrenergic, histamine H₁ 수용체에 낮은 친화력을 갖고 있고, DA D₁이나 muscarinic cholinergic 수용체에는 결합하지 않는다(Kevin 등 1982；Leysen 등 1988；Schatzberg 등 1997). 특히 5-HT_2A와 D₂ 수용체 모두에 길항작용을 하는데 D₂에 비하여 5-HT_2A에 약 25배 정도나 더 강한 친화성을 보이며 이러한 작용은 clozapine보다 훨씬 강하다(Leysen 등 1988). 약리학적으로 risperidone의 5-HT_2A 수용체에 대한 길항작용은 ritanserine의 작용과 유사하고 haloperidol의 200배이며, DA D₂ 수용체 길항작용은 haloperidol과 유사하다고 보고되었다(Ereshefsky와 Lacombe 1993；Janssen 등 1988).
   Risperidone의 부작용에 관해서는 아직 보고가 많지 않다. 그러나, 임상에서 가장 흔하게 경험되는 부작용으로는 불면, 초조, 추체외로 증상, 불안 및 두통 등이 있으며, 드물지만 심각한 부작용으로 졸도, 부정맥 및 경련 등이 있고, 그 외에도 혈중 prolactin 농도를 증가시키며, 발기부전 등의 성기능 장애, 체중증가 및 발적(hot flush) 등이 있다(Kaplan과 Sadock 1995).
   심혈관계 부작용은 α₁-adrenergic 수용체를 차단함으로써 기립성 저혈압, 기립성 현 기, 심실성 빈맥 등이 risperidone의 투여, 특히 고용량 투여시 첫 수주 사이에 흔히 나타나며 졸도, 부정맥, 일도 방실 차단이 드물게 보고되었다(Cohen 1994；Leysen 등 1992). Risperidone 과용량 투여 시에는 심전도 상에서 QT와 QRS 간격의 연장을 보였다는 보고가 있다(Ken 등 1996；Richard와 Robert 1996).
   본 연구에서는 맥박수 감소와 QT간격의 증가를 볼 수 있었다. 이것은 이전의 이중 맹검 연구에서 380명 중 8명에서 심전도상 QRS와 QT 간격의 증가가 있었다는 Titusville(1994)의 연구 결과와 Drici 등(1988)의 연구에서 risperidone이 sertindole보다 QT 간격을 더 연장시킨다는 결과와 일치하였다. 그러나, 치료 용량에서는 다른 심혈관계 부작용이 일어나지 않는다는 Cohen(1994)과 Owen(1994)의 연구와는 일치하지 않았다. 수축기 혈압과 이완기 혈압 모두 유의한 변화가 없었다. 이것은 기립시 맥박과 수축기 혈압에서 유의한 변화를 보였던 백운수 등(1994)의 연구와 일치하지 않았다. 이들 부작용에 대해서는 향후 더 많은 연구가 필요할 것으로 사료된다(Claus 1992；Meco 등 1989；Mesotten 등 1989；Putten 1974).
   체중의 증가는 통계적으로 유의하지 않았다. 이것은 이전의 risperidone 투여로 인한 체중 증가의 보고와는 일치하지 않았다(강대엽 등 1966；백운수 등 1994；이민수 1998；Owen 1994). 심혈관계 기능에 영향을 미치는 요인 중 BPRS, CGI 등의 임상척도는 통계적으로 유의 하게 감소하였다. 심혈관계 기능과 다른 변인들과의 연관성을 검토한 결과, risperidone 투여 용량과는 투여 4주째의 맥박수만이 순상관성을 보였고, 이것은 고용량 투여시에 드물게 심실성 빈맥이 나타난다는 Cohen(1994)의 연구와 일치하는 것이다. Risperidone 투여 후 체중의 증가는 혈중 triglyceride 및 혈압의 증가와 상관성이 있었다. 따라서, risperidone 용량 외에 체중 증가가 심혈관계 기능에 영향을 미칠 가능성도 배제할 수 없다.
   본 연구의 제한점으로서는 약물에 의한 심혈관계 기능의 변화를 측정하기에는 추적 조사기간이 비교적 짧았고, 표본수가 작았던 점이다. 또한, 병용한 약제의 심혈관계 기능에 미치는 영향을 완전히 배제할 수 없었다는 점을 들 수 있다.

결     론

   1999년 6월 초부터 2000년 5월 말까지 고신대학교 복음병원 신경정신과에 입원하였던 환자들 중 DSM-Ⅳ 진단기준에 의거 정신분열병, 정신분열형 장애, 분열정동장애로 입원한 환자 42명을 대상으로 risperidone 투여가 심혈관계 기능에 미치는 영향을 조사하였다. Risperidone 투여 전과 투여 2주째, 투여 4주째에 혈압, 맥박, 체중, 혈액학적 및 혈액생화학적 검사, 심전도를 반복시행하고 ESRS와 ASRS로 부작용을 평가한 결과 다음과 같은 결론을 얻었다.
   1) Risperidone 투여 4주째 심혈관계 기능에서 맥박수는 유의하게 감소하였고, QT 간격은 유의하게 증가하였다(각각 p<0.005).
   2) 심혈관계 기능에 영향을 미치는 요인 중에서 BPRS, CGI 는 투여전에 비해서 투여 2주째 및 4주째 모두 유의하게 감소하였고(각각 p<0.001), 부작용 척도인 ESRS, ASRS는 투여전에 비해서 투여 2주째 및 4주째 모두 유의하게 증가하였다(각각 p<0.001).
   3) 맥박수는 투여 4주째에 risperidone 투여 용량과 유의한 순상관관계를 보였다(p<0.05). 혈압은 성별과 유의한 상관성을 보여서 남자에게서 더 높았고(p<0.05), 체중과도 유의한 순상관관계를 보였다(p<0.05). QT 간격은 흡연력과 유의한 상관관계를 보여서 흡연력이 있는 경우에 더 짧았다.
   결론적으로, risperidone 투여는 심혈관계 기능 중 맥박수 및 QT 간격에 유의한 변화를 초래하였으므로, risperidone의 심혈관계 안전성에 대해서는 투여기간과 용량의 증가에 따라 재고해 볼 필요가 있다고 생각된다.