Oct, 1, 2023

Vol.30 No.2, pp. 84-88

Current Issue Archives
Search
Advanced Search
Editorial Office

Review

  • Korean Journal of Biological Psychiatry
  • Volume 8(1); 2001
  • Article

Review

Korean Journal of Biological Psychiatry 2001;8(1):62-70. Published online: Jan, 1, 2001

Abstract PDF Full Text

Neurobiology of Alzheimer's Disease

  • Young-Cho Chung, MD;Seung-Woo Seo, MD; and Seung-Hwan Lee, MD
    Department of Neuropsychiatry, College of Medicine, Ilsan Paik Hospital, Inje University, Ilsan, Korea
Abstract

Alzheimer's disease(AD) is associated with a characteristic neuropathology. The major hallmarks of AD are senile plaques (SPs) and neurofibrillary tangles(NFTs). β-amyloid protein(Aβ) is derived from the proteolysis of amyloid precursor protein(APP) and then converted to SPs. Mature SPs produce cytotoxicity through direct toxic effects and activation of microglia and complement. NFTs are composed of paired helical filaments(PHFs) including abnormally phosphorylated form of the microtubule-associated protein(MAP) tau and increased tau level in cerebrospinal fluid may be observed in most AD. The aggregation of Aβ and tau formation are thought to be a final common pathway of AD. Acetylcholine, dopamine, serotonin, GABA and their receptors are associated with AD. Especially, decreased nicotinic acetylcholine receptors(nAChRs) in AD are reported. Genetic lesions associated with AD are mutations in the structural genes for the APP located on chromosome 21, presenilin(PSN)1 located on chromosome 14 and PSN2 located on chromosome 1. Also, trisomy 21, Apo-E gene located on chromosome 19, PMF locus, low density lipoprotein receptor-related protein and α-macroglobulin increase risk of AD. In this article, we will review about the neurobiology of AD and some newly developed research areas.

Keywords Alzheimer's disease;β-amyloid protein;MAP tau;Genetics.

Full Text

교신저자：정영조, 411-706 경기도 고양시 일산구 대화동 2240
              전화) (031) 910-7268, 전송) (031) 910-7264, E-mail) cyc@ilsanpaik.ac.kr

서     론


   전 세계적으로 노인 인구의 비율이 점차 높아지고 있으며 우리나라에서도 이러한 고령화 현상은 과거에 비해 두드러지게 나타나고 있다. 선진국에서는 1980년대에 이미 65세 이상의 노인 인구가 10%를 넘었다. 우리나라에서도 2010년이면 65세 이상의 노인 인구가 10%에 달할 것이며 2020년이면 13%를 넘을 것으로 전망되고 있다(통계청 1996). 이처럼 현대의 선진국들이 고령화 사회가 되면서 노인성 치매에 대한 관심이 높아졌고 그 중에서도 가장 많은 비율을 차지하는 알쯔하이머형 치매에 대한 관심은 더욱 높아지고 있다. 또한 우리나라에서는 치매를 예로부터‘노망’이라고 하여 질병으로 보기 보다는 노화현상으로 인해 구실을 제대로 못하는 상태라고 취급해 왔다. 하지만 알쯔하이머형 치매는 뇌의 만성적인 진행으로 인해 발생하는 것으로 병리적 관점에서 바라보아야 할 명백한 질병인 것이다. 많은 환자들이 60세 이전에 발병하며 가족성향이 많다는 점 또한 단순한 노화가 아닌 유전성 질병의 가능성을 뒷받침해 주고 있다. 알쯔하이머형 치매의 증상으로는 인지적 기능의 장애와 비인지적 기능의 장애가 있다. 인지적 기능의 장애로는 기억력장애, 언어장애, 실행능력의 장애 등이 포함되고 비인지적 장애로는 우울증, 행동장애, 인격장애 및 망상, 환청 등의 정신병적 증상이 포함된다(정영조와 이승환 2000).
   지난 수 십 년간 알쯔하이머형 치매에 대한 신경해부학적, 신경생리학적 연구가 많은 발전을 해 왔다. 이 질병은 사후에 보여지는 대뇌 신피질의 비정상적 퇴행구조물들을 관찰함으로써 명확히 진단할 수 있다. 하지만 아직까지도 이러한 구조물들이 형성되는 명확한 기전에 대해서는 알지 못하고 있다. 최근에 알쯔하이머형 치매에 대한 분자생물학적, 면역학적, 유전학적 관심이 높아지고 신경영상술, 신경심리학 등이 발전됨에 따라 진단과 치료 뿐 아니라 원인규명에 있어서도 상당한 진보를 이루어 왔다. 현재까지 알쯔하이머형 치매 환자의 약물 치료는 망상, 환각, 불안, 우울 등의 정신 증상의 완화를 위한 항정신병 약물, 항우울제의 투여와 인지적 개선을 위한 아세틸콜린 에스터라제 억제제(acetylecholine esterase inhibitor)의 사용 등에 국한되어 있다. 하지만 이 질병에 대한 병리가 점차 밝혀 짐에 따라 약물 치료면에서 가장 획기적인 발전이 이루어질 것으로 기대된다. 이러한 점에서 알쯔하이머형 치매에 관한 병리소견을 고찰해 보는 것은 정신과 임상의의 입장에서 큰 의미가 있을 것이다. 지난 10여년간 이 질환의 신경생물학에 관해 수많은 연구와 보고가 있었지만 가장 놀랄만한 발견은 아밀로이드(amyloid)의 생물학적 소견과 알쯔하이머형 치매의 유전학에 관한 것들이었다. 본 저자는 이러한 것들을 중심으로 알쯔하어머형 치매의 신경생물학적 소견에 대해 살펴보고자 한다.

 신경병리
   알쯔하이머형 치매 환자의 대뇌에서 관찰되는 공통된 병리 조직학적 소견은 노인반(senile plaques：SPs)과 신경섬유소절(neurofibrillary tangle：NFTs)이다. 이것들은 주로 대뇌 신피질(cerebral neocortex)과 해마(hippocampus)에 밀집되어 있다(Small 등 1996). 노인반은 세포외구조로 중심부에 주요 구성분인 β아밀로이드 단백질(Aβ)이 있고(Masters 등 1985) 그 주변은 dystrophic neurites와 활성 소교세포(microglia)로 둘러싸여 있다(그림 1). 신경섬유소절은 직경 20nm인 paired helical filaments(PHFs)로 구성되어 있다(Wischik 등 1985；Wisniewski 등 1984). PHF는 신경세포 내의 미세소관 연관 단백질(microtubule-associated protein)의 하나인 tau 단백질이 과인산화되어 서로 이중적으로 꼬여 형성되며 이것이 엉켜 실타래와 같은 모습을 한 것이 신경섬유소절이다(김영훈 등 1998, 그림 2). 노인반의 축적은 후천적 인지기능장애를 가지는 환자들 중 알쯔하이머형 치매에서 보다 특이적인 반면 신경섬유소절은 다양한 퇴행성, 중독성, 외상성 뇌 질환에 반응해서 축적이 된다고 한다(Halper 등 1986). 결국, 알쯔하이머형 치매의 신경병리적 진단은 노인반의 연령-특이 밀도(age-specific densities)를 확인하는 것에 달려있다고 할 수 있을 것이다.
   알쯔하이머형 치매환자의 뇌에서는 노인반과 신경섬유소절 이외에 또 다른 병리소견 들이 관찰되기도 한다. 뇌의 미세혈관(microvasculature)과 뇌막혈관(meningeal vessels)에는 아밀로이드 단백질이 축적될 수 있고 이것이 대뇌 아밀로이드 혈관증(cerebral amyloid angiopathy)을 유발한다(Mountjoy 등 1982). 이는 알쯔하이머형 치매 환자에서 항상 발견되는 것은 아니지만 일부 환자에서는 출혈을 유발할 정도로 심할 수 있다. 또한 해마의 추체세포(pyramidal cells)에 과립공포성 변성(granulovacuolar degeneration)이 흔히 관찰되는데 이것의 의미는 확실치 않지만 세포사(cell death)의 전조를 나타내는 것으로 추정된다(Ball 1977). 그 외에 해마의 추체세포에서 hiranobodies가 발견 되기도 하는데(Gibson과 Tomlinson 1977) 그 역할이나 중요성은 아직 잘 밝혀져 있지 않다.

 1. Amyloid precursor protein
   아밀로이드 전구 단백질(amyloid precursor protein：APP)은 21번 염색체에 유전자가 있고 이는 18개의 exon으로 구성되어 있으며 16, 17번째의 exon에 Aβ 정보가 있다(Van Br-oeckhoven 1995). APP의 대뇌분포는 presenilin 1(PSN1), presenilin 2(PSN2)와 유사하다. APP가 분해되어 Aβ를 형성하므로 APP gene의 발현이 알쯔하이머형 치매가 형성되는데 있어서 시발점이라고 할 수 있다.

 2. β-amyloid protein
   알쯔하이머형 치매의 병리과정에 있어서 가장 중요한 역할을 하는 것 중의 하나가 Aβ라고 알려져 있다. Aβ는 APP의 분해로 생성된다. APP는 alternate splicing에 의해 아미노산 695, 714, 751, 770개 등 4개 이상의 아형(isoform)들로 만들어진다. 이것이 세포막까지 이동해서 세포막을 관통하는 구조를 가지게 된다. N 말단 쪽의 대부분의 아미노산은 세포 밖으로 나오고 세포 내에는 C 말단쪽의 일부 아미노산이 차지하며 20여 개의 아미노산이 존재한다(Mattson 1997). 이러한 APP molecules의 일부는 Aβ sequence의 중간지점에서 α-secretase에 의해 절단되며 아밀로이드를 형성하지 않는 단백질이 만들어지는‘secretary’ 경로로 들어가게 된다(Sisodia 1992). 반면에 APP molecules가 아밀로이드를 형성하게 되는‘alternate’ 경로는 세포 내 free calcium의 증가(Querfurth와 Selkoe 1994)와 PSN genes의 병원성 변이 등에 의해서 촉진된다(Selkoe 1996). β-secretase의 절단부위는 세포막 밖의 Aβ C 말단으로, 이 효소가 Aβ 형성에 중요한 역할을 한다. γ-secretase는 세포막 내의 Aβ C말단을 절단하는데 그 절단 위치에 따라 39~43개의 아미노산을 갖는 Aβ가 형성된다. 이러한 경로를 통해 형성된 Aβ는 이온통로의 변화를 일으키고 protein kinase를 활성화시키고 free radicals를 형성하며 세포내 칼슘의 항상성 조절의 혼란을 가져오게 하는 등 독성효과를 일으킨다(Price 등 1992). 결국, 알쯔하이머형 치매의 병태생리에서 대뇌 신경원 손상에 Aβ가 중요한 작용을 한다고 생각할 수 있다.
   최근의 활발한 연구 분야가 γ-secretase를 억제하려는 노력이다. γ-secretase가 세포막 내의 Aβ의 C말단을 끊는 위치에 따라 Aβ40, Aβ42 두가지 형이 생성된다. 이중 Aβ42가 AD 발생에 더 직접 작용한다고 알려져 있고, 생물학적 표식자가로서 활용될 가능성이 있다. 그러므로 γ-secretase inhibitor의 개발이 AD 치료에 중요하며 이에 대한 임상 실험이 예정되어 있다(Sinha와 Lieberburg 1999). 더 최근에는 Aβ immunization이 AD의 예방과 치료에 효능이 있다는 연구들도 있다(Schenk 등 2000).

 3. MAP tau
   세포체나 세포돌기의 microtubule은 단백질 tubulin의 이합체로 되어있고 다른 여러 단백질과 연결되어 많은 역할들을 수행하게 되는데 세포돌기에 주로 있는 이러한 미세소관 관련 단백질(microtubule-associated protein：MAP)의 하나가 tau 단백질이다(Gail과 Jenkins 1997；Galasko 등 1997). Tau 단백질은 31~32개의 아미노산으로 구성되며 단일유전자의 조절에 의해 최소 6개의 아형이 있다. Tau 단백질이 kinase에 의해 과인산화 되면 NFT를 형성한다(Gail과 Jenkins 1997). MAP tau의 기능은 microtublule network를 조절하는 것이며 특히 axonal transport와 neuronal plasticity에 관여한다(Delacourte와 Buee 1997). Tau의 과인산화로 인해 microtubule은 안정성을 잃게 되고 axonal transport와 neuronal plasticity에 영향을 미쳐 세포가 죽게 되므로 tau 단백질은 cell integrity의 지표가 될 수 있다(Delacourte와 Buee 1997). 대부분 알쯔하이머형 치매 환자에서 치매 경과 초기에 CSF내 tau 단백질의 상승을 보이므로 생물학적 표식자로서의 가치가 있으며 임상적 진단에 있어 크게 유용할 것이다(Galasko 등 1997).

 신경전달물질과 그 수용체들
   알쯔하이머형 치매는 다양한 신경전달물질과 신경조절물질 등이 연관된 복잡한 질병이다. 가장 일관되게 보고되고 있는 병리는 신피질과 해마로 신경분포(innervate) 하는 전뇌 기저부 Meynert 기저핵(nucleus basalis of Meynert)의 콜린성 뉴런(cholinergic neurons) 상실이다(Arendt 등 1983；Saper 등 1985). 이는 콜린 아세틸 트렌스퍼라제(choline acetyltransferase)의 상실, 아세틸콜린 에스터라제(acetylcholine esterase)와 아세틸콜린의 감소 등으로 반영된다. 
   알쯔하이머형 치매에서는 5-HT1 receptors와 5-HT2 receptors의 감소가 나타난다고 알려져 있다(Jansen 등 1990). 또한 noradrenergic receptor binding의 변화에 관해서는 α2 receptors의 감소가 보고 되었다(Meana 등 1992). 도파민 시스템에 대해서는 해마, 중격 측좌핵(nucleus accumbens) 등에서의 D1 receptors의 감소(Cortes 등 1988)와 D2 receptors의 상실(Cross 등 1984)이 보고되었다.
   알쯔하이머형 치매의 신피질과 해마에서 glutamate의 감소와 함께 보고되고 있다. Glutamate receptors인 N-Methyl-D-aspartate(NMDA) receptor와 alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid(AMPA) receptor는 모두 calcium ions에 투과성을 가지는 ion channels를 가지고 있다. 이 두 가지 수용체는 알쯔하이머형 치매의 병태생리에 중요할 수 있는 두 가지 현상에 관여한다；long-term potentiation(LTP)와 excitotoxcity. LTP는 시납스전 섬유(presynaptic fibers)의 단기 테타니성 자극(brief tetanic stimulation)으로 인해 시납스후 해마신경원(postsynaptic hippocampal neurons)의 반응성이 현저하게 그리고 지속적으로 향상되는 것을 말하며 생리적으로 발생하는 과정이다(Harris 등 1984；Morris 등 1986). LTP는 해마의 주요 시납스 경로와 관련된 학습과 기억에 관한 전기생리적 모델이다. 이러한 NMDA와 AMPA receptors의 과자극은 neurons내로 과도한 calcium influx를 일으킬 수 있고 결국 세포손상 또는 세포사를 가져오는데 이 과정을 흥분독성(excitotoxicity)이라고 한다(Meldrum과 Garthwaite 1990). 알쯔하이머형 치매에서 발생하는 신경 변성에 있어서 흥분독성이 어떠한 역할을 할 수 있다는 것을 제시해 주는 간접적인 증거들이 있다(Dodd 등 1994).
   알쯔하이머형 치매는 광범위한 대뇌피질 영역에서 GABA가 현저히 감소되고, 신피질과 해마에서 synaptosome으로 GABA가 흡수되는 것이 감소되며, 노인반에서 biosynthetic enzyme인 glutamic acid decarboxylase의 면역반응성이 존재한다는 증거들이 있다(Chu 등 1987a；Chu 등 1987b). 또한 신피질과 해마에서 GABAA receptor는 정상 수준이거나 어느 정도 감소 되며 GABAB receptor에 대해서는 잘 연구되지 않았지만 GABAB receptor binding의 감소가 보고 되었다(Chu 등 1987a；Chu 등 1987b).
   한편, 알쯔하이머형 치매에 동반되어 나타나는 정신병적 증상과 우울증상이 신경전달물질의 활성도 변화뿐 아니라 신경전달물질을 분비하는 신경세포의 감소와 관련이 있다고 한다. 즉, 우울이 동반된 환자는 노르에피네프린이나 세로토닌계의 신경세포가 감소되어 있고(Chan-Palay와 Asan 1989) 정신병적 증상의 출현은 아세틸콜린이나 세로토닌계의 신경세포 감소와 관련이 있다는 것이다(Raskind와 Peskind 1994；Zubenko 등 1991).
   최근에 알쯔하이머형 치매 환자의 병리로 nicotinic acetylcholine receptor(nAChRs)의 감소가 보고되고 있다(Sahakian과 Coull 1993；Nordberg 1994). nAChRs는 ligand-gated ion channels 계열로 가운데에 ion pore를 가진 pentameric 구조를 가진다. 현재까지는 인간 신경세포에 nAChR α2에서 α7까지, β2에서 β4까지의 구조가 발견되고 있다(Elliot 등 1996；Chavez-Noriega 등 1997). α와 β의 다양한 조합이 다양한 기능과 분포를 갖는 nAChRs의 다양한 표현을 가능하게 한다(Newhouse 등 1997). 특히 nAChR α4β2 subtype 알쯔하이머형 치매에 가장 취약하다는 보고가 있다(Warpman과 Nordberg 1995). Guan 등(2000)의 연구에 의하면 해마와 측두엽 피질에서 α3, α4의 감소를 관찰하였고 α7의 감소는 해마에서만 관찰되며 β2의 변화는 관찰하지 못하였다. nAChRs가 인지기능 유지에 중요한 역할을 한다는 사실과 더불어 향후 알쯔하이머형 치매의 치료에 중요한 역할을 담당할 것으로 기대된다.

 염증반응과 면역기제
   알쯔하이머형 치매의 중요한 병리과정인 Aβ의 뇌 조직 내 침착은 다른 신경변성 치매와 정상 노인에서도 나타나기 때문에 이러한 병리 소견만으로는 이 질병의 신경세포 괴사와 기능장애를 충분히 설명하기 힘들다(Blass와 Wisniewski 1991). 이러한 측면에서 최근에 면역성 병인론이 대두되었다.
   알쯔하이머형 치매에서는 활성 소교세포가 노인반과 신경섬유소절에, 혹은 그 근처에 군집해 있다. 활성 소교세포는 직접적인 독성 효과를 가지는 성분을 방출하고(Banati 등 1993；Giulian 1993) 보체 단백질의 합성을 증진시키기도 하며 T림프구와 친화력이 있는 cytokines의 분비를 자극하기도 한다(McGeer 등 1989；Tooyama 등 1990). 알쯔하이머형 치매에서의 cytokines의 역할에 대해서 interleukin-6(IL-6)가 과도한 축색의 성장과 세포사를 유발하며(Altstiel과 Sperber 1991) IL-1이 APP의 유전자 발현을 조절하고(Goldgaber 등 1989) Aβ형성을 촉진한다(Buxabaum 등 1992)는 연구 발표들이 있다. 한편, 다운증후군(Down syndrome)과 알쯔하이머형 치매환자의 뇌에서 IL-1이 많이 발견되었고(Griffin 등 1989) 뇌 조직내의 IL-1, IL-2, IL-6에 의한 급성 반응의 결과로 아밀로이드화가 일어난다는 가설들이 제시되었다(Vandenabeele와 Fiers 1991；Yamata 등 1995). 이러한 면역활성에 의해 대뇌 조직에 침착 된 다양한 면역 단백질들은 세포의 파괴를 유발한다. 또한 알쯔하이머형 치매 환자에서 혈중 코르티졸(cortisol) 농도의 증가(Davis 등 1986), 억제 T세포(suppressor T cell) 기능의 저하(Skias 등 1985), 자연 살해세포(natural killer cell)의 활성 감소(Araga 등 1991) 등이 관찰되기도 한다.

 Genetics
   알쯔하이머형 치매 중 60세 이전에 발병하는 경우를 조기발병 알쯔하이머 병(early onset Alzheimer’s disease：EOAD)이라 하고 60세 이후에 발병하는 경우를 후기발병 알쯔하이머 병(late onset Alzheimer’s disease：LOAD)이라 한다. EOAD는 상염색체 우성유전이 주이며 발병 후 빠른 속도로 치매가 진행된다. EOAD 중 가족력을 보이는 경우는 10% 미만이다. EOAD의 유전적 원인으로는 21번 염색체에 위치하는 APP gene의 돌연변이(Selkoe 1996；Sisodia와 Price 1995), 14번 염색체에 위치하는 PSN1의 돌연변이(Campion 등 1995), 1번 염색체에 위치하는 PSN2의 돌연변이(Levy-Lahad 등 1995), trisomy 21등이 있는데 이러한 돌연변이는 EOAD 원인에 30~40%를 차지한다(표 1). 반면에 LOAD는 유전양상이 보다 복잡하며 일부는 상염색체 우성유전으로 일부는 양상이 조금 다르게 전파된다(Farrer 등 1990；Van Broeckhoven 1995). 가족성 LOAD와 산발성 알쯔하이머 병(sporadic Alzheimer’s disease)의 위험인자로는 19번 염색체에 위치하는 Apo-E gene이 있다(Strittmatter와 Roses 1995). 그 밖에도 platelet membrane fluidity(PMF) locus와 알쯔하이머형 치매와의 관련성에 관해서 보고되고 있다(Salzman 1998). 최근에 low-density lipoprotein receptor-related protein (LRP1)과 α-2 macroglobulin이 LOAD와 관련된다고 밝혀지고 있다(Leavitt 2000). LRP1은 apo E와 APP의 신경수용체를 encoding하는 유전자이며, α-2 macroglobulin은 β-amyloid에 강하게 부착하는 LRP1 리간드이며, amyloid plaque에 위치한다. 

 1. APP 돌연변이
   APP 돌연변이는 EOAD의 2~3%정도를 차지한다(Tanzi 등 1992). 가장 많이 보고된 것은 APP의 717코돈의 단일 아미노산이 치환(substitution)된 것이다. 그 외에도 670 코돈과 671 코돈의 아미노산 치환, Aβ coding sequence의 중간에서 돌연변이가 일어나는 경우 등이 있다(Mullan 등 1992).

 2. Presenilins
   Presenilins는 465개 정도의 아미노산으로 구성된 단백질로 그 형태는 잘 밝혀지지 않았다. 염색체 14번에 있는 EOAD와 연관성을 가지는 유전자를 PSN1이라 하고(Van Broeckhoven 1995) 염색체 1번에 있는 PSN1과 구조나 아미노산 배열이 비슷한 유전자를 PSN2라고 명명한다(Mattson 1997；Tanzi 등 1997). PSN1, PSN2, 그리고 APP의 대뇌분포는 서로 비슷하며 모두 해마(hippocampus), 해마 회(parahippocampal gyrus), 소뇌과립세포(cerebellar granular cell), 맥락막 총(choroids plexus), 대뇌피질(cerebral cortex), 선조체(striatum), 중뇌(midbrain) 등에 많이 분포한다(Tanzi 등 1997). Presenilins는 세포내의 소포체(endoplasmic reticulum)와 골지체(Golgi apparatus)에 주로 분포하고(Haass 1996) Aβ의 형성을 촉진하며 apoptosis에도 관여하는 것 같다(Cole과 Frautschy 1997). PSN1의 돌연변이로 인해 비정상적으로 분해된 대사물의 섬유화 성향이 높아져 Aβ1-42(43)의 분비가 증가된다(Haltia 등 1994；Scheuner 등 1996). 최근의 연구결과는 PSN1이 γ-secretase 생성을 위해 필요하다는 것이 발견되고있다(Leavitt 2000). AD를 유발하는 PSN1의 돌연변이는 γ-secretase의 활성을 변화시키는 것으로 알려져있다. PSN1 활성이 없는 세포들은 γ-secretase를 매개로한 APP의 절단력을 가지지 못한다. PSN1 residue의 치명적인 돌연변이는 γ-secretase 활성을 파괴시킨다. PSN1이 γ-secretase 자체 일수도 있으나 확증을 위해서는 좀더 시간이 필요하다. 한편 PSN2는 apoptosis에 관여하는 것으로 알려져 있고 알쯔하이머형 치매의 병리와 관련 있을 것이라고 추정된다(Tanzi 등 1997).

 3. Apolipoprotein E
   인간의 세포 내에는 지질을 비롯한 여러 가지 물질들을 운반하는 apolipoprotein이라고 하는 단백질이 존재한다. 이들 중 ApoE가 알쯔하이머형 치매와 관련이 있다. Apo E gene의 다형성(polymorphism)에 대한 연구는 알쯔하이머형 치매의 유전적 연구에서 눈부신 발전을 보이고 있는 분야이다. ApoE gene은 ε2, ε3, ε4의 세가지 대립유전자로 되어 있으며 특히 ε4는 LOAD의 위험인자다(Strittmatter와 Roses 1995). 알쯔하이머형 치매환자의 약 10%는 ApoE의 ε4 allele에 대해 동형접합(homozygous)이고 약 40%는 이형접합(heterozygous)이며 약 50%는 ε4 allele이 존재하지 않는다. 반면에 ApoE의 ε2 allele은 LOAD에 대해 독립적으로 방어효과를 가지는 것 같다(Chartier-Harlin 등 1994；Corder 등 1994). ε4 allele의 증가는 치매의 원인들 중에서도 알쯔하이머형 치매에 상대적으로 특이적인 것 같고(Marder 등 1994；Zubenko 등 1994) 알쯔하이머형 치매와 함께 lewy bodies를 가지는 환자에서도 증가한다. 더욱이 ε4 allele은 알쯔하이머형 치매의 전구증상일 수도 있는 late-life depression의 아형과 관련이 있다는 증거가 있다(Zubenko 등 1996). ε4 allele은 경도의 인지기능장애를 가지는 노인에 있어서 치매로 발달할 수 있는 위험요인이 된다는 보고도 있다(Petersen 등 1995). 또한 ε4 allele의 존재는 여러 종류의 뇌손상에 따른 기능적 회복에 부정적 영향을 주기도 한다. ApoE의 구성단백절의 미미한 변화가 ε2와 ε4에서 보여지는 것처럼 그 영향력에 엄청난 차이를 보인다는 것은 큰 흥미거리다. 결론적으로 ε4 allele은 뇌의 아밀로이드를 효과적으로 제거하지 못하고 그 형성을 증진시켜 알쯔하이머형 치매의 발달을 촉진시키는 것으로 여겨지는데 노인반의 형성보다는 이미 형성된 노인반에 Aβ40을 축적키는 것으로 생각된다.

 4. PMF locus
   PMF(platelet membrane fluidity)의 증가가 알쯔하이머형 치매의 아집단(subgroup)에서 발견된다. PMF의 증가는 single major locus인 PMF locus의 유전에 의해서 조절된다. 이 locus는 65~70세 사이에 시작되는 알쯔하이머형 치매의 발달에 영향을 미치는 새로운 종류의 유전자에 위치하는 것 같다(Zubenko 등 1996).

 Energy Metabolism
   양성자방출 단층촬영(Positron Emission Tomography：PET) 연구를 통해 보았을 때 알쯔하이머형 치매 환자들은 두정엽(parietal lobe)과 측두엽(temporal lobe) 부위에서 휴지기 포도당 대사(resting glucose metabolism)의 국소적 감소(regional reduction)를 보였다(Minoshima 등 1995). 이러한 대사 변화는 치매의 증세가 시작될 때 혹은 시작되기 전인 병의 초기에 이미 발달하는 것 같다(Grady 등 1988). 하지만 다른 생물학적 이상과 마찬가지로 PET 소견 역시 만족할 만큼 특이적 이지는 않다. 특히 대뇌의 포도당 대사의 감소는 late-life depression과 파킨슨씨 병(Parkinson’s disease)을 가지는 정상 인지기능 노인환자에서도 보고되어왔다. 결국 이러한 접근을 통한 알쯔하이머형 치매의 진단에는 유용성의 제한이 있다고 볼 수 있다. 또한 뇌 조직과 비신경 조직의 in vitro와 in vivo 연구로부터 알쯔하이머형 치매의 미토콘드리아 에너지 대사의 변화가 보고 되기도 하였다(Blass와 Gibson 1991).

 알쯔하이머 질환의 최근 연구와 앞으로의 연구방향
   알쯔하이머형 치매에 대한 관심이 높아짐에 따라 연구의 초점이 되고 있는 분야는 유전학이다. 최근에 보고된 몇 가지 연구들에 대해서 살펴보겠다. 산발성 알쯔하이머형 치매와 estrogen receptor(ER) α gene의 polymorphism사이에 관련성이 있었고 대조군보다 P allele와 X allele의 빈도가 의미 있게 높았다고 한다(Urakami 등 2001). 또한, 산발성 알쯔하이머형 치매, PSN 돌연변이를 동반하는 가족성 알쯔하이머형 치매, 그리고 PSN 돌연변이를 동반하지 않는 가족성 알쯔하이머형 치매 등은 서로 다른 신경심리학적 측면을 보이며 결국 질병 경과의 이질성을 가진다는 보고가 있다(Warrington 등 2001). 이러한 연구들을 통해서 알쯔하이머형 치매는 그 유전자 특성에 따라 발병시기, 전파양상, 증상학 등이 모두 다르게 나타난다는 것을 추론할 수 있다. 한편 α-2-macroglobulin이 LOAD와 유전학적으로 관련성이 있는지 여부에 대한 관심이 쏟아지고 있는데 인종과 종족에 따라 그 결과가 다르게 나타나므로 보다 많은 연구가 필요하며 이와 함께 EOAD와의 관련성 여부에 대한 연구도 요구된다(Blennow 등 2000；Koster 등 2000；Nacmias 등 2001；Shibata 등 2000).
   최근 수 년간의 연구들을 종합해 보면 일치되는 견해를 찾아볼 수 있다. 뇌의 특정 분자생물학적 변화는 임상 증상이 나타나기 수 년 또는 수 십년 전에 이미 발생한다는 것과 병리에 영향을 미치는 것은 복합적 요인이며 여기에는 환경적 요인, 유전적 요인 등이 있다는 것이다. 결국, 향후 알쯔하이머형 치매 연구에서의 과제는 취약한 유전자를 가진 사람을 미리 색출해 내는 것과 유전자 연구를 통한 새로운 개념의 항치매 약물을 개발하는 것이다.

 결     론
   알쯔하이머형 치매는 특징적인 신경병리 양상을 보인다. 일반적으로 대뇌 피질의 수축과 뇌실의 확장이 특징이고 현미경적으로는 노인반과 신경섬유소절 등이 주로 대뇌신피질과 해마에 밀집되어 있으며 이러한 관찰들은 진단적으로 매우 중요하다. 최근 분자생물학적 연구의 발달로 인해 알쯔하이머형 치매의 원인적 요소인 Aβ와 APP의 역할에 대해 많은 관심을 가지게 되었다. APP의 분해로 생성된 Aβ가 축적되어 노인반을 형성한다. 이렇게 형성된 성숙된 노인반은 소교세포를 활성화시켜 직접적인 독성 효과를 가지는 성분을 방출하고 보체 단백질의 합성을 증진시키기도 하며 cytokines의 분비를 자극하기도 한다. 이러한 면역활성은 다양한 면역 단백질을 생성하여 대뇌 조직에 침착을 유도함으로써 세포의 파괴를 유발하며 결국 신경원 손상(neuronal injury)과 신경괴사(neuronal death)가 발생하게 된다. MAP tau는 과인산화 되어 NFT를 형성하고 알쯔하이머형 치매 환자에서는 CSF내 tau단백질의 상승을 보인다. 아세티콜린, 도파민, 세로토닌, GABA 등과 그 수용체들이 알쯔하이머형 치매와 관련이 있고 특히 nicotinic acetylcholine receptors의 감소가 최근에 보고되었다. 알쯔하이머형 치매와 관련된 유전인자로는 21번 염색체에 위치하는 APP gene의 돌연변이, 14번 염색체에 위치하는 PSN1의 돌연변이, 1번 염색체에 위치하는 PSN2의 돌연변이, trisomy 21, 19번 염색체에 위치하는 Apo-E gene, 그리고 최근에 연구되고 있는 LRP1과 α-2-macroglobulin등이 있다. 
   현재 알쯔하이머형 치매에 대한 신경병리기전은 최근의 발달에도 불구하고 일부만이 밝혀져 있을 뿐이다. 전 세계적으로 노인 인구가 증가함에 따라 알쯔하이머형 치매로 인한 가정적, 국가적 손실이 막대해졌고 재정뿐만 아니라 국민복지 차원에서도 이 질병의 예방과 치료는 큰 과제이다. 이러한 관점에서 알쯔하이머형 치매에 대한 관심은 점차 높아지고 있고 향후 어느 분야 보다도 많은 연구가 필요할 것이다. 

REFERENCES

김영훈·이정구·김용관·김성수(1998)：알쯔하이머 질환의 분자신경생물학적 소견. 노인정신의학 2(1)：37-46

정영조·이승환(2000)：치매의 예방과 관리. 인제의학 21(1)：11-19

통계청(1996)：장래인구추계

Altstiel LD, Sperber K(1991)：Cytokines in Alzheimer's disease. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 15：491-495

Araga S, Kagimoto H, Funamoto K, Takahashi K(1991)：Reduced natural killer cell activity in patients with dementia of the Alzheimer type. Acta Neurol Scand 84：259-263

Arendt T, Bigl V, Arendt A, Tennstedt A(1983)：Loss of neurons in the nucleus basalis of Meynert in Alzheimer's disease, paralysis agitans, and Korsakoff's disease. Acta Neuropathol 61：101-108

Ball MJ(1977)：Neuronal loss, neuro-fibrillary tangles and granulovacuolar degeneration in the hippocampus with ageing and dementia. Acta Neuropath 37：111-118

Banati RB, Gehrmann J, Schubert P, Kreutzberg GW(1993)：Cytotoxicity of microglia. Glia 7：111-118

Blass JP, Gibson GE(1991)：The role of oxidative abnormalities in the pathophysiology of Alzheimer's disease. Rev Neurol 147：513-525

Blass JP, Ko L, Wisniewski HM(1991)：Pathology of Alzheimer's disease. Psychiatr Clin North Am 14：397-420

Blennow K, Ricksten A, Prince JA, Brookes AJ, Emahazion T, Wasslavik C, Bogdanovic N, Andreasen N, Batsman S, Marcusson J, Nagga K, Wallin A, Regland B, Olofsson H, Hesse C, Davidsson P, Minthon L, Jansson A, Palmqvist L, Rymo L (2000)：No association between the alpha2-macroglobulin (A2M) deletion and Alzheimer's disease and no change in A2M mRNA, protein, or protein expression. J Neural Transmission 107：1065-1079

Buxabaum JD, Oishi M, Chen HI, Pinkas-Kramarski R, Jaffe EA, Gandy SE, Greengard P(1992)：Cholinergic agonists and interleukin 1 regulate processing and secretion of the Alzheimer β/A4 amyloid protein precursor. Proc Natl Acad Sci USA 89：10075-10078

Campion D, Flaman J-M, Brice A, Hannequin D, Dubois B, Martin C, Moreau V, Charbonnier F, Didierjean O, Tardieu S(1995)：Mutations of the presenilin 1 gene in families with early-onset Alzheimer's disease. Hum Mol Genet 4：2373-2377

Chan-Palay V, Asan E(1989)：Alterations in catecholamine neurons of the locus ceruleus in senile dementia of the Alzheimer type and Parkinson's disease with and without dementia and depression. J Comp Neurol 287：373-392

Chartier-Harlin M-C, Parfitt M, Legrain S, Perez-Tur J, Brousseau T, Evans A, Berr C, Vidal O, Roques P, Gourlet V(1994)：Apolipoprotein E,ε4 allele as a major risk factor for sporadic early and late-onset forms of Alzheimer's disease：analysis of the 19q13.2 chromosomal region. Hum Mol Genet 3：569-574

Chavez-Noriega LE, Crona JH, Washburn MS, Urrutia A, Elliott KJ, Johnson EC(1997)：Pharmacological characterization of recombinant human neuronal nicotinic acetylcholine receptors h [alpha]2[beta]2, h[alpha]2[beta]4, h[alpha]3[beta]2, h[alpha] 3[beta]4, h[alpha]4[beta]2, h[alpha]4[beta]4 and h[alpha]7 expressed in Xenopus oocytes. J Pharmacol Exp Ther 280：346-356

Chu DC, Penney JB, Young AB(1987a)：Cortical GABA B and GABAA receptors in Alzheimer's disease：A quantitative autoradiographic study. Neurology 37：1454-1459

Chu DC, Penney JB, Young AB(1987b)：Quantitative autoradiography of hippocampal GABAB receptor changes in Alzheimer's disease. Neurosci Lett 82：246-252

Cole GM, Frautschy SA(1997)：Animal models for Alzheimer's disease. Alzheimer's Disease Review 2：2-10

Corder EH, Saunders AM, Risch NJ, Strittmatter WJ, Schmechel DE, Gaskell PC, Rimmler JB, Locke PA, Conneally PM, Schmader KE(1994)：Protective effect of apolipoprotein E type 2 allele for late onset Alzheimer's disease. Nat Genet 7：180-184

Cortes R, Probst A, Palacios JM(1988)：Decreased densities of dopamine D1 receptors in the putamen and hippocampus in senile dementia of the Alzheimer type. Brain Res 475：164-167

Cross AJ, Crow TJ, Ferrier IN, Johnson JA, Markakis D(1984)：Striatal dopamine receptors in Alzheimer-type dementia. Neurosci Lett 52：1-6

Davis KL, Davis BM, Greenwald BS, Mohs RC, Mathe AA, Johns CA, Horvath TB(1986)：Cortisol and Alzheimer's disease I：Basal studies. Am J Psychiatry 143：300-305

Delacourte A, Buee L(1997)：Normal and pathological tau protein as factors for microtubule assembly. International Review of Cytology 171：167-224

Dodd PR, Scott HL, Wetphalen RI(1994)：Excitotoxic mechanisms in the pathogenesis of dementia. Neurochem Int 25：203-219

Elliott KJ, Ellis B, Berckhan KJ, Urrutia A, Chavez-Noriega LE, Johnson EC, Velicelebi G, Harpold MM(1996)：Comparative structure of human neuronal [alpha]2-[alpha]7 and [beta]2-[beta]4 nicotinic actylcholine receptor subunits and functional expression of the [alpha]2, [alpha]3, [alpha]4, [alpha]7, [beta]2, and [beta]4 subunits. J Mol Neurosci 7：217-228

Farrer LA, Myers RH, Cupples LA, St George-hyslop PH, Bird TD, Rossor Mn, Mullan MJ, Polinsky R, Nee L, Heston L(1990)：Transmission and age-at-onset patterns in familial Alzheimer's disease：Evidence for heterogeneity. Neurology 40：395-403

Gail VWJ, Jenkins SM(1997)：Tau protein in normal and Alzheimer's disease. Alzheimer's disease Review 2：38-54

Galasko D, Saitoh T, Xia Y, Thal LJ, Katzman R, Hill LR, Hansen L(1997)：The apolipoprotein E allele ε4 is over-represented in patients with the Lewy body variant of Alzheimer's disease. Neurology 44：1950-1951

Gibson PH, Tomlinson BE(1977)：Numbers of Hiranobodies in the hippocampus of normal and demented people with Alzheimer disease. J Neurol Sci 33：199-206

Giulian D(1993)：Reactive glia as rivals in regulating neuronal survival. Glia 7：102-110

Goldgaber D, Harris HW, Hla T, Maciag T, Donnelly RJ, Jacobsen JS, Vitek MP, Gajdusek DC(1989)：Interleukin 1 regulates synthesis of amyloid β-protein precursor mRNA in human endothelial cells. Proc Natl Acad Sci USA 86：7606-7610

Grady CL, Haxby JV, Horwitz B, Sundaram M, Berg G, Schapiro M, Friedland RP, Rapoport SI(1988)：Longitudinal study of the early neuropsychological and cerebral metabolic changes in dementia of the Alzheimer type. J Clin Exp Neuropsychol 10：576-596

Griffin WST, Stanley LC, Ling C, White L, McLeod V, Perrot LJ, White CL 3rd, Araoz C(1989)：Brain interleukin 1 and S-100 immunoreactivity are elevated in Down syndrome and Alzheimer disease. Proc Natl Acad Sci USA 86：7611-7615

Guan ZZ, Zhang X, Ravid R, Nordberg A(2000)：Decreased protein levels of nicotinic receptor subunits in the hippocampus and temporal cortex of patients with Alzheimer's disease. J Neurochem 74：237-249

Haass C. Presenile because of presenilin(1996)：The presenilin genes and early onset Alzheimer's disease. Curr Opinion Neurol 9：254-259

Halper J, Scheithauer BW, Okazaki H, Laws ER(1986)：Meningio-angromatosis：A report of six cases with special reference to the occurrence of neurofibrillary tangles. J Neuropathol Exp Neurol 45：426-446

Haltia M, Vitanen M, Sulkava R, Ala-Hurula V, Poyhonen M, Goldfarb L, Brown P, Levy E, Houlden H, Crook R(1994)：Chromosome 14-encoded Alzheimer's disease：genetic and clinicopathological description. Ann Neurol 36：362-367

Harris EW, Ganong AH, Cotman CW(1984)：Long-term potentiation in the hippocampus involves activation of N-methyl-D-aspartate receptors. Brain Res 323：132-137

Jansen KLR, Faull RLM, Dragunow M, Synek BL(1990)：Alzheimer's disease：changes in hippocampal N-methyl-D-aspartate, quisequalate, neurotensin, adenosine, benzodiazepine, serotonin and opioid receptors-an autoradiographic study. Neuroscience 39：613-627

Koster MN, Dermaut B, Cruts M, Houwing-Duistermaat JJ, Roks G, Tol J, Ott A, Hofman A, Munteanu G, Breteler MM, Van Duijn CM, Van Broeckhoven C(2000)：The alpha2-macroglobulin gene in AD；A population-based study and meta-analysis. Neurology 55：678-684

Leavitt B(2000)：Shedding new light on the pathogenesis of familial Alzheimer disease. Clinical Genetics 58：266-268

Levy-Lahad E, Wijsman EM, Nemens E, Anderson L, Goddard KA, Weber JL, Bird TD, Schellenberg GD(1995)：A familial Alzheimer's disease locus on chromosome 1. Science 269：970-972

Marder K, Maestre G, Cote L, Mejia H, Alfaro B, Halim A, Tang M, Tycko B, Mayeux R(1994)：The apolipoprotein ε4 allele in Parkinson's disease with and without dementia. Neurology 44：1330-1331

Masters CL, Simms G, Weinman NA, Multhaup G, McDonald BL, Beyreuther K(1985)：Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome. Proc Natl Acad Sci USA 82：4245-4249

Mattson MP(1997)：Central role of oxyradicals in mechanism of amyloid β-peptide cytotoxicity. Alzheimer's Disease Review 2：1-14

McGeer PL, Akiyama H, Iagaki S, McGeer EG(1989)：Immune system response in Alzheimer's disease. Can J Neurol Sci 16：516-527

Meana JJ, Barturen F, Garro MA, Garcia-Sevilla JA, Fontan A, Zarranz JJ(1992)：Decreased density of presynaptic α2-adrenoceptors in postmortem brains of patients with Alzheimer's disease. J Neurochem 58：1896-1904

Meldrum B, Garthwaite J(1990)：Excitatory amino acid neurotoxicity and neurodegeneration disease. Trends Pharmacol Sci 11：379-387

Minoshima S, Frey KA, Koeppe RA, Foster NL, Kuhl DE(1995)：A diagnostic approach in Alzheimer's disease using three-dimensional stereotactic surface projections of fluorine-18-FDG PET. J Nucl Med 36：1238-1248

Morris RGM, Anderson E, Lynch GS, Baundry M(1986)：Selective impairment of learning and blockade of long-term potentiation by an N-methyl-D-aspartate receptor antagonist, AP5. Nature 319：774-776

Mountjoy CQ, Tomlinson BE, Gibson RH(1982)：Amyloid and senile plaques and cerebral blood vessels. A semiquantitative investigation of a possible relationship. J Neurol Sci 57：89-103

Mullan M, Crawford F, Axelman K, Houlden H, Lilius L, Winblad B, Lannfelt L(1992)：A pathogenic mutation for probable Alzheimer's disease in the APP gene at the N-terminus of β-amyloid. Nat Genet 1：345-347

Nacmias B, Tedde A, Cellini E, Forleo P, Orlacchio A, Guarnieri BM, Petruzzi C, D'Andrea F, Serio A, Sorbi S(2001)：Alpha2-macroglobulin polymorphism in Italian sporadic and familial Alzheimer's disease. Neurosci Lett 299：9-12

Newhouse PA, Potter A, Levin ED(1997)：Nicotinic system involvement in Alzheimer's and Parkinson's diseases：Implications for therapeutics. Drugs Aging 11：206-228

Nordberg A(1994)：Human nicotinic receptors-their role in aging and dementia. Neurochem Int 25：93-97

Petersen RC, Smith GE, Ivnik RJ, Tangalos EG, Schaid DJ, Thibodeau SN, Kokmen E, Waring SC, Kurland LT(1995)：Apolipoprotein E status as a predictor of the development of Alzheimer's disease in memory-impaired individuals. JAMA 273：1274-1278

Price DL, Borchelt DR, Walker LC, Sisodia SS(1992)：Toxicity of synthetic Aβ peptides and modeling of Alzheimer's disease. Neurobiol Aging 13：623-625

Querfurth HW, Selkoe DJ(1994)：Calcium ionophore increases amyloid beta peptide production by cultured cells. Biochemistry 33：4450-4561

Raskind MA, Peskind ER(1994)：Neurobiologic basis of noncognitive behavioral problems in Alzheimer's disease. Alzheimer Dis Assoc Disord 8(suppl 3)：54-60

Sahakian BJ, Coull JT(1993)：Tetrahydroaminoacridine(THA) in Alzheimer's disease：an assessment of attentional and mnemonic function using CANTAB. Acta Neurol Scand(Suppl) 149：29-35

Salzman C(1998)：Clinical geriatric psychopharmacology. 3rd ed. Baltimore, William & Wilkins. p483

Saper CB, German DC, White CL(1985)：Neuronal pathology in the nucleus basalis and associated cell groups in senile dementia of the Alzheimer's type：possible role in cell loss. Neurology 35：1089-1095

Scheuner D, Eckman C, Jensen M, Song X, Citron M, Suzuki N, Bird TD, Hardy J, Hutton M, Kukull W, Larson E, LevyLahad E, Viitanen M, Peskind E, Poorkaj P, Schellenberg G, Tanzi R, Wasco W, Lannfelt L, Selkoe D, Younkin S(1996)：The amyloid β-protein deposited in the senile plaques of Alzheimer's disease is increased in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer's disease. Nat Med 2：864-870

Selkoe DJ(1996)：Amyloid β-protein and the genetics of Alzheimer's disease. J Biol Chem 271：18295-18298

Schenk, Dale B Seubert, Peter Lieberburg, Ivan Wallace, Jan(2000)：[beta]-Peptide Immunization：A Possible New Treatment for Alzheimer Disease. Archives of Neurology 57(7)：934-936

Shibata N, Ohnuma T, Takahashi T, Ohtsuka E, Ueki A, Nagao M, Arai H(2000)：No genetic association between alpha-2 macroglobulin I1000V polymorphism and Japanese sporadic Alzheimer's disease. Neurosci Lett 290：154-156

Sinha S, Lieberburg I(1999)：Cellular mechanisms of beta-amyloid production and secretion. Proc Natl Acad Sci USA 96：11049-11053

Sisodia SS(1992)：β-Amyloid precursor protein cleavage by a membrane-bound protease. Proc Natl Acad Sci USA 89：6075-6079

Sisodia SS, Price DL(1995)：Role of the β-amyloid protein in Alzheimer's disease. FASEB J 9：366-370

Skias D, Bania M, Reder AT, Luchins D, Antel JP(1985)：Senile dementia of Alzheimer's type(SDAT)：Reduced T8+ cell mediated suppressor activity. Neurology 35：1635-1638

Small DH, Clarris HL, Williamson TG, Reed G, Key B, Mok SS, Beyreuther K, Mazters CL, Nurcombe V(1996)：Neuriteoutgrowth regulating functions for the amyloid protein precursor of Alzheimer's disease. Alzheimer's Disease Review 1：21-29

Strittmatter WJ, Roses AD(1995)：Apolipoprotein E and Alzheimer's disease. Proc Natl Acad Sci USA 92：4725-4727

Tanzi RE, Kovacs DM, Kim TW, Moir RD, Guenette SY, Wasco W(1997)：The presenilin genes and their role in early-onset familial Alzheimer's disease. Alzheimer's Disease Review 2：1-14

Tanzi RE, Vaula G, Romano DM(1992)：Assessment of amyloid β-protein precursor gene mutations in a large set of familial and sporadic Alzheimer disease cases. Am J Hum Genet 51：273-282

Tooyama I, Kimura H, Akiyama H, McGeer PL(1990)：Reactive microglia express class I and class II major histocompatibility antigens in Alzheimer disease. Brain Res 523：273-280

Urakami K, Wakutani Y, Wada-Isoe K, Yamagata K, Adachi Y, Nakashima K(2001)：Causative genes in Alzheimer's disease. Japanese J Geriatr 38：117-120

Van Broeckhoven CL(1995)：Molecular genetics of Alzheimer's disease：Identification of genes and gene mutations. Eur Neurol 35：8-19

Vandenabeele P, Fiers W(1991)：Is amyloidogenesis during Alzheimer's disease due to an IL-1/6-mediated acute phase response in the brain? Immunol Today 12：217-219

Warpman U, Nordberg A(1995)：Epibatidine and ABT 418 reveal selective losses of [alpha]4[beta]2 nicotinic receptors in Alzheimer brains. Neuroreport 6：2419-2423

Warrington EK, Agnew SK, Kennedy AM, Rossor MN(2001)：Neuropsychological profiles of familial Alzheimer's disease associated with mutations in the presenilin 1 and amyloid precursor protein genes. J Neurol 248：45-50

Wischik CM, Crowther RA, Stewart M, Roth M(1985)：Subunit structure of paired helical filaments in Alzheimer's disease. J Cell Biol 100：1905-1912

Wisniewski HM, Merz PA, Iqbal K(1984)：Ultrastructure of paired helical filaments of Alzheimer's neurofibrillary tangle. J Neuropathol Exp Neurol 43：643-656

Yamata K, Kono K, Umegaki H, Yamada K, Iguchi A, Fukatsu T, Nakashima N, Nishiwaki H, Shimada Y, Sugita Y(1995)：Decreased interleukin-6 level in the cerebrospinal fluid of patients with Alzheimer-type dementia. Neurosci Lett 186：219-221

Zubenko GS, Henderson R, Stiffler JS, Stabler S, Rosen J, Kaplan BB(1996)：Association of the APOE ε4 allele with clinical subtypes of late life depression. Biol Psychiatry 40：1008-1016

Zubenko GS, Moossy J, Martinez AJ, Rao G, Claassen D, Rosen J, Kopp U(1991)：Neuropathologic and neurochemical correlates of psychosis in primary dementia. Arch Neurol 48：619-624

Zubenko GS, Stiffler S, Stabler S, Kopp U, Hughes HB, Cohen BM, Moossy J(1994)：Association of the apolipoprotein E ε4 allele with clinical subtypes of autopsy-confirmed Alzheimer's disease. Am J Med Genet 54：199-205

Zubenko GS, Teply I, Winwood E, Huff FJ, Moossy J, Sunderland T, Martinez AJ(1996)：Prospective study of increased platelet membrane fluidity as a risk factor for Amzheimer's disease：results at five years. Am J Psychiatry 153：420-423