Korean Journal of Biological Psychiatry

교신저자：한창환, 134-701 서울 강동구 길동 445

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서     론

   우울증은 진단기준으로는 주요우울증, 기분부전장애, 이중우울증, 양극성장애 우울증, 만성 우울증, 경미한 우울증(minor depression), 정신병후 우울증, 달리 분류되지 않는 우울증(NOS) 등으로 나뉜다. 우울증의 유형으로는 정신병형, 긴장형, 멜란콜리형, 비정형형, 산후형 등이 있다. 이런 분류는 임상양상에 따른 분류 즉 조작적 진단기준(operational diagnostic criteria)에 의한 것이다. 그러나 실제로는 가족력, 신경전달물질, 형태, 경과, 생물학적 지표, 치료효과 등 특징에 따라 흔히 대립되는 개념으로 우울증 아형들을 나누어 왔으며 이는 원인 추정으로, 경과나 예후 예측으로, 연구나 임상에서 유용하게 활용되어 왔다. 예를 들면 유전적 영향을 고려하여 가족력에 의한 분류로 단극성 우울을 3종류로 나누었다. 우울증의 가족력을 가지는 가족형-순수-우울-질환(familial pure depressive disease(FPDD)), 우울-스펙트럼-질환(depression spectrum disease(DSD)), 및 산발형-우울-질환(sporadic depressive disease(SDD))으로 나누었고(Winokur 1982), 이 중 우울-스펙트럼-질환은 젊어서 발병하고 치료효과가 떨어지며 알콜의존이나 반사회적 인격장애의 가족력을 가지는 경우(Andreason과 Winokur 1979)를 일컫는다(표 1). 흔히 비교되는 아형들은 다음 표 2와 같다. 흔히 비교되어지는 이분법은 다음 표 3과 같다.

   아형의 진단을 위해 임상적으로 널리 사용되는 평가 도구나 평가 검사들은 없다. 아형은 임상학적 정신병리나 증상으로 구분되어 진단 기준에 따라 분류해 왔다. 1970년대 초반에 각종 방법 중 덱사메타존 억제 검사(Dexamethasone suppression test：DST), 뇨 MHPG(Urine 3-Methoxy-4-Hydroxy-Phenethylene Glycol：u MHPG) 등 생물학적 지표가 언급되어져 왔으나 그 후 특정한 공식적인 원칙이 없다. 최근에는 아형의 구분에 관한 논문들은 많으나 아형의 특성을 구분하여 연구 비교하는 수준이며 임상에 활용되지는 않는 것 같다. 한편 주요우울증과 경미한 우울증사이에 아형구분보다는 연속선상에 질병이고 정도차이라는 증명을 하는 연구들(Angst 등 1997；Schotte 등 1997)이 많이 있다.

   저자들은 면담이나 진단학적 도구를 이용하여 증상들을 파악하여 아형을 구분하거나 종류를 구별하는 것과, 심리사회적 인자들에 따른 차이점, 가치관의 차이점으로부터 아형 구분이 필요한지 아닌지에 대한 논의는 다음으로 미루고, 우선 생물학적 면을 위주로 검토하겠다. 즉 주로 생물학적 지표를 사용하여 구분되는 아형들을 고찰하고자 한다(표 4).

   따라서 본 논문은 먼저, 아형의 필요성을 알아보고, 둘째, 최근 우울증을 증상의 심한 정도는 나뉠지라도 하나의 질환으로 보아야 한다는 연구 결과들(Schotte 등 1997)이 많아, 우울증 아형구분이 실제로 의미 있는지, 아닌지, 하나의 질환으로 보아야 하는지, 보는 관점에 따라 의견 차이가 있을 뿐인지, 고찰하고자 한다. 셋째, 구분된 아형들을 조사하여 유용성을 비교하고자 한다. 기왕의 생물학적 지표에 의한 구분, 유전적 기질적 구분, 신경전달물질, 증상에 따른 아형구분, 진단 유형에 따른 아형 구분 등 흔히 구별되어진 아형들의 특성을 찾아보겠다. 넷째 한국인의 우울증, 홧병은 아형인가? 아닌가? 문제 제시를 하고, 끝으로 아형 선별 검사의 위험성 즉, 검사실 검사의 위험과 이득을 살펴보아 임상에 적용할 때 그 효과를 높이도록 하겠다.

본     론

1. 아형의 평가 필요성과 평가 도구는 무엇인가?

   일부에서는 주요우울증을 아형으로 구분함은 부적절하고 단지 심한 정도로 비교될 뿐이라는 연구 결과들(Angst 등 1997；Schotte 등 1997)을 발표하고 있다. 그러나 우울증 환자들에 이용되는 생물학적 지표들은 진단, 치료나 약물제재의 선택, 증상의 호전, 재발 가능성의 예측, 자살기도의 예측과 같은 유용성들을 가진다(Brenney 등 1986；한창환 1987). 따라서 본래 우울증에서 생물학적 지표를 이용하여 아형구분을 하려는 이유도 다음과 같은 필요성에 있다. 첫째 아형 진단으로써 원인(혹은 증상)을 구분할 계기가 된다. 둘째, 질병의 경과나 예후를 아형구분으로 나누어 예측하기 쉽다. 셋째, 더 적합한 치료방법 선택이나 약물 제재의 선택을 가능하게 하며 치료 효과를 예측 가능하게 한다.

   한편 우울증은 아형 구분보다는 단지 심한 정도로 비교될 뿐이라서 한 스펙트럼(spectrum)으로 질병을 보아야 한다는 의견과 비교할 때, 이러한 아형구분의 시도와 목적은 서로 다른 시각을 가지고 있다고 본다.

   우울증에 있어서 검사실 검사 및 진단학적 검사의 역할의 증대 목적도 있으며, 진단학적 신뢰도 높이고 동시에 아형의 구분을 할 수 있으며, 적합한 치료약물이나 치료방법의 선택 혹은 치료 반응 조사, 예후, 예측인자들을 찾아보고자 하는 다양한 목적을 가진다.

   아형구분에 사용할 평가도구로는 각종 호르몬 검사, 덱사메타존 억제 검사나 TRH 자극 검사 같은 도전반응검사, 그리고 신경전달물질과 그 대사물 즉 세로토닌, 노르에피네프린과 그 대사물인 5HIAA, 3-Methoxy-4-Hydroxy-Phenethylene Glycol(MHPG), 등이 있다. 또 APOE 같은 유전 인자, 빠른 안구 운동(rapid eye movement, REM) 잠복 시간 검사, 기질-성격 검사(Temperament-character inventory：TCI), 심박동 변이도(Heart rate variability, HRV)같은 각종 척도와 검사, 및 특정 증상이나 가족력 종류, 스트레스 등 그 종류는 다양하다.

2. 우울증 전체를 하나의 질병으로 볼 필요성이 있는가?

   우울증 전체가 이질적인 집단으로 구성되어 있는지, 하나의 유전적 소인이 개인에 따라서 병의 진행 시기에 따라서 여러 우울증의 스펙트럼(spectrum)으로 표현되는 것인지 문제 제기가 되어왔지만, 현재로서는 분명히 알 수 없다. 이러한 검토는 질병론에 대한 근본적인 문제에 대한 접근을 제시하는 것이다. 스펙트럼이 유력하다고 강조하는 주장들이 있기 때문에 단극성 우울증과 양극성 우울증을 각각 알아보겠다.

1) 우울증 스펙트럼 장애(Depressive spectrum)

   주요우울증은 서로 다른 특징들을 보일지라도 아형(Subtype)으로 보지말고 하나의 spectrum 개념으로 보자는 의견이다. 이 용어는 앞에 예를 들었던 1980년대의 가족력 종류에 따른 구분으로 Winokur가 이름 붙인 개념(depressive spectrum disease)과는 다르다.

   주요우울장애(major depressive disorder), 기분부전장애(dysthymia), 경미한 우울증(minor depression) 반복성 단기 우울증(recurrent brief depression)으로 진단되어진 환자들의 장기간의 시간 경과에 따라 증상변화에 있어 진단에 안정성(longitudinal stability)이 결여되어 있음을 보고(Angst 등 1997)하면서 진단적인 아형의 개념보다는 스펙트럼(spectrum)으로 보아야 한다고 설명하였다. 즉, 15년을 추적한 결과 주요우울장애의 51%는 다른 아형들과 겹치고 반복성 단기 우울증의 44%는 다른 아형과 겹친다고 보고하였다. 단독으로는 기분부전장애가 제일 심하지만 둘 이상이 연합될수록 더 심하다고 보고하였다(Angst와 Merikangas 2000).

   그러나 단극성 우울증에서 정신증상이 동반되는 집단과 그렇지 않은 집단 두 집단을 경미한(minor) 우울증 또는 간헐적인 우울증들의 가족연구와 10년 추적 경과를 통하여 비교해 보면 한 스펙트럼으로 연결시키는 데에 실패하였다고 보고하였다(Coryell 1997). 그는 이 연구에서 정신증상이 동반되는 집단은 심한 정도에서 차이가 날 뿐 만 아니라 가족력이 높고 재발 경향이 높다는 이유를 들었다.

2) 우울증은 연속선상의 질병이다.

   우울증 진단은 threshold model 로 나누어진다는 개념이며, 즉 양적인 차이를 두고 나뉠 뿐이다. 멜란콜리형의 아형구분이 threshold model 로 내린 결과이다(Schotte 등 1997). 주요우울장애 220명의 환자들이 보이는 증상들을 군집분석을 하여 멜란콜리 형과 비-멜란콜리 형으로 나누어짐을 확인하였고 전자의 특징으로는 보다 심한 우울증상을 가지며 정신운동성 장애, 기분의 양이 다르며, 일중변동을 보이며, 아침에 일찍 깨고, 반응성이 아닌 특징을 가짐을 보고하였다. 즉 이 결과는 이러한 아형구분은 연속적인 등급으로서 여겨지는 threshold model 로서, 멜란콜리형이 증상의 심한 정도로 구분되어 진다는 설명을 하였다. 기준점 미달의 우울증(sub-threshold depression)들을 연속적으로 보는 견해이다.

   청소년에서 내인성 아형의 타당도 검토를 통해 역시 아형보다는 양적인 차이로서 즉, 연속성 있다는 설명을 하였다(Wood와 Moore 1996). 청소년들의 주요 우울 장애가 내인성 우울증과 비-내인성 우울증으로 나뉘는가 하는 연구는 평균 13.6세 청소년인데 질병 자체의 증상들, 인구학적 자료, 가족력, 정신사회적 스트레스 등 인자들로 구분하여 조사하였다. 그 결과 내인성 경우는 보다 심한 증상들을 가졌고, 다른 인자들에서는 구분이 없었다. 결론은 청소년의 내인성-비내인성 구분의 문제는 질적인 것보다는 양적인 것으로 결론지었다.

3) 양극성 스펙트럼 장애(Bipolar spectrum disorder)

   양극성 스펙트럼은 양극성 I 장애, 양극성 II 장애, 양극성 III 장애, 순환성장애(cyclothymia), 분류되지 않는 양극성(Bipolar NOS) 들을 모두 일컫는다. 이들은 임상에서 흔히 간과되거나 진단에서 누락되는 경우가 많아 유의해야 한다. 여기서 양극성 III 장애는 우울증 및 약물에 의한 경조증, 양극성의 가족력을 가지며, 단극성 II 장애라고 하는 장애를 말한다(Akiskal 1983). 양극성 I 장애는 평생유병률이 1%인데 양극성 스펙트럼은 2.5%에서 6.5%에 이른다(Angst 1998). 누락되는 이유는 다음과 같다. 충동장애, 알코올 남용이나 약물 남용, 에너지 수준의 급변동(fluctuation), 법적인 문제 등과 겹치는데, 양극성 스펙트럼의 주 증상을 양극성 아닌 다른 원인으로 귀인시키는 경향이 있기 때문이다. 따라서 이 개념은 세부적인 진단을 붙이는 작업보다 보다 넓게 훑어내어 간과하기 쉬운 층을 찾아내자는 뜻에서 한번 생각할 필요가 있다고 설명하였다(Hirsc-hfeld와 Williams 2000). 따라서 원인을 같이하는 하나의 질병이라는 개념보다는 하나의 증후군 같은 개념일 수 있다.

4) 양극성 우울증과 단극성 우울증 과연 다른가?

   아니다. 일반적으로 두 질환을 다르게 보고 구분하지만 과연 다른가에 의문을 제기하는 연구들이 있다. Winokur(1980)에 의하면 가족형-순수-우울질환이 양극성 우울과 유전적 배경이 동일하다고 하였다. Tsuang 등(1985) 대규모 연구로 양극성 환자와 단극성 우울 환자들의 가족연구에서 각각 동일질환의 중증과 경증을 의미할 뿐 상이한 가족적 원인은 없다고 하였다. 이러한 보고로써 “다르다는 근거는 없다”는 의미를 가진다. 다만 좀더 정교한 조사연구들을 많이 한다면 “우울증 부분은 같다”는 결과가 제시될 가능성을 배제할 수는 없다. 이러한 결과를 보인다면 생물학적 기전이 공통된다는 의미를 시사할 것이기에 문제를 제기한다.

3. 기왕의 생물학적 지표에 의한 아형구분은 의미 있는가?

   임상의사가 기왕의 생물학적 지표로써 우울증을 진단하려는데 잘 안 된다고 이해하는 한, 아형구분의 이해나 임상적인 활용이 부진할 수밖에 없다. 최근에 크게 관심을 가지고 연구되지는 않은 실정이다. 그러나 이러한 검사는, 그 원리는 좀더 연구하여야 하겠지만, 우울증의 진단을 위한 목적보다는 우울증 아형들을 구분해 주며, 그 결과로 치료나 예후 예측에 대한 정보를 주는 것으로 새롭게 인식하여 임상적으로 활용한다면 좋지 않을까 생각된다.

1) 덱사메타존 억제 검사 양성군

(1) 이론적 배경

   이 검사는 1970년대, 검사 한번으로 정신과 질병을 진단할 수 있을 것이다 라는 목적으로 출발한 첫 번째 관심을 끌었던 역사적 의의가 있는 검사법이다. 우울증에서 노르에핀네프린(norepineprine：NE)가설이 나온 후, 덱사메타존 억제 검사(Dexamethasone suppression test：DST)의 양성반응(비억제)은 시상하부-뇌하수체-부신피질 축(HPA Axis)의 과잉활동의 결과라고 보며 그 원인으로는 주로 NE의 감소된 수준으로 보았다. 물론 여러 신경전달물질들이 증가 또는 억제에 관여한다. NE는 β-receptor를 통해 CRF, ACTH 분비억제 효과를, α-receptor를 통해서는 ACTH와 cortisol분비촉진 효과를 보이며, serotonin은 H-P-A 축을 증진, cholinergic은 ACTH증진, endorphin은 cortisol방출을 자극하고, dopaminergic(DA)은 ACTH 분비를 감소, GABA는 억제시킨다.

(2) 검사방법

   환자에게 dexamethasone 1mg을 밤 11시에 복용시킨다. 다음날 오후 4시, 11시에 채혈한다. 혈장 코티졸 농도를 radioimmunoassay한다. 외래화자인 경우는 오후 4시에 측정한다(Mackinnon와 Yudosfsky 1991). 농도가 5μg/100ml 이상이면 비억제 즉 양성이라 한다.

(3) 덱사메타존 억제 검사 양성군

   내인성 우울, 단극성 우울 및 melancholia 경우 양성반응을 더 보인다. 각각 40~67%의 민감도(sensitivity)를 보인다.(Feinberg와 Carroll 1984；Brown과 shney 1980；Carroll 등 1981). 외래환자 경우는 더 낮다. 이 검사의 의미는 절반정도의 HPA 축 이상 즉 과잉활동 집단(양성군)과 절반정도의 정상 집단으로의 구별이다.

   그러나 여러 질병 상태나 약물에서 양성을 보이는 바 우울증과 비교할 때 위양성(false positive)이라 부른다. 따라서 우울증 환자에게 다음과 같은 위양성을 구별해내야만 한다.

   DST 양성을 보이는 경우들은 일부 정신분열병, 강박신경증, 공황장애, Briquet’s증후군, 알코올 중독증, 신경성 식욕부진증, 영양결핍이나 지나친 체중 감소 상태, 급성 조증이나 치매, 뇌증후군, 페니토인이나 바비튜레이트 등 약물 남용이 있다. 뇌증후군에 의한 이차적 우울증도 양성을 보인다. 정신분열병은 음성증상이 우세한 경우 32%에서 비억제를 보인다(Adinoff 1991). 우울증 없는 알코올의존 환자의 금단기 및 금주기에서 50%와 42%의 양성반응을 보였다(한창환 등 1993). 주요우울증은 40~50%에서 강박장애는 25~40%에서 양성반응을 보이며(Nemiah와 Uhde 1989) 이는 진단 구분이나 질병관계에도 도움이 안 된다고 보고하였다. 즉 우울증 특수한 결과보다는 질병 공통의 특성, HPA 축 과잉활동이라 설명할 수 있다.

(4) DST 양성군의 의의

   ① 적합한 치료 약물의 선택, 치료 반응의 예측：

   DST 지표를 이용하면, 어떤 약물이 좋은 반응을 보일 것인지 나쁜 반응을 보일 것인지 우울증 환자 경우 치료 반응이 어떠할지 예측하는데 도움이 될 수 있다.

   양성군은 NE를 증가시키는 약물- imipramine, desipramine에 더 효과적이고, 즉 5HT를 증가시키는 약물-amitriptyline, clomipramine 보다 더 효과적이다. 양성군은 전기충격요법(electroconvulsive therapy)에 더 효과적이며(Gold 1980；Albala 1981). 전기충격요법의 반응에 따라 호전되면 DST가 첫 주 내에 억제된다(Davanand 1991).

   ② 호전되는 정도의 평가, 재발되는 정도의 예측

   DST는 상태-지표(state marker)로서 우울증이 치료되어 증상이 호전되면 정상반응을 보인다(김학성 등 1987；Greden 등 1980). 우울증이 호전되어 이후 DST 정상으로 회복되었지만, 추적조사에서 또 다시 DST양성을 보이게 되면 임상적으로 재발될 것을 시사(indicator)한다. 증상의 악화는 뒤늦게 나타난다(Holsboer 등 1983；Grunhaus 등 1983). 이때 체중감소도 동반됨을 보였다.

   일부 우울증 환자들은 DST 양성반응에서 정상반응으로 바뀜이 증상호전 이후에 늦게 나타난다. 따라서 증상은 좋아졌지만 퇴원 당시에 DST가 정상화되지 않은 경우 예후가 나쁘다(Yerevanian 등 1982). 퇴원 당시까지 지속적인 양성을 보인 환자들은 18개월 이내에 모두 재발하여 재입원 하였다(Charles 1989). 한편 우울증이 없는 알콜의존 환자도 금단시에 양성반응을 보이며, 금주기에는 정상으로 회복되었다. 그러나 금주기에도 양성반응을 보이고 퇴원한 환자들은 예후가 좋지 않음을 보여(한창환 등 1993) 우울증 환자들과 공통의 속성이 있음을 알 수 있다.

   매주 모니터(monitoring)할 경우 지속적인 비-억제군은 퇴원 3개월 이내에 많이 재발되었다(Schweitzer 등 1987). 이들은 우울 정도와 DST 결과가 비례하지 않았다. 이 결과는 일부는 상태-지표가 아니라는 점을 보여 주며 재발에 예측 가능한 예측인자(predictor)임을 시사한다고 보았다.

   결론적으로, 우울증에서의 DST 검사들은 증상의 호전을 보여주는 상태-지표(state marker)이지만, 일부 환자들은 지속적으로 양성을 보여, 특히 퇴원시에도 양성일 경우 빠른 재발을 예측시켜 주는 지표로서의 의미를 가진다.

(5) 문제점

   문제점으로는 다음과 같은 것들을 지적할 수 있다(Mackinnon와 Yudofsky 1991).

   임상에서 위양성이 5~10%에 이르며, 많은 질병이나 상태들의 공통기전이 있음을 시사하며, 이 검사로 위양성을 배제한 후, 우울증을 둘로 나눌 수 있을 뿐이다. 이 검사는 초창기 목적인 진단, 감별 진단이나 원인 규명을 위한 것보다는 현재의 특성이나 약물선택, 경과를 예측하는 지표로서의 이용 가치가 있다.

   여러번 채혈을 하는 문제를 제기하기도 한다. 초창기에는 기저치로 오전 8시, 오후 4시, 11시에 채혈하고 밤 11시 투약하고 다음 날 같은 시간에 채혈하여 모두 6번 검사를 시행하기도 했으나 최근엔 기저치 없이 입원환자는 오후 4시와 11시에, 외래환자는 오후 4시 한번 채혈하여 검사하기를 권하고 있다(Mackinnon와 Yudofsky 1991). Cortisol 억압지수 조사(정도언 등 1985)가 같은 결과를 보였기 때문이다. 흔히 환자나 의사 모두 불필요한 검사로 과잉검사로 여긴다. 따라서 초기 검사나 추적 검사가 임상적 가치가 있음에도 별로 이용하지 않는다. 임상적으로 이용 가능한 검사이므로 이 검사를 활용할 것을 권한다.

2) TRH 자극 검사 둔화 집단

(1) 이론적 배경

   Loosen과 Prange(1982)는 우울증 환자의 TRH 자극검사(Thyrotropin Releasing Hormone Stimularion Test：TRHST)에서 둔화(blunt) 반응을 보임은 보통 뇌하수체- 갑상선 축의 중추조절(central regulation)에 결함이 있다는 것을 반영한다고 보았다 즉, 이것은 대뇌안의 TRH가 과다분비되어 이 TRH의 과다분비가 처음에는 뇌하수체에서의 지나친 TSH 분비증가와 그에 따른 일시적인 기능항진을 초래하나, 만성적으로 TRH가 과다분비될 시에는 TRH수용체가 하향 조절(down regulation)되기 때문에 TRH에 의한 뇌하수체 반응이 감소한다고 설명했다.

   TRH의 내인성 증가 기전은 신경전달물질이 관여되는데 도파민과 NE는 TRH 분비를 증가시키고, 세로토닌은 억제시킨다(Martin 1977；Reichlin 1974)고 하였고 따라서 둔화 반응을 보이는 우울증은 5HT의 감소, 혹은 NE의 증가에 의하여 대뇌에서 THR 분비를 자극하여 이것이 만성적으로 계속된다는 가정을 세웠다(Loosen과 Prange 1982).

   알콜의존 환자의 급성 금단기에 둔화반응을 보인 집단은 protirelin 투여(정주)후에 좋은 행동반응을 보였다(Loosen 1979). 이것은 dopamine과 관련시켜 설명하였다. 정상을 보인 정신분열병 경우(Prange 1979)와 비교할 때 기전에 차이가 있음을 시사하였다.

   한 연구에서 우울증 환자들의 26.7%에서 DST와 TRH 자극 검사 둘 다 양성이며, 16.6%에서 DST 하나만이, 20.0%에서 TRH 자극검사 하나만이 양성을 보여, 모두 더하면 63.3%가 양성으로 나타나서 병합실시의 효과를 측정함이 의의 있음을 제시하였다(김미경과 우행원 1989). 두 검사를 합하면 4 종류의 아형이 나타난다. 우울증의 기전이나 가설들은 아직도 단편적이라서, 이러한 분포들 특히 둘 다 양성이 1/4 이라는 설명도 포괄적으로 만족할 수 있는 통합된 가설이 세워지기를 기대한다.

(2) 검사방법

   ① 환자는 전날 밤부터 식사금지(NPO) 및 휴식을 취한다.

   ② 오전 8시 30분에 정맥 catheter를 삽입하고 생리적 식염수를 서서히 정주한다.

   ③ 8시 59분에 3 way-stopcock를 통해 채혈하여, T_3ru, T_3Ria, T₄와 TSH를 측정한다.

   ④ 9시에 TRH(Protirelin) 500μg을 서서히 30초에 걸쳐서 정주한다. 이때 일시적인 열감, 배뇨감, 오심, 금속성 맛, 두통, 입마름(dry mouth), 흉부압박감(chest tightness), 성감각(pleasant genital sensation) 등을 보일 수 있으나 일반적으로 가볍고 곧 소실된다.

   ⑤ TRH 투여 후 15분, 30분,60분, 90분에 각각 TSH값은 측정하여 TRH 투여전의 값과 차이(ΔTSH)를 비교한다.

   ⑥ 그 차이의 최대치(Δ max TSH)가 7μIU/ml 이하인 경우 둔화(blunt)라 한다.

   ⑦ 증상변화에 따라 반복하여 검사했을 때 매번 Δ max TSH들을 구하여 처음 것과 비교하여 그 차이값 ΔΔ max TSH(호전된 후의 차이)를 구해 2μIU/ml 이상이면 변화된 것으로 본다(MacKinnon와 Yudofsky 1991).

(3) TRH 자극 검사 둔화 집단

   단극성 우울증의 많은 환자들에서 감소 둔화되어 양성군이 많았고 양극성 우울은 반응이 정상이거나 증가되었다(Chazot 1974). DST와 TRH자극검사는 주요우울증(단극성)의 일부 집단에서 중복되기도 하나 대개는 독립된 반응을 보인다(Targum 1984). 일단 양성군은 단극성 우울증의 일부이며, DST 양성군과는 다른 기전이 작동함을 시사하였다.

(4) TRH 자극 검사 둔화 집단의 의의

① 적합한 치료 약물의 선택

   통증 호소가 많은 우울증은 둔화되고, 통증이 없는 우울증(무동통 우울증)은 증가됨을 보고하면서, 유동통 우울증은 5-HT 감소에 의한다는 가설을 만족한다고 보았다.(김철권과 김명정 1989). 세로토닌 관련 약물의 효과를 시사한다.

② 호전되는 정도의 평가, 재발되는 정도의 예측

   증상의 호전을 보이면 추적검사에서 정상반응을 보이는 경우가 있다(Langer 1986). 많은 경우가 특성-지표(trait marker)로서 증상이 회복된 후에도 계속 둔화(blunt)반응을 보이며, 이들은 호전된 후 정상반응을 보이는 환자보다 예후가 나쁘다(Loosen과 Prange 1982；Targum 1984).

③ 특성-지표

   우울증이나 알코올 의존의 가족을 가진 정상인 경우도 둔화 반응이 많다(Loosen 1983).

(5) 문제점

   특이도(Specificity)가 낮다. 갑상선 기능항진증(hypothyroidism), 알코올리즘(alcoholism) 등 위양성이 많다. TSH 검사 비용 뿐 아니라, 최소한 5번 검사에 인력동원이 2시간 이상 걸린다. IV catheter를 시행하는 그 동안 위험도가 따른다. 또 TRH 정맥 주사 시에 자율신경 증상이 발현된다면 불편하다. 일시적인 열감, 배뇨감, 오심, 금속성 맛, 두통, 입마름(dry mouth), 흉부 압박감(chest tightness), 성 감각(pleasant genital sensation) 등을 보일 수 있으나 일반적으로 가볍고 곧 소실된다.

   Loosen(1979)은 우울을 보이는 알코올의존의 급성금단기에 TRH자극에 대한 반응으로서 GH 증가, prolaction저하 및 TSH 둔화 반응을 보고하면서, 갑상선의 활성 및 중추신경계 DA 활동(Central Dopaminergic activity)의 증가와 관련시켰다. 금주기 동안에는 앞의 두 반응은 정상으로 되고 TSH 반응은 계속 둔화됨을 보고하였다. 단순히 상태-지표로서 상태에 의존되지 않음을 시사한다. 그러나 자신의 우울증 또는 가족력의 우울증과는 의미있는 관계는 아닌 것으로 보고했으며, 가족력에 알코올 의존은 더 많음을 보였다(Loosen 1983). 즉 각각의 질병마다 TRH 자극검사의 기전 설명이 아직 명확하지 않은 점이 문제가 된다.

3) 뇨 MHPG 검사에 따른 아형

(1) 이론적 배경

   Catecholamines 가설에 근거한 검사로서 1968년에 Maas에 의해 처음으로 뇨 MHPG(Urine 3-Methoxy-4-Hydroxy-Phenethylene Glycol：u MHPG) 가 우울증의 중추성 NE 기능의 index로 보고되었다. 중추성 NE의 기능의 지표로서 뇨 MHPG를 대신 측정하는데는 몇가지 문제점을 가지고 있으나 결국 NE 신경세포의 활동도와 NE의 분비와 최종 대사물로서 뇨에서의 MHPG 농도는 서로 비례하는 관계가 있는 것으로 연구(Siever 1987)되어 가정한다(한창환 1989).

(2) 검사 방법

   2~3주 동안 약물 투여가 없는 상태에서 24시간 뇨를 채취하여 뇨 중 MHPG 농도를 측정한다. Mass(1975)나 Cobbin(1979) 들은 Weil-Malherbe 방법에 의한 결과로 남자는 1600μg/24h 이하에서 여자는 1300μg/24h 이하에서 감소로 나누었고 Schatzberg 등(1982)은 1950μg과 2500μg을 기준으로 감소 정상 증가로 나누었다. 이들 값은 연구 값이며 임상에서 활용되지 않아서 다소 차이가 있다. 여러 방법 중 Weil-Malherbe 방법이 보편적이다(이근덕 등 1986).

   임상 변수로서 다음과 같은 변인이 NE 농도에 영향을 준다. 연령, 식사. 담배, 카페인, 약물복용상태, 항우울제 투여, 하루중 시각, 활동사태, 운동량, 자세 등이 있으며 이를테면 항우울제 투약이나 활동상태에 따라서도 많은 차이를 보인다고 고찰(한창환 1989)한 바 있다.

(3) 우울증에서의 아형 구분

   다음과 같은 다양한 연구들이 있으며, 대상의 구분에 따라 결과에 차이를 나타내며 이 차이를 근거로 전체 우울증은 아집단(subgroup) A, B, C로 구분(표 5)하고 그 특징을 비교하였다. 단극성 우울증만을 구분한 경우(표 6)는 각각 아형(subtype) 1, 2, 3으로 구분하여 고찰하였다(한창환 1989).

① 뇨 MHPG 낮은 집단(아집단 A, 아형 1)

   우울증 환자 경우 낮은 값을 보이는데(Maas 등 1968). 특히 양극성 우울이 대조군이나 단극성 우울증 환자의 평균보다 낮아(Potter 등 1985；Rees 등 1970) 대부분 이 집단에 속한다. 표 5의 집단 A를 말한다(Maas 1975；Cobbin 등1979). bipolar 1에서는 감소되지만 bipolar II에서는 그렇지 않다(Muscettola 등 1984). 일부 단극성 우울 환자는 이 집단에 속한다. 즉 표 6의 아형 1을 말한다(Maquire와 Norman 1983；Scharzberg 등 1982).

   양극성 우울, 정신분열정동장애, 정신분열병의 우울에서 낮은 결과를 보인다. 정신분열병의 우울 경우 E, MN이 낮고 MAO 활동 증가로 감별한다(Schilkraut 1978). Dexamethasone 투여 후의 MHPG는 증가되고 HVA반응은 blunting을 보인다. 정상은 MHPG가 감소하고 HVA는 증가된다(Wolkowitz 등 1987).

② 뇨 MHPG 정상범위의 집단(아집단 B)

   뇨 MHPG가 낮지 않은 집단 중에서 즉 정상이거나 높은 경우들 중에서 amitriptyline에 효과를 보인 경우 아집단 B로 다시 구분하였다(Cobbin 등 1979；Schilkraut 1973；Beckmann과 Goodwin 1975)(표 5). 그 기전을 MHPG가 낮고 5HIAA가 정상인 집단(아집단 A)과 MHPG가 높고 5HIAA가 감소된 집단(아집단 B)으로 설명할 수 있다. 그러나 둘 다 낮은 아형은 없었다(Davis 등 1988).

③ 뇨 MHPG 높은 집단(아집단 C)

   뇨 MHPG가 낮지 않은 집단은 즉 정상이거나 높은 경우들은 amitriptyline에 효과가 없는 경우를 아집단 C로 다시 구분하였다(Cobbin 등 1979；Schilkraut 1973；Beckmann과 Goodwin 1975)(표 5). 이들은 일부 HVA 감소 집단군으로, MHPG, 5HIAA가 다소 상승하였다(Davis 등 1988).

④ 단극성 우울 아형 1, 아형 2, 아형 3

   단극성 우울은 뇨 MHPG가 낮은 경우, 같은 경우, 높은 경우 등 다양하게 나타내 보여 각각 아형 1, 아형 2, 아형 3으로 구분하였다(표 6).

   아형 1은 노르에피네프린 문제로, 아형 2는 NE는 정상이고 세로토닌 관련 아형으로 보았다. 아형 3은 대부분 cortisol치가 높았다. 즉 높은 MHPG, 높은 cotrisol을 보여 원인으로 acetylcholine가설을 제시하였다(Schatzberg 등 1982). Physostigmine(anticholinesterase)으로 우울증 환자와 정상에서 4가지 검증을 한 후 다음과 같은 의미를 제시하였다, cortisol상승과 MHPG 상승이 cholinergic hyperactivity에 대한 이차적인 noradrenergic response일 것이라고 설명하였다

(4) 아형 구분의 의의

① 적합한 치료 약물의 선택

   낮은 MHPG의 아집단 A 경우는 nortriptyline, desipramine, imipramine에 효과를 보았고(Cobbin 등 1979：Maas 등 1972) 아집단 B는 amitriptyline에 효과를 보았다(Cobbin 등 1979). 이론적으로는 아집단 A는 NE 저하로 보는데 2차 아민에 치료효과를 보였고, 집단 B는 3차 아민에 효과를 보았기에 5HT 저하로 가정하였다. 다만 임상적으로는 imipramine은 3차 아민이지만 곧 desipramine으로 대사되기 때문에 아집단 A에서 효과 있는 것으로 설명되어지고 amitriptyline이 nortriptyline으로 대사되는 것은 다소 늦다고 보아 아집단 B에서 효과있는 것으로 설명한다(Davis와 Breanaham 1987). 이 부분이 국내의 몇몇 책에서 내용을 다소 달리 설명하고 있는 부분이므로 Davis의 설명을 이해하기 바란다. Maprotiline은 집단 A에서 효과를 보이지만 낮은 용량에서는 MHPG가 높은 군(아형 3)에서도 빠른 효과를 보여 서로 다른 기전으로 다른 아형에도 민감한 관계가 있다(Willner 등 1983).

   단극성 우울증 경우, 뇨 MHPG값을 낮게 보이는 아형 1 경우 maprotiline, imipramine에 반응이 제일 좋았고, 아형 2는 별로 없으며 아형 3은 치료효과가 다소 있었다(Schatzberg등1982). 정상 MHPG(아형 2)에서 oxaprotiline이 효과적이다. 주요우울증(단극성, 내인성)에서 낮은 MHPG(아형 1)보다 높은 군(아형 3)에서 alprazolam에 대한 치료효과가 높았다(Mooney 등 1985)

② 호전되는 정도의 평가, 재발되는 정도의 예측

   급성 우울 환자가 낮은 값이고 임상적으로 회복된 경우는 정상값을 보인다. 그래서 상태-지표(state marker)이다(Pickar 등 1978).

   양극성 우울증은 우울기에 비하여 조종시기에 MHPG의 증가된 소견을 보인다(Potter 등 1985：Willner 1985：Post 등 1984). 양극성 우울이 조증으로 될 때 4일전부터 증가된다(Bond 등 1972：Jones 등 1973). 양극성 우울에서 조증으로 이행시 낮은 MHPG, NE가 높아지고 저하되었던 활동도가 증가되고 수축기 혈압(Systolic BP)이 다소 높아지며 수면은 적어지고 REM density 감소, REM 잠복 시간(latency)가 길어진다. Cyclic process와 관련된다(Post 등 1977).

(5) 문제점

   24시간 동안 수집한 소변 전체를 보는 검사라서 신뢰도(Reliability) 문제가 있다. MHPG, VMA는 둘 다 0.70이고 반복했을 때는 각각 0.81, 0.86을 보인다. 다른 검사 serotonin, HVA, DA, NE 등 보다는 높았으나 0.7정도라는 점을 고려해야 한다(Linnola 등 1983).

   최근에 아형구분과 약물효과들은 대개 일치하는 편이나, 증상과의 관계는 상태-지표만 밝힐 뿐 치료반응 예측들은 분명하지 않다. 24시간 뇨를 채취하는 어려움까지 있어 별로 사용하지 않는 문제점을 가지고 있다.

4. 유전(Genetic) 또는 기질(Temperament)로 보는 아형과 특징

1) 가족력에 따른 아형은 과연 의미가 있는가?

   주요우울장애의 아형구분에 유전적 아형(genetic subtype)을 구분하려는 노력들이 많았다. 가족력을 통하여 가족형-순수-우울-질환(familial pure depressive disease(FPDD)), 우울-스펙트럼-질환(depressive spectrum disease(DSD)), 및 산발형-우울-질환(sporadic depressive disease(SDD))으로 나누어(Winokur 1982) 유전적 특성으로 나누어 왔다.

   그러나 최근 쌍생아에 있어서 우울증의 발현에 대해 특히 알코올 남용이나 알코올 의존 가족력을 가지는 집단을 그런 가족력이 없는 집단과 구분하여 조사한 결과 별 차이를 나타내 보이지 않자 우울증은 유전적 형태와 비유전적 형태로 혹은 순수 우울증(pure depression)과 알코올 의존을 가족력으로 가지는 우울증으로 나뉨이 뜻이 없다고 보고하였다(Andrew 1998).

2) 기질-성격 특성에 따른 아형 구분 가능한가?

   한편 Cloninger(1993)에 의해 수립된 생물유전적 기질-성격 이론에 근거하여 우울증의 특징을 찾으려는 연구들이 있다. 최근에 검사실 검사가 아닌 평가 도구(Temperament Character Inventory：TCI)로서 기질과 신경전달물질 관계까지 규명해 온 의미가 있는 이론이다. 이 생물유전적 기질-성격의 구성은 먼저 선천적 기질(temperament)을 새로운 것을 추구하려는 경향(novelity seeking：NS), 위험회피성(harm avoidance HA), 보상의존성(reward dependence RD), 및 완고성(persistence：PS) 4개 차원으로 나누었고 앞에서 부터 세 기질은 각각 도파민계, 세로토닌계, 노르에피네프린계와 연관되어 있음을 후속 연구들을 통하여 보고하였다. 각 기질 값이 클수록 각각 감소, 증가, 감소와 관련된다. 성격(character)은 후천적인 성격 차원으로 자기지향성(self directedness SD), 협조성(cooperativeness C), 및 자기초월성(self transcendence ST)으로 나누었다(Cloninger 1993).

   양극성 장애(euthymic bipolar)집단의 특징을 TCI로 조사하여 새로운 것을 추구하려는 경향(NS)은 차이 없는 대신에 위험회피성(HA)의 증가, 보상의존성(RD)의 증가, 완고성(PS) 저하를 특징으로 보여 유전적 소질(genetic diathesis)이라고 보고하였다(Osher와 Cloninger 1996). 즉, 세로토닌과 노르에피네프린 관련으로 설명되었다.

   청소년 경우 우울증, 품행장애와 반사회적 행동들의 차이를 Cloninger가 개발한 TCI로 비교 연구한 결과는 다음과 같다. 양극성 우울과는 달리, 청소년 우울증 집단은 정상 집단에 비해 생물유전적 기질의 위험회피성(HA)가 아주 높았으며 보상의존성(RD)과 완고성(PS)이 낮았고 성격은 자기지향성(SD)과 협조성(C)이 낮았다(한창환 2001). 품행장애는 기질은 새로운 것을 추구(NS)만 높았고 성격은 SD와 C가 낮았다. 반사회적 행동군은 기질에서 NS가 높고 PS는 낮았다. 성격은 ST는 특히 높았으며 SD와 C가 낮았다. 이들 결과로부터 우울집단은 높은 HA 낮은 RD 즉 세로토닌과 노르에피네프린 관련으로, 품행장애와 반사회적 행동은 높은 NS 즉 도파민 관련으로 설명하였다(한창환과 류인균 2001).

   결론적으로, 우울증에서 높은 위험회피성(Chien과 Dunner 1996, Hansenne 등 1999)을 보여 모두 공통된 견해라 할 수 있다. 그러나 우울증에서 높은 보상의존성을 나타낸 군이 항우울제 치료효과가 낮았던 보고(Nelson과 Cloninger 1997)와, 자살기도자들이 높은 완고성을 보였다는 보고(Bulik 1999)가 있어 이런 기질의 차이점으로 치료효과나 예후 예측함이 가능하리라고 보며, 또 아형구분이 가능함을 알 수 있다.

   우울증에서 위험회피성(HA)은 모두 공통으로 높게 나타나지만 보상의존성(RD)에 차이를 보여 높은 집단과 낮은 집단으로, 완고성(PS)이 높은 집단과 낮은 집단으로 구분할 수 있어 4개 정도의 아형 구분을 가능케 하는 기질로 기대된다.

5. 신경전달물질로 본 우울증의 아형

1) 노르에피네프린 관련 우울증 아형

   우울증의 경우 DST 비억제를 보이는 경우 시상하부-뇌하수체-부신피질 축(HPA axis)의 과잉활동으로 보며 신경전달물질들은 HPA 축에 다양하게 영향을 미치지만 주로 NE의 감소된 수준을 반영한다고 보았다. 1970년대의 우울증의 NE가설에 해당된