Korean Journal of Biological Psychiatry

교신저자：김용구, 425-707 경기도 안산시 고잔동 516

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서     론

   우울증의 생물학적 연구는 1950년대로 거슬러 올라가 reserpine을 투여받은 고혈압 환자의 약 15% 정도에서 심각한 우울증을 일으킨 반면, 결핵 치료제를 복용중인 일부 결핵 환자에서 기분을 고양시킨다는 우연한 발견으로부터 시작되었다. 차후의 연구를 통해 reserpine은 뇌 시냅스의 단가아민 함량을 감소시키고, 결핵약은 단가아민 산화효소를 억제함으로서 단가아민 함량을 증가시킨다는 사실이 밝혀졌다. 이러한 소견들을 토대로 발전되어 나온 우울증의 첫 생물학적 가설이 바로 단가아민 고갈 가설이다(Schildkraut 1965). 간단히 말해, 이 가설은 우울증이 단가아민 신경전달물질의 효용성의 저하, 특히 시냅스에서 세로토닌(serotonin；이하 5-HT)과 노르에피네프린(norepinephrine；이하 NE)이 고갈되어 증상이 나타난다는 것이다.

   그러나, 이 가설은 시냅스에서 5-HT 혹은 NE을 고갈시키는 파라다임을 통해 그 관련성이 더욱 복잡하다는 것이 밝혀졌다(Shopsin등 1975；Delgado등 1994；Miller등 1996). 첫째, 정상인에서 5-HT 혹은 NE의 고갈이 우울증상을 유발시키지 않았으며, 둘째, 5-HT 선택적 재흡수 차단제에 효과를 보였으나 NE 선택적 재흡수 차단제에는 효과가 없었던 관해 상태의 우울증 환자는 5-HT 고갈에 대해서만 단기간의 재발을 나타내었고, 셋째, NE 선택적 재흡수 차단제에 효과가 있었으나 5-HT 선택적 재흡수 차단제에 효과가 없었던 관해 상태의 우울증 환자는 NE 고갈에 대해서 단기간의 재발을 보였다. 이러한 결과는 5-HT 혹은 NE이 항우울 반응을 유지하는데 관련이 있을 수 있지만, 이것만으로 항우울제의 작용기전과 우울증의 병태생리를 설명하는데 충분하지 않다는 것을 시사하고 있다. 더욱이, 항우울제 투여로 단가아민의 수준은 급격하게 증가되지만, 치료 반응을 나타내기까지에는 3주에서 4주의 일정한 시간이 경과되어야 한다는 사실은 더욱 복잡한 과정이 존재한다는 것을 의미한다.

   단가아민 수용체 민감성 가설(monoamine receptor sensitivity hypothesis)은 이러한 의문을 해결하기 위해 제안되었다(Sulser등 1978；Charney등 1981). 이 가설은 항우울제에 의한 단가아민의 지속적인 유리 혹은 증가가 시냅스 전과 후에 위치한 수용체를 활성화시킴으로서, 단가아민 수용체의 수를 감소시키는 하향조절(down-regulation)로 인해 치료효과를 나타내며, 우울증은 수용체의 상향조절(up-regulation)로 인해 유발된다는 것이다. 실제로, 장기적인 항우울제 투여가 대뇌피질과 해마를 포함하는 변연계의 베타 아드레날린 수용체(β-adrenergic receptor；이하 βAR) 리간드 결합부위를 하향조절하였으며(Vetulani와 Sulser 1975；Banerjee등 1977). 또한, 항우울제는 백서 뇌의 5-HT2A 수용체 발현을 하향조절하였다(Peroutka와 Snyder 1980).

   그러나 이 가설도 몇 가지 문제점을 지니고 있다. 첫째, 모든 항우울제가 βAR 혹은 5-HT_2A 리간드 결합부위를 하향조절하지 않았다(Heninger와 Charney 1987). 이것은 다른 항우울제의 작용은 다른 수용체에 의해 매개되거나 혹은 다른 부위가 관련이 있다는 것을 의미한다. 둘째, βAR 혹은 5-HT_2A 결합부위를 하향조절을 하는데 걸리는 시간은 치료반응이 나타나는 시기보다 더 빨랐다(Riva와 Creese 1989). 셋째, 선택적인 βAR 길항제의 투여에 의한 βAR 기능의 감소가 항 우울 효과가 없고, 일부 환자는 오히려 증상이 악화되었다(Paykel등 1982；Avorn등 1986). 사실상, βAR 효현제가 우울증의 동물모델에서 항우울 효과를 나타내었고(O’Donnell 1993), 더욱이 βAR 기능을 촉진시키는 갑상선 호르몬의 투여가 일부 환자에서 항우울효과를 보였다(Goodwin등 1982). 넷째, 우울증의 가장 효과적인 치료중에 하나인 전기충격요법의 장기적인 치료가 쥐의 전두엽의 5-HT_2A 수용체의 발현을 증가시킴으로써 수용체를 상향조절하였다(Butler등 1993).

   이후에, 5-HT_1A 수용체 민감성 가설이 Blier와 deMontigny(1994)에 의해 제안되었다. 이 가설에 따르면 우울증은 somatodendritic 5-HT_1A 자가수용체의 기능이 비정상적으로 증가되어 발생하며, 항우울제는 presynaptic 5-HT_1A 수용체를 하향조절하여 효과를 나타낸다는 것이다. 가령, SSRIs에 의한 5-HT 재흡수 차단은 presynaptic 5-HT_1A 수용체의 적응적 탈감작(adaptive desensitization) 후에 비로소 시냅스내의 5-HT 수준을 증가시키게 된다. 이 가설은 항우울제의 작용이 dorsal raphe 5-HT_1A 수용체의 하향조절과 관련이 있고, 이후에 대뇌 5-HT 신경전달의 증가를 초래한다는 사실에서 뒷받침되었다(Blier와 de Montigny 1998). 또 다른 증거로 5-HT_1A 수용체 길항제인 pindolol을 SSRIs와 병합 투여할때, 치료반응이 나타나는 시기를 단축시켰다는 보고(Zanardi등 1997；Bordet등 1998)가 제시되었다. 그러나 반면, 다른 연구들(Berman등 1997；Perez등 1999)에서는 pindolol의 효과를 증명하지 못하였는데, 이러한 차이는 pindolol이 우울증의 일부 아형에서만 효과적일 수 있음을 시사하고 있다.

   최근에는, 분자생물학, 신경영상술, 세포병리학의 발달로 인해 우울증의 병태생리와 항우울제의 작용기전을 분자(molecule) 혹은 세포(cell) 수준에서 이해할 수 있게 되었다. 분자 및 세포 가설(molecular and cellular theory)(Duman등 1997)은 스트레스와 우울증 그리고 항우울제의 작용 기전을 세포내 신호전달경로(intracellular signal transduction cascade)와 신경 가소성(neural spasticity)의 개념으로 설명하려는 새로운 시도이다. 이 가설에 따르면, 스트레스로 인한 특정 뇌 부위의 신호전달 경로의 장애와 신경원 적응(neuronal adaptation)의 실패는 스트레스와 연관된 질환을 유발하게 되며, 항우울제는 이를 회복시키는 역할을 한다는 것이다. 다시말해, 심한 스트레스는 해마신경원의 위축(atrophy)과 사망(death) 뿐만 아니라 신경조직발생(neurogenesis)을 억제하여 해마(hippocampus)의 구조적 변화와 기능의 장애를 초래하는데, 우울증도 유사한 기전에 의해 발생된다. 더욱이, 세포내 신호전달경로는 스트레스와 우울증에서 나타나는 신경원 위축 및 세포 사망과 신경조직발생을 조절하는데 중추적 역할을 하고 있다. 현재, 이 경로에는 cyclic adenosine monophosphate(cAMP) 신호전달경로와 neurotrophic factor 신호전달경로가 알려져 있다. 최근에는 해마 이외에도 대뇌피질(cerebral cortex), 편도(amygdala) 등의 뇌 구조물의 구조 및 기능의 장애가 우울증의 병태생리와 관련이 있음이 밝혀지고 있고, 이를 통해 우울증의 신경해부학적 회로(neuroanatomical circuit)가 점차 규명되고 있다. 또한 우울증의 분자 및 세포 수준에서 이해의 폭이 증가됨에 따라 우울증 치료를 위한 새로운 항우울제의 개발과 치료 전략이 가능해졌다.

   이에 본 연제에서는 첫째 신경가소성과 세포내 신호전달경로에 대한 기본적인 개념들을 기술하고, 둘째, 분자 및 세포 수준에서 스트레스와 우울증 및 항우울제의 작용 기전을 이해하여 보고자 한다.

신경가소성(Neural Plasticity)

   신경가소성(neural plasticity) 혹은 구조가소성(structural plasticity)이란 한 개인이 환경과의 상호작용에 대한 반응으로 성장한 뇌에서 새로운 세포가 탄생하거나 유전적으로 건강한 세포가 사망하는 신경원 적응(neuronal adaptation)으로 정의된다. 전자의 경우를 신경조직발생(neurogenesis)이라고 하고, 후자의 경우를 아포프토시스(apoptosis)라고 한다.

   학습, 기억, 스트레스, 향정신성 약물 등의 행동 혹은 환경의 경험은 각기 고유한 신경회로를 활성화시켜, 신경가소성의 핵심적인 역할을 하고 있는 세포내 신호전달경로를 유발한다. 여기에는 neurotrophic factor에 의한 신호전달경로, 신경전달물질 수용체에 의한 신호전달경로, 그리고 기타의 다른 신호전달 경로가 있는데, 이 경로들은 점차 공통적인 경로로 집합하게 된다[예를 들면 cyclic adenosine monophosphate response element-binding protein(이하 CREB)]. 이러한 공통 요인(convergent factor)들에 의해 세포의 생존 혹은 사망의 과정 즉, 신경가소성을 통해 분자 및 세포 차원에서 적응을 시도하게 된다. 이와같이 신호전달경로는 스트레스와 우울증에서 나타나는 신경원 위축 혹은 신경원 사망과 신경조직발생을 조절하는데 중추적 역할을 한다. 신경원의 기능과 활성을 저해하는 환경(저산소증, 저혈당증, 신경독성, 바이러스 감염 등) 혹은 유전적 요인(CREB 혹은 BDNF의 발현의 변화 혹은 돌연변이)은 신경원의 위축 혹은 사망을 촉진시킨다. 스트레스로 인한 특정 뇌 부위의 신호전달 경로의 장애와 신경원 적응의 실패가 우울증 등의 스트레스와 연관된 질환을 유발하게 되며, 항우울제는 이를 회복시키는 역할을 한다(Duman등 2000)(그림 1).

1. 세포내 신호신경전달 경로(Intracellular signal transduction cascade)

   여러 단가아민 수용체와 neurotrophic factor에 의해 매개되는 세포내 신호전달 경로가 점차 규명됨으로서 단가아민의 함량 혹은 수용체 연구에서 규명되지 않았던 우울증의 병태생리와 항우울제의 작용기전을 분자 수준에서 좀 더 이해할 수 있게 되었다. 현재 이 경로에는 cyclic adenosine monophosphate(cAMP) 신호전달경로와 neurotrophic factor 신호전달경로가 알려져 있다.

1) 세포내 cAMP 신호전달경로

   cAMP 이차 전령계는 활성 인자과 억제 인자들의 복잡한 상호작용에 의해 조절되고 있는데 βAR와 5-HT_4,5A,6,7 수용체는 cAMP 경로를 활성시키고, 5-HT_1A,1B,1D,1E는 억제한다. 신경전달물질이 해당 수용체와 결합하면 G 단백질을 경유하여 adenylyl cyclase(AC)를 활성화시키고, AC는 adenosine triphosphate(ATP)에서 cAMP의 생성을 증가시키고, cAMP는 다시 cAMP-dependent protein kinase(PKA)를 활성화시킨다. PKA는 수용체, 이온 통로(ion channel), G 단백질, 효소, 전사인자(transcriptional factor)를 포함한 특별한 단백질의 인산화를 통해 세포 기능을 조절한다. 특히, cAMP에 반응하여 전사를 조절하는 부위를 cAMP 반응요소(cAMP responsive element, CRE)라고 하고, cAMP 반응요소에 결합하는 전사조절 인자를 CREB(cAMP response element binding protein)라고 하는데, CREB의 전사활성은 cAMP-dependent protein kinase(PKA) 인산화에 의해 증가된다. CREB는 여러 신호전달전달 경로의 공통의 목표이기 때문에 매우 중요하다. CREB의 전사활성은 Ser 133 부위에서 인산화될 때 증가된다. CREB는 PKA에 의해 조절되나 또한 protein kinase C(PKC)와 Ca²⁺/calmodulin(CAM)-dependent protein kinase에 의해서도 활성화된다. 가령, HT_2A 수용체는 phosphatidylinositol 이차전령계와 결합하여 inositol triphosphate(IP3)와 diacylg-lycerol(DAG)를 활성화시켜 세포내 Ca²⁺의 분비를 통해 PKC와 CAM kinase를 활성화시킬 수 있다. CREB는 여러 유전자들을 발현시키는데, 특히 BDNF(brain-derived neurotrophic factor)와 TrkB(transmembrane receptor protein tyrosine kinase B) 등의 표적 유전자(target gene)는 우울증의 병태생리와 항우울제의 작용기전과 관련이 있고, 이들은 표적 신경원(target neuron)의 신경원 가소성과 세포의 생존과 기능을 증가시키게 된다(Duman등 1999)(그림 2).

2) Neurotrophic factor 신호전달경로

   Neurotrophic factor 신호전달경로는 단가아민 수용체 조절과는 전혀 다른 경로로 매개된다(Russell 1995)(그림 3). Neurotrophic factor는 Trks(transmembrane receptor protein tyrosine kinase)라고 명명된 수용체와 결합하는데, 신경성장인자(nerve growth factor)에 대한 수용체를 TrkA, BDNF에 대해서는 TrkB, Neurotrophin(NT)-3/NT-4/5에 대해서는 TrkC라고 한다. BDNF는 TrkB 수용체와 결합한 후 일련의 인산화 과정(Shc, Sos, Ras, Raf, MEK)을 거쳐 MAP kinse(ErK)를 활성화시킨다. 이외에도 Trk 수용체에 의해 phospholipase Cγ와 phosphatidylinositol-3-kinase 경로가 활성화될 수 있다. MAP kinase의 목표중에 하나가 ribosome S6 kinase(Rsk)인데, Rsk는 두가지 경로를 통해 세포의 생존을 유지하게 된다(Bonni등 1999). 즉, Rsk는 세포사망을 촉진시키는 pro-apoptotic factor BAD를 인산화시켜 비활성 상태로 만든다. Rsk는 CREB의 인산화를 촉진시켜 anti-apoptotic factor인 Bcl-2 유전자를 발현시킨다. 최근에, Bcl-2 유전자의 촉진자(promoter) 부위에 CREB가 반응하는 부위인 CRE를 가지고 있음이 발견되었다(Finkbeiner 2000).

   MAP kinase는 베타 아드레날린 수용체(βAR)를 포함한 G 단백 결합 수용체의 내부화(internalization)에 의해서 cAMP 정보전달경로와는 무관하게 활성화될 수 있다(Luttrell등 1999)(그림 4). βAR의 내부화는 soluble tyrosine kinase(Src)와 결합되고, Src는 adaptor protein인 Shc, Gab를 인산화시켜 Ras의 활성화를 유도하여 MAP kinase가 활성화된다. 또한 βAR의 내부화는 β-arrestin과 결합하면 β-arrestin은 더 이상의 G 단백질의 활성을 억제하여 수용체를 탈감작(desensitization)시키는 역할을 한다. β-arrestin은 βAR와 Src를 결합시키는 adaptor 기능도 가지고 있다. 이러한 경로를 통해 항우울제의 작용은 cAMP-CREB 경로 뿐만 아니라 MAP kinase 경로도 활성화시키는 것으로 생각된다. 최근에 5-HT1A 수용체도 이러한 기전을 통해 MAP kinase 경로를 활성화시킨다는 사실이 증명되었다(Mendez등 1999). 이것은 억제성 G 단백질과 결합하여 cAMP의 기능을 억제하는 역할을 하는 것으로 생각되어왔던 5-HT_1A 수용체가 cAMP 경로를 우회하여 MAP kinase 경로를 상향조절하여 작용을 나타내는 것으로 설명될 수 있다.

2. 아포프토시스(Apoptosis)

   아포프토시스는 세포가 죽을때 사전에 이미 준비된 상황에서 자살 프로그램(suicide program)을 가동시켜 능동적으로 죽음을 맞이한다는 개념이다(programmed cell death). 세포의 괴사(necrosis)가 급성적 외상(acute traumatic injury)에 의해 세포막 용해(lysis)로 인한 세포팽창과 이온농도의 변화 그리고 물의 유입으로 파괴되는 수동적인 사고사(accidental death)라고 본다면, 아포프토시스는 세포의 능동적 파괴를 통해 불필요한 세포들을 제거하여 몸의 효율적 생존을 꾀하기 위한 생명의 고도의 전략의 하나로서 세포의 수축(shrinkage), 염색질(chromatin)의 농축(condensation), 세포의 분할(cellular fragmentation), 마지막으로 거식세포에 함입(phagocytosis)되는 단계로 나타나는 능동적이면서 자발적인 세포의 자연사(natural death)라고 할 수 있다.

   1980년대에 외부의 글루코코티코이드 처리로 흉선 T 세포의 아포프토시스가 유발됨을 밝힘으로써 아포프토시스의 분자기전과 생존신호(survival signal)에 관한 연구가 활발하게 진행되었다(Wyllie등 1987). 특히, 글루코코티코이드에 의한 아포프토시스가 발생되는 과정에서 새로운 RNA와 단백질의 합성이 필요하다는 것이 밝혀지면서 세포사망에 관련된 유전자를 찾는 연구의 일환으로 Bcl-2 유전자가 아포프토시스를 억제하는 단백질을 만든다는 사실이 밝혀졌다. 선충(Caenorhabditis elegans)의 세포사망의 유전적 경로에 관한 연구를 통해 Ced-3, Ced-4는 아포프토시스를 유발하는 유전자(cell death gene)인 반면, Ced-9는 억제하는 유전자임이 밝혀졌다(Kendel등 2000)(그림 5). 또한, 척추동물에서도 유사한 기전에 의해 발생되는데 Apaf-1(apoptosis activating factor-1)과 caspases(cysteine protease family)는 세포사망을 촉진하는 반면, Bcl-2 family중 Bcl-2, Bcl-XL, Bcl-W는 세포사망억제자(cell death inhibitor)로 작용을 하고, Bax 1, Bak, Bik, Bad는 세포사망촉진자(cell death promotor)로 작용을 한다. 특히, neurotrophic factor인 신경성장인자(nerve growth factor)는 trk A 수용체의 신호전달을 통해 Bcl-2를 활성화시켜 Apaf-1을 억제하여 caspase 경로를 차단하여 세포의 생존을 강화하며, 반대로 신경성장인자의 제거는 Apaf-1의 활성에 의해 세포 사망이 유발된다.

   우울증은 시상하부-뇌하수체-부신피질 축의 활성화에 의한 글루코코티코이드의 증가와 이로 인한 해마의 용적의 저하와 전전두엽의 교세포 및 신경원의 사망, 및 BDNF 유전자의 억제 가설(Stahl 2000)을 종합해 볼 때, 우울증에서 아포프토시스로 인해 세포 사망을 유발할 수 있을 것으로 가정해 볼 수 있다. 한 예비적 연구(Eilat등 1999)에서는 우울증 환자의 말초임파구의 아포프토시스가 정상인보다 많았다고 보고하였으며, 최근의 한 연구(Lucassen등 2001)는 우울증 환자의 해마에서 아포프토시스를 확인하였으나, 글루코코티코이드의 증가와의 연관성은 증명하지 못하였다.

스트레스와 신경가소성

1. 해  마

   해마는 해부학적으로 측두엽(temporal lobe)에 위치한 피질하 구조물로서 entorhinal cortex로부터 축삭(axon)이 해마의 치상회(dentate gyrus)의 과립신경원(granular neuron)과 시냅스되어 있고, 다시 mossy 섬유가 CA3 삼각신경원(pyramidal neuron)에 신경전달되고, CA3으로부터 CA1으로 전달된 후 다른 뇌 구조물로 신경전달되는 trisynaptic circuit를 형성하고 있다(Sapolsky 2000)(그림 6).

   해마는 스트레스와 우울증의 병태생리 그리고 항우울제의 작용기전과 밀접한 관계를 갖고 있는 뇌 구조물중 하나이다. 해마는 학습과 기억, 그리고 신경내분비 조절에 중요한 역할을 한다. 다시 말해, 해마는 단기기억(short-term memory)을 장기적인 외현기억(long-term explicit memory)으로 공고화(consolidation)하며, 시상하부-뇌하수체-부신피질 축의 되먹임(feedback)을 조절한다(Eichenbaum과 Ott 1992).

   해마 신경원은 type I(mineralocorticoid)과 type II(glucocorticoid)의 두가지 형태의 부신성 스테로이드에 대한 수용체를 발현시킨다(DeKloet등 1998). 해마는 또한 생식선호르몬(gonadal hormone)에 민감하고, 세포내 안드로겐과 에스트로겐 수용체를 발현시킨다. 또한 해마에는 5-HT_1A 수용체가 많이 분포되어 있다. 해마에 위치한 5-HT_1A 수용체와 글루코코티코이드 수용체의 기능이 스트레스와 우울증의 병태생리와 관련이 있다.

   해마는 뇌졸증과 두부외상에 의한 손상에 취약하며, 노화 혹은 반복적인 스트레스에 의해 손상되기 쉬운 구조물이다. 해마 신경원은 또한 시상하부-뇌하수체-부신피질 축의 활성화, 글루코코티코이드의 투여에 의해 손상된다. 스트레스는 해마의 CA3 부위에서 수상돌기(dendrite)의 축소(shortening) 혹은 가지제거(debranching)되는 과정, 즉 수상돌기 개조(dendritic remodeling)를 촉진하고(McEwen 1999), 성장한 동물의 치상회(dentate gyrus)의 과립신경원(granule neuron)에서 새로운 세포가 탄생되는 과정, 즉, 신경조직발생(neurogenesis)을 억제한다(Gould와 Tanapat 1999).

2. 스트레스에 의한 수상돌기 개조

   수상돌기 개조(dendritic remodeling)는 CA3 신경원의 선단수상돌기(apical dendrite)의 수와 길이의 감소로 측정되는데, 수상돌기 위축(atrophy)이라고도 하지만 전자의 개념에는 가역성과 적응적 과정이란 의미가 내포되어 있다는 점에서 차이가 있다. 해마의 CA3 삼각 신경원(pyramidal neuron)이 스트레스 혹은 부신 글루코코티코이드(adrenal glucocorticoid) 투여에 취약한 것으로 알려져 있다(McEwen 1999). 스트레스의 장기 노출의 CA3 신경원에 대한 영향은 크게 3가지 결과로 나타나는데(Duman등 1999), 첫째, 반복적인 강박 스트레스에 노출된 동물에서 보이는 CA3 신경원의 위축(atrophy)이며, 이러한 결과는 스트레스에 의해 유발되는 수준의 글루코코티코이드를 주입해도 나타난다. 둘째, 장기적 스트레스 혹은 다량의 코르티코스테로이드 투여는 CA3 신경원의 사망(death)을 유발하기도 한다. 셋째, 스트레스에 급성 노출 혹은 글루코코티코이드는 저혈당증, 저산소증, 신경독성 등의 요인들에 의해 유발된 CA3 신경원의 손상을 악화시킨다(neuroendangerment). 흥미롭게도, 최근의 한 연구(Sousa등 2000)에서 CA3 신경원 뿐만아니라 치상회와 CA1에서도 스트레스에 의한 수상돌기의 위축 혹은 수상돌기 개조가 발생된다는 사실이 밝혀졌다.

3. 스트레스에 의한 신경조직발생 억제

   성장한 신경원은 세포분열이 끝났기 때문에 새로운 세포로 치환될 수 없을 것으로 생각하여 왔으나, 최근의 연구들은 성장한 뇌에서 새로운 세포가 탄생하여 신경원 기능을 유지한다는 사실을 알아내었다. 해마의 치상회(dentate gyrus)는 성장한 동물의 신경조직발생(neurogenesis)을 보이는 뇌 부위 중의 하나이며, 성장한 동물에서 과립 신경원(granular neuron)의 신경조직발생은 설치류, 영장류 그리고 인간에서도 나타났다(Eriksson등 1998；Greenough등 1999). 신경조직발생을 증가시키는 요인들로는 에스트로겐, 풍부한 환경 생활(enriched-environment living), 신체활동 등이 있으며, 감소시키는 요인들로는 부신성 스테로이드, 스트레스, 노화 등이 있다(Kempermann등 1997；van Praag등 1999). 흥미롭게도, 최근에는 신경조직발생이 전전두엽피질을 포함한 신피질에서도 나타난다는 사실이 밝혀졌다(Gould등 1999). 스트레스는 성장한 동물의 해마에서 치상회의 과립신경원의 신경조직발생을 억제한다(Gould등 1998). 더욱이, 부신제거술(adrenalectomy)에 의한 글루코코티코이드의 감소가 나이든 쥐의 해마에서 신경조직발생을 회복시켰다(Cameron과 McKay 1999).

   수상돌기 개조와 신경조직발생이 나타나는 이유는 아마도 환경적인 요구에 대해 해마의 기억과 학습 기능이 증가될 필요가 있기 때문이며, 스트레스에 대한 변화도 하나의 적응적 과정일 수 있다. 그러나 급성 스트레스 혹은 글루코코티코이드 투여가 인간과 동물에서 단기간의 가역적인 기억의 장애를 유발하지만, 반복적인 스트레스 혹은 지속적인 당질코르티코이드는 해마의 구조와 기능의 변화가 초래되고 학습과 기억 기능과 행동과 내분비 기능의 장애를 일으킬 수도 있다. 가령, 간질 혹은 뇌졸증에서 CA3 부위의 삼각신경원 손상과 신경원 사망은 글루코코티코이드, 글루타메이트, NMDA 수용체의 활성화와 관련이 있으며, 심한 정신사회적 스트레스에 의해 나타나는 해마의 손상도 이와 유사한 기전에 의해 발생되는 것으로 생각되고 있다.

4. 수상돌기 개조와 신경조직발생의 분자적 기전

   이러한 두가지 형태의 뇌의 구조적 개조가 발생되는 기전이 공통적인 과정에 의해 형성되는지는 아직 불확실하지만, 아마도 스트레스에 의한 부신성 스테로이드의 증가, NMDA 수용체의 활성화, 글루타메이트, 세로토닌, GABA 등의 신경전달물질의 상호작용에 의해 매개되는 것으로 생각된다(그림 7).

   Entorhinal cortex로부터 분비되는 글루타메이트는 치상회에 NMDA 수용체를 통해 작용을 하며, 부신 당질코르티코이드와 함께 치상회의 신경조직발생과 수상돌기 개조를 조절할 수 있다. 이러한 증거로는 첫째, 장기적인 당질코르티코이드 투여가 해마에서 NMDA 수용체의 NR2A와 NR2B의 mRNA의 발현을 증가시키고(Weiland등 1997), 둘째, 코르티코스테론이 CA3와 치상회에서 GABAa 수용체 발현의 조절을 통해 해마신경원의 흥분성을 변화시키며(Orchinik등 1994), 셋째, 글루코코티코이드가 시냅스내로 글루타메이트의 유리를 증가시키는데(Moghaddam등 1994), mossy fiber terminal(MFT)에 글루타메이트 유리를 조절하는 시냅스전 kainate 수용체가 존재한다(Chittajallu등 1996). 반복적 스트레스를 가하면 MFT의 시냅스 소포(vesicle)의 구조가 변화되고, 미토콘드리아가 증가되었다는 보고(Magarinos등 1997)는 글루코코티코이드로 유도된 글루타메이트의 유리로 인해 시냅스 소포가 재조직(reorganization)된다는 것을 말한다. 넷째, 글루타메이트가 부신적출술로 인한 치상회의 신경조직발생의 증가를 억제한 반면, NMDA 수용체 길항제가 코르티코스테론의 세포 증식에 대한 억제를 방지하였다(Cameron등 1998). 이것은 부신성 스테로이드와 NMDA 수용체 활성에 의한 신경조직발생이 공통의 경로를 통해 조절된다는 것을 의미한다. NMDA 수용체의 활성화는 세포내 칼슘을 증가시켜 수상돌기의 세포체질(cytoskeleton)을 분해하여 해마의 구조적 변화를 유발한다.

   장기적인 스트레스로 인한 5-HT_1A의 하향조절이 관찰되는데 이는 코르티코스테로이드에 매개되는 것으로 보인다. 이는 반복적인 강박스트레스와 정신사회적 스트레스가 해마의 억제성 5-HT_1A 수용체의 발현을 감소시킬뿐만 아니라 5-HT 운반자(transporter)의 발현을 하향조절시키고(Mckitrick등 2000), 급성 혹은 만성 스트레스가 혈중 코르티코스테론의 증가와 해마의 5-HT_1A 수용체 결합부위와 5-HT_1A mRNA을 감소시키며(Lopez등 1999；Maines등 1999), 부신적출에 의한 코르티코스테론의 영향을 억제하면 5-HT_1A 수용체 결합의 감소를 억제하였다는 보고(Lopez등 1998)에서 뒷받침된다. 이러한 결과는 자살 희생자의 전두엽 피질에서 5-HT_1A 수용체의 수가 증가되었다는 사후 뇌 연구들과 상반되는 결과로 보일 수 있지만 해마에서는 5-HT_1A 수용체가 코르티코스테로이드수용체와 같이 분포(co-localization)되어 있어, 이들의 영향에 민감할 수 있는 반면, 전두엽피질에서는 코르티코스테로이드보다 국소적 5-HT 농도에 더 민감하게 반응할 수 있기 때문으로 해석된다. 세로토닌은 또한 NMDA 수용체 수준에서 활성을 증가시키는 것으로 보인다. 즉, 세로토닌은 5-HT2 수용체를 통해 NMDA 수용체 활성을 증가시킨다(Rahmann과 Neumann 1993). 더욱이 세로토닌 재흡수를 증가시켜 세포외 세로토닌 수준을 감소시키는 tianeptine은 신경원 위축을 억제하였다(Watanabe등 1992a).

   GABA-benzodiazepine의 감소는 CA3에 대한 연계신경원의 억제적 활성을 저하시켜 수상돌기 개조를 증가시킨다. 해마의 치상회의 과립 신경원은 CA3의 삼각신경원과 문(hilus)에 위치한 연계신경원(interneuron)에 mossy 섬유를 보내며, 연계신경원은 CA3 삼각신경원에 억제성 신경전달을 하고 있는데(Freund와 Buzsaki 1996), 정상에서는 CA3 삼각신경원으로 유입되는 entorhinal cortex로 부터의 흥분성 유입(excitatory input)과 연계신경원으로부터의 억제성 자극(inhibitory tone)이 균형을 이루고 있다. 그래서 글루타메이트의 유리를 억제하는 phenytoin(dilantin)을 투여하거나 GABA-benzodiazepine 수용체를 통해 억제성 연계신경원에 작용하는 약물은 해마 신경원의 흥분성을 억제한다(Watanabe 1992b).

   BDNF에 의해 신경원 위축과 신경조직발생의 저하가 유발될 수 있다(Duman 2000). 동물실험에서 여러 종류의 스트레스에 의해 해마의 BDNF 발현이 저하된다는 사실이 밝혀져 있다(Smith등 1995；Nibuya등 1999). 스트레스에 의한 BDNF의 저하는 스트레스에 의한 부신 글루코코티코이드의 증가와 관련이 있으며, 이외에도 단가아민 수용체 기능과도 관련이 있다. 한 동물실험에서 5-HT_2A 수용체 효현제가 해마의 치상회에서는 BDNF를 감소시킨 반면, 대뇌피질에서는 증가되었다(Vaidya등 1997). 이러한 결과는 두 뇌 영역에서 5-HT_2A 수용체의 분포와 기능의 차이에 의해 설명될 수 있는데, 5-HT_2A는 해마의 GABA 연계신경원에 밀집되어 있어 5-HT_2A 수용체 활성은 GABA 연계신경원의 과립신경원에 대한 억제적 조절을 증가시켜 BDNF의 하향조절을 하게 되고, 대뇌피질에서는 5-HT_2A 수용체가 글루타메이트의 유리를 증가시켜 BDNF의 발현을 상향조절한다. BDNF는 신경원의 성장과 발달뿐만 아니라 세포의 기능과 생존에 필수적이며, 학습과 기억에서도 중추적인 역할을 한다. 스트레스로 인한 BDNF의 감소는 정상적인 신경가소성의 손상을 일으키고, 결국 신경원 사망을 유도할 수 있다.

우울증과 신경가소성

1. 해마와 neurotrophic hypothesis

   이상의 결과를 토대로 우울증의 병태생리와 항우울제의 작용기전을 설명할 수 있는 neurotrophic model이 제시되었다(그림 8). 전술한 바와 같이 만성적 스트레스는 글루코코티코이드 수준을 증가시키고, BDNF를 감소시키며, 이로 인해 해마의 CA3 신경원의 위축을 초래하거나 심한 경우 신경원 괴사를 유발한다. CA3 신경원은 여러 인자들(뇌졸증, 저혈당증, 신경독성, 바이러스 감염 등)에 의해서도 손상이 될 수 있으며, 우울증에서는 이러한 스트레스 및 여러 인자들로 인해 해마의 용적이 감소되고 기능이 저하된다. 개인의 유전적, 환경적 취약성에 의해 손상은 더욱 가속화될 수 있다. Neurotrophic hypothesis는 스트레스에 의한 해마 신경원의 변화가 유전적으로 취약한 개인에서 우울증으로 발전한다는 가설이다(Duman등 1997). 이 가설은 스트레스가 모든 사람이 아닌 일부에서 우울증을 유발시키는 이유를 설명할 수 있으며, 스트레스와 연관된 질환들의 병태생리와 유전적 원인을 규명할 수 있는 토대를 제공하고 있다.

   이 가설은 우울증 환자에서 해마의 용적(volume)이 감소되어 있다는 최근의 고해상도의 3차원 자기공명영상(MRI)에서 지지되었다(Sheline등 1999；Bremner 2000；Mervaala등 2000). 특히, 글루코코티코이드의 영향을 배제하고 반복적인 우울 삽화에 의한 영향을 알아보기 위해 이전에 반복적으로 심각한 우울증을 경험한 관해기의 환자를 대상으로 한 연구(Sheline등 1999；Brenmer 2000)에서 해마의 용적의 감소는 우울증을 앓은 총 기간과 유의한 상관관계가 있었으며, 이는 여러 차례의 우울 삽화를 겪으면서 당질코르티코이드 신경독성(glucocorticoid neurotoxicity)에 의해 매개된 점진적인 과정의 결과로 인한 비가역적인 해마 위축이 발생되는 것으로 주장되었다. 즉, 우울증에서 나타나는 시상하부-뇌하수체-부신피질 축의 활성화로 인한 글루코코티코이드의 증가는 당 운반자(glucose transporter)의 발현을 감소시켜 세포내로 당 흡수를 저하시킴으로서 세포내 대사의 저하와 신경독성을 유발하며, 또한 당질코르티코이드는 글루타메이트를 증가시켜 칼슘 흥분독성(cacium excitotoxicity)를 유발하여 신경원을 파괴할 수 있다(Sapolski 1996；McEwen 1999).

   그러나, 우울증에서 보이는 해마 용적의 감소로 인한 해마의 위축은 우울증에서 보이는 HPA 축의 활성화에 의한 글루코코티코이드의 증가만으로는 설명이 불충분하다. 왜냐하면, 스트레스가 없는 상태에서 증가된 글루코코티코이드 투여만으로는 해마 신경원의 손실(neuronal loss)을 유발하지 않았으며(Leverenz등 1999), hypercortisolism으로 인해 해마 용적이 감소되는 쿠싱씨 증후군(Cushing’s syndrome)에서 치료 후에 해마의 용적이 가역적으로 증가되었다(Starkman등 1999)는 사실은 증가된 글루코코티코이드의 농도만으로는 해마 신경원의 위축을 일으키지 않는다는 것을 의미한다.

   우울증에서 해마 용적의 감소의 기전에 대한 최근의 견해는 글루코코티코이드에 의한 신경원 상실외에도 글루타메이트 신경독성에 의한 교세포(glial cell)의 상실, 스트레스로 인한 BDNF의 저하, 신경조직발생의 저하의 여러 요인들이 영향을 미칠 것으로 생각하고 있다(Sapolski 2000, Sheline 2000). 이에 대한 증거들로써 우울증 환자의 전전두엽에서 교세포의 상실(Ongur등 1998；Rajkowska등 1999) 및 편도와 해마의 entorhinal cortex의 교세포의 상실(Drevets 2000)이 있다. 더욱이, 편도와 해마(White와 Price 1993), 혹은 해마와 전전두엽피질(Carmichael과 Price 1995)과는 서로간에 상호연결되어 있어 한 구조물의 손상은 연결된 구조물의 신경독성을 유발한다. 특히, 교세포는 글루코코티코이드 대사와 밀접한 관련이 있으며, BDNF를 포함한 neurotrophic factor를 생산할 수 있다(Ransom과 Sontheimer 1992). 그래서 교세포의 상실은 신경독성에 의한 손상에 취약하게 만들고, 글루코코티코이드에 의한 신경독성은 이들 뇌구조물의 용적을 감소시킬 수 있다. 또한 우울증에서 감소되는 BDNF에 의해 신경원 위축과 사망이 유발될 수 있다(Duman등 1999).

2. 전전두엽의 신경원-교세포의 변화

   최근에는 우울증에서 세포 위축 혹은 사망이 해마에만 국한되지 않는다는 사실이 밝혀졌다. 한 뇌영상연구에서 우울증 환자의 전전두엽 피질(prefrontal cortex；PFC)의 혈류량과 용적이 감소되었다(Drevets등 1997). 더욱이, 사후뇌연구에서 subgenual PFC의 교세포(glial cell)의 상실(Ongur등 1998), PFC와 안와전두피질(orbitofrontal cortex)의 신경원과 교세포 수가 감소되었다(Rajkowska등 1999). 또한, 정상인에서 슬픈 감정을 일으킬 때 전전두엽 부위의 뇌혈류량의 감소를 나타내었으며(Mayberg 1997), 우울증 환자에서 우울증상의 재발 때 배측 전전두엽피질(dorsolateral prefrontal cortex)에서 대사가 저하되었다(Bremner등 1997). 더욱이, 전전두엽피질을 포함한 신피질에서 해마처럼 신경조직발생이 발생되었다는 보고(Gould등 1999)는 우울증 환자에서 보이는 대뇌피질의 세포 결손은 이러한 감소된 신경조직발생 때문일 수 있다는 것을 시사한다. 이러한 결과들을 종합해 본다면, 우울증에서 신경가소성의 상실과 저하된 신경조직발생으로 인해 전두엽의 용적이 감소되고 기능이 저하되는 결과를 초래하는 것으로 추론할 수 있다.

   교세포 수가 감소되었다는 사실은 우울증에서 전두엽의 변화가 신경퇴행성 반응때문이 아니라는 것을 반영한다. 이러한 소견들을 기초로 하여 Rajkowska등(2000)은 우울증을 가진 청소년에서 유전적 혹은 부정적인 환경적 경험으로 인해 교세포의 위축 혹은 상실이 먼저 나타나며 반복적인 우울 삽화가 신경원의 장애를 초래할 것이라고 가정하였다. 그래서 교세포 기능의 장애가 우울증에 미치는 영향에 대한 관심이 높아졌는데, 실제로 교세포는 신경원 활동에 당과 인산화를 제공하는 역할을 하고 있으며, 또한 우울증의 병태생리에 깊은 관련이 있는 세로토닌계와 노르아드레날린계와도 관련이 있을 수 있기 때문이다. 따라서 교세포에 위치한 여러 수용체와 우울증과 관련이 있는 교세포 형태의 해부학적 위치의 규명은 앞으로 새로운 항우울제 치료의 표적이 될 가능성이 있다.

   우울증에서 해마 및 전전두엽 피질의 용적의 저하에 관한 한가지 의문점은 이들 구조물의 위축이 우울증을 유발하는지 혹은 우울증의 결과로 인해 위축이 발생되는지에 관한 것이다. 이에 대한 해답은 향후에 우울증 환자의 가족에서 우울증에 이환될 가능성이 높은 사람을 대상으로 한 전향적인 연구를 통해 적은 용적을 가진 사람이 우울증으로 이환되는지를 조사하고, 우울증 환자의 첫 발병시 용적과 차후의 발병시 용적을 비교하는 연구로 가능할 것으로 생각된다.

3. 우울증의 신경해부학 회로

   우울증은 신경화학적, 내분비적, 정서적, 인지적, 및 자율신경계 영역의 여러 차원의 장애를 보이는데, 과연 어느 뇌 부위가 우울증을 일으키는 신경해부학적 부위인가 하는 것이다. 현재까지의 연구들을 종합해 보면, 해마(hippocampus), 편도(amygdala), 미상핵(caudate nucleus), 피각(putamen), 그리고 전두엽 피질(frontal cortex)를 연결한 변연-피질-선조-담창-시상 회로(limbic-cortical-striatal-pallidal-thalamic tract)가 우울증을 일으키는 신경해부학적 회로(neuroanatomical circuit)인 것으로 알려져 있다(Sheline등 2000).

   해마는 스트레스, 우울증, 항우울제 작용와 관련이 있는 가장 광범위하게 연구된 뇌 구조물이다. 해마는 학습과 기억에 관련되어 있기 때문에 우울증의 인지장애와 관련이 있다. 또한 해마는 시상하부-뇌하수체-부신피질 축의 되먹임 조절에 관여되기 때문에 신경내분비 장애와도 관련이 있을 수 있다. 만성적 스트레스는 해마 신경원의 위축을 유발하고, 우울증에서 해마 용적은 감소되어 있다. 우울증에서 해마 위축으로 인한 영향으로 장기기억의 공고화(consolidation)의 장애, 외현 기억(explicit memory)의 저하, 인지기능의 장애가 초래될 수 있다(McEwen 2000).

   전전두엽 피질(prefrontal cortex：PFC)과 편도(amygdala)가 우울증과 관련이 있다. 우울증에서 PFC 기능의 저하는 이 부위에서 주관하는 우울 기분과 작동 기억(working memory), 정신운동 지체 등의 여러 증상의 발생에 영향을 줄 수 있다(Drevets등 1992). 이는 해부학적으로 PFC가 해마, 기저핵(basal ganglia), 시상(thalamus), 복측 피개야(ventral tegmental area), 봉선핵(dorsal raphe nucleus), 청반핵(locus coeruleus)으로부터 신경전달되어 있고, 이들 부위들은 우울증의 병태생리와 깊은 관련이 있기 때문이다. 편도는 심리적인 감각적인 자극에 대한 정서적 중요성을 할당하는 역할을 갖는다(Nishijo등 1988). 또한, 편도는 항우울제 치료의 약리학적 작용과 관련이 있다. 우울증 환자의 편도에서 용적의 감소(Sheline등 1998)와 교세포의 상실(Drevet 2000)이 알려져 있다.

   도파민성 뇌 보상 영역은 우울증의 무감동증(anhedonia)와 무기력(anergy)과 관련이 있다. 우울증과 연관된 무감동증은 sweetened water consumption model에 근거를 두고 있는데, 만성 스트레스는 sweetened water consumption을 감소시키며, 항우울제 투여는 이를 반전시킨다(Muscat등 1990). 중변연 도파민계(mesolimbic dopamine system)는 복측피개야(ventral tegmental area)에서 중격측좌핵(nucleus accumbens)로 신경전달되어 동기화(motivation)와 경험의 보상(reward)기전에 관여하고 있는데, 항우울제 치료는 중격측좌핵에서 도파민 신경전달을 증가시킨다. 향후에, 무감동증과 연관된 행동을 매개하는 중변연 도파민계에서의 분자 및 세포 적응에 대한 연구가 필요할 것으로 보인다.

   비록, 우울증을 단일 뇌부위의 장애로 설명할 수도 있지만, 우울증의 병태생리는 다발적인 뇌 부위가 관련이 있을 가능성이 더 높다. 여러 부위의 뇌 장애가 서로 독립적으로 발생될 수도 있고, 한 부위의 장애가 다른 부위에 기능을 손상시킬 수도 있다. 전두엽 피질, 해마, 편도, 중격측좌핵 및 다른 뇌 부위에 대한 연구는 우울증의 신경해부학적 기질(substrate)을 설명하는데 도움이 될 것으로 보인다.

4. 아동기의 부정적 경험과 corticotropin releasing factor(CRF) 가설

   현재의 기초 및 임상 연구들은 우울증의 원인을 단지 정신사회적 혹은 생물학적이라는 극단적으로 단순화된 모델보다 양자를 통합한 모델이 우울증의 복잡성을 이해할 수 있을 것으로 제안하고 있다. 이러한 개념은 신경생물학적 발달에 모성박탈 등의 환경적 영향의 중요성을 강조한 영장류 연구와 환경과 뇌, 환경과 유전간의 복잡한 상호작용을 규명하려는 최근의 연구들에서 뒷받침되고 있다.

   아동기의 부정적 경험(early adverse experience)이 성년기의 기분장애를 유발하는 소인이 되며, 또한 생활 사건이 우울증의 발생에 선행되는 경우가 많다. 이는 아동기의 스트레스가 중추 Corticotropin releasing factor(CRF)계의 활성과다(hyperactivity)를 지속시키고, 성년기에 차후의 스트레스에 대한 반응도(reactivity)를 증가시키는 것으로 설명할 수 있다(Nemeroff 1996). CRF는 스트레스에 대한 내분비, 자율신경계, 면역계, 행동 반응의 중추적인 조정자 역할을 하는데, CRF의 대뇌 주입은 급성 스트레스 반응과 우울증에서 보이는 생리적, 행동적 변화를 나타낸다. CRF 가설은 인간 발달의 결정적 단계에서 스트레스로 인한 뇌 CRF 활성화와 개인의 유전적 소인이 생물학적으로 스트레스에 취약한 표현형(phenotype)을 만들고, 차후의 스트레스에 대한 역치를 낮추어 우울증으로 발전된다는 것이다(Heim과 Nemeroff 1999)(그림 9).

   이 가설은 조기 모성 분리(early materal separation) 혹은 모성 박탈(maternal deprivation)의 스트레스 파라다임을 통해 시상하부-뇌하수체-부신피질 축의 활성화, 시상하부 혹은 시상하부외의 뇌구조물에서 분비되는 CRF 분비 증가, NE 혹은 5-HT 단가아민계의 활성화, GABA/benzodiazepine 계의 억제를 보고한 광범위한 연구들에서 증명되었다(Kaufman등 2000). 또한 우울증 환자에서 중추 CRF 계의 과다활성(hyperactivity)을 시사하는 증거들로는 1) 뇌척수액의 CRF 농도의 증가, 2) 시상하부-뇌하수체-부신피질 축의 활성화, 3) 자살한 우울증 환자의 전전두엽 피질에서 CRF 수용체 결합부위 감소, 4) 우울증 환자의 시상하부(hypothalamus)의 부뇌실핵(paraventricular nucleus；이하 PVN)에서 CRF 농도 및 CRF mRNA 증가, 5) 우울증 환자의 뇌하수체 및 부신피질의 용적 증가 등의 소견을 들 수 있다(Arbolelius등 1999).

   Corticotropin releasing factor(CRF)는 시상하부의 PVN에서 생성되어 뇌하수체 전엽(anterior pituitary gland)의 수용체와 결합후 adrenocorticotropin hormone(ACTH)의 생성과 유리를 증가시키고 hypothalamo-pituitary-adrenal(HPA) axis 기능을 조절하여 스트레스에 대한 신경내분비 반응의 중추적 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 또한 시상하부외에도 CRF를 함유하고 있는 신경원들이 피질 전역에 분포하여 스트레스에 대한 인지, 행동, 정서 반응을 주관하고 있다. 편도(amygdala)의 중심핵에서 기시되는 CRF 신경원은 직접 PVN의 소세포성 분지(parvocellular division)와 뇌간(brain stem)으로 전달되어 스트레스에 대한 정서적 반응에 관여한다. 또한, 편도에서 bed nucleus stria terminalis(BNST)으로의 전달은 내분비 및 자율신경계 기능을 매개한다. 뇌간핵[청반핵(locus coeruleus, 부상완핵(parabrachial nucleus), 봉선핵(raphe nucleus)]에서 CRF 면역활성(immunoreactivity)을 보이는데, 이 핵들은 노르아드레날린과 세로토닌 신경전달물질 대사와 관련이 있는 부위들로서 우울증과 불안장애의 병태생리와 관련이 깊은 구조물이다(Steckler와 Holsboer 1999).

   CRF가 작용하는 수용체는 CRF receptor 1(CRF-R1)와 CRF receptor 2(CRF-R2)가 있는데, 뇌의 분포와 약리학적 측면에서 다르다. 즉, CRF-R1 수용체는 뇌하수체(hypothalamus)와 신피질(neocortex)에 밀집되어 있는 반면, CRF-R2는 주로 말초에 많고, 뇌에서는 외측 중격(lateral septum), 전내측 시상하부(ventromedial hypothalamus), 배측 봉선핵(dorsal raphe nucleus)에 주로 분포되어 있다(Arborelius등 1999). 두 수용체의 분포의 차이는 수용체 기능의 역할이 다르다는 것을 시사하고 있는데, CRF-R1은 주의력, 실행기능, 감정의 의식적 경험, 감정과 연관된 학습과 외현 과정(explicit process)과 관련이 있는 반면, CRF-R2는 생존에 필수적인 내현 과정(implicit process), 즉 섭식, 생식, 방어와 관련이 더 많다(Steckler와 Holsboer 1999). 또한, CRF-R1 수용체는 뇌하수체 전엽에 분포하여 CRF에 의한 ACTH 유리를 증가시킨다. 그래서, 우울 혹은 불안을 호소하는 환자에서는 CRF-R1 길항제(antagonist)의 치료에 효과가 있을 수 있는 반면, CRF-R2에 관한 약물은 섭식장애 치료에 사용될 수 있다(Holsboer 1999).

항우울제의 작용기전

1. cAMP-CREB 정보전달의 상향조절과 BDNF의 발현

   항우울제는 시냅스 수준의 신경전달물질의 농도의 변동이나 수용체 변화를 넘어 세포내 신호 전달 경로를 활성화시켜 유전자가 발현되고, 세포 단백질을 형성한다는 사실이 밝혀졌다. 항우울제의 장기 투여는 특별한 뇌 부위에서 cyclic adenosine 3’, 5’-monophosphate(cAMP)를 지속적으로 활성화시킨다. cAMP는 다시 전사인자(transcriptional factor)인 cyclic adenosine monophosphate response element-binding protein(CREB)을 발현시키며, 최종적으로 해마와 대뇌 피질을 포함하는 특정 뇌 부위의 brain-derived neurotrophic factor(BDNF)를 포함하는 특정한 표적 유전자를 조절한다. NE 혹은 5-HT 수용체에 관계없이 cAMP-CREB 정보전달과 BDNF의 발현이 항우울제의 공통적인 목표가 된다(Duman등 1999)(그림 2).

   장기적인 항우울제 치료에 의해 수용체는 하향조절되지만, 수용체 이후의 세포내 경로는 반대로 상향조절되는 역설적인 상태가 존재한다. 그러나 장기적인 항우울제 치료에 대한 수용체의 조절은 단가아민 신경전달의 항상성을 유지하기 위해서 증가된 단가아민에 대한 적응 과정일 수 있다. 다시말해, 수용체의 하향조절은 수용체들이 장기적인 항우울제 치료동안에도 활성 상태로 남아있음을 의미하며, 장기적인 항우울제 투여에도 불구하고 이들 수용체가 완전하게 제거되지 않는다는 사실은 시냅스의 5-HT와 NE 농도의 증가에 반응할 수