Korean Journal of Biological Psychiatry

교신저자：정인과, 152-703 서울 구로구 구로동 80번지
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서     론

   Chlorpromazine 이후 많은 항정신병 약물이 개발되면서 정신분열병은 점차 치료 가능한 병이 되어가고 있다. 그러나 만성정신분열병 환자에서 완전한 증상완화란 흔하지 않은 일로, 많은 환자들이 지속되는 증상을 경험하고 있으며(Sheitman과 Lieberman 1998), 약 30~50%가 약물학적 치료에 불응성인 것으로 보고되고 있다(Meltzer 1990).
   Clozapine이 이러한 치료불응성 정신분열병 환자의 일부에 효과가 있는 것으로 알려진 이후 이와 유사한 비정형 항정신병 약물이 개발되어 임상에 적용되고 있으며(Ho등 1999), 이 중 risperidone과 olanzapine은 일차적 치료제로서 FDA(Food and Drug Administration, USA)에서 공인되어 널리 알려진 약물이다(Kasper 1998).
   Clozapine은 6주간의 통제된 연구에서는 30%, 6개월간의 통제되지 않은 연구에서는 60% 가량의 치료불응성 환자에게 반응이 있는 것으로 보고되어 있다(Kane등 1988；Meltzer등 1990). 또한 clozapine은 치료적 용량에서 선조체(nigrostriatal pathway)의 dopamine 수용체에 친화성이 낮은 이유로 정형 항정신병약물에 비해 추체외로 증상이 적은 것으로 되어 있다(Henderson등 1998). 그러나 clozapine은 무과립증과 경련 등의 치명적인 부작용과 함께 진정, 타액분비(sialorrhea)등이 나타날 수 있으며, 이 때문에 세심한 관리와 용량의 조절이 필요하고, 40~50%의 환자에서 약물 비순응도를 초래하는 것으로 알려져 있다(Weiss등 1999；Miller등 2000). 이에 따라 다른 비정형 항정신병약물인 olanzapine이 주목을 받고 있는데 이는 olanzpine의 구조와 약리학적 성격이 clozapine과 비슷하고, clozapine과 마찬가지로 추체외로계 부작용은 적으면서 양성 및 음성 증상에 모두 효과적인 반면(Kando등 1997；Sanders와 Mossman 1999；Tollefson등 1997；Beasley등 1997；Beasley등 1996), 중성구(neutrophil)와의 공유결합력과 산화대상물의 반응성의 차이로 무과립증의 위험이 적은 것으로 알려져 있기 때문이다(Beasley등 1997；Gardner등 1998a；Gardner등 1998b；Casey 1997). 
   한편 risperidone은 olanzapine과 같이 dopamine D2 수용체와 5-HT2 수용체를 차단하는 특징을 가지고 있는 비정형 항정신병 약물이다(Ho등 1999). 그러나 두 약물의 화학적 구조, 수용체 결합 친화도, 동물 신경 약물학, 약물 역동학 및 선조체 dopamine D2 수용체 친화정도 등은 매우 다른 것으로 보고되고 있다(Bymaster등 1996；채정호 등 2000). 이러한 차이로 인해 임상적인 반응도 차이가 있을 것으로 예상되나 많은 연구들에서 정신분열병에 대한 두 약물의 효과와 내약성은 큰 차이가 없는 것으로 보고되고 있다(Rabinowitz등 2000). 
   그러나 각 약물의 반응 군에서 보이는 임상적 차이와 각 약물 반응에 대한 예측인자를 고찰하는 연구는 미흡한 편으로 risperidone과 olanazpine의 치료반응의 상관관계는 알려져 있지 않다. 한편 유의한 수준은 아니나 일부 환자에서 risperidone으로 인한 prolactine의 상승과 무월경이 나타나며(Kleinberg등 1999；Zuddas등 2000；Kim등 1999), risperidone에서 olanzapine으로 교체 후 회복되었다는 보고가 있다(Gazzola와 Opler 1998). 
   장기간 항정신병 약물을 사용하고 있는 환자에게 나타날 수 있는 또 다른 문제는 지연성 운동장애(tardive dyskinesia)이다. Dopamine 수용체의 과민으로 인해 발생하는 것으로 알려진 이 부작용은 risperidone에 의해서도 유발 될 수 있으며, olanzapine으로 교체가 효과적인 것으로 보고되고 있다(Ipekci와 Birsoz 2001；Agarwal과 Kumar 2001).
   이에 저자들은 clozapine과 risperidone을 사용하고 있는 만성정신분열병 환자 중에서 약물 치료 반응이 부분적인 환자, 정기적인 혈액검사, 지연성 운동장애, 무월경 등의 약물 부작용으로 인해 약물 순응도에 문제가 있는 환자들을 대상으로 olanzapine으로 교체를 시도하고, 12개월간 추적 관찰하여 그 효과와 내약성을 평가하였다. 

대상 및 방법

1. 연구대상 
   1999년 12월부터 2000년 5월까지 고려대학교 구로병원 정신과에서 정신장애 진단통계편람 제 4 판(DSM-IV)(American psychiatric Association 1994)기준에 의거 정신분열병과 분열정동장애의 진단으로 외래 통원 치료나 입원 치료한 18세 이상의 환자 중 clozapine과 risperidone에 반응이 부분적이거나 약물 부작용으로 인해 약물 순응도에 문제가 있는 환자 31명을 대상으로 하였다. 부분적인 약물 반응의 기준은 단순 정신과적 평가척도[0~6](Brief Psychiatric Rating Scale：BPRS)에서 25점 이상인 경우와 전반적 임상양상[1~7](Clinical Global Impression：CGI) 3점 이상인 경우로 하였는데, 이는 Jaeger 등의 연구에서 외래 환자의 평균과 표준편차를 참고한 것이다(김창윤 1988). 약물 부작용과 순응도면에 있어서는 정기적인 혈액검사, 진정, 타액분비, 지연성 운동장애 등의 문제에 관한 환자의 주관적인 호소와 임상가의 판단에 따라 결정하였다. 

2. 연구 방법

1) 약물 교체 
   비정형 항정신병 약물의 교체에 관해 최근 활발히 연구가 이루어지고 있으나 그 교체 전략이 명확히 결론지어진 것은 아니다(Kinon등 2000). 이에 저자들은 그간의 연구와(Henderson등 1998；Kinon등 2000；Littrell등 2000) 1주일에 한번 외래를 방문하는 현실을 감안하여 약물간 교체 방법을 다음과 같이 기획하였다. 

(1) Risperidone에서 olanzapine으로의 교체
   교체 당시 risperidone 복용량이 4mg/day 이상인 경우는 제 1 주에 risperidone 용량을 1/2로 감량하고 olanzapine을 5mg/day을 투여하였고, 제 2 주에는 olanzapine 10mg/day, 그리고 제 3 주부터는 olanzapine 20mg/day을 투여하였다.
   교체 당시 risperidone 복용량이 4mg/day 이하인 경우는 제 1 주에 risperidone 용량을 1/2로 감량하고 olanzapine을 5mg/day을 투여하였고, 제 2 주부터는 olanzapine 10mg/day을 투여 유지하도록 하였으며, 제 3 주부터는 환자의 증상에 따라 증감을 고려하도록 하였다. 

(2) Clozapine에서 olanzapine으로의 교체
   교체 당시 clozapine 복용량이 300mg/day 이상인 경우는 제 1 주에 clozapine 용량을 1/2로 감량하고 olanzapine을 5mg/day을 투여하였고, 제 2 주에 clozapine 용량을 다시 1/2로 감량하여 본래 용량의 1/4을 투여하고 olanzapine은 10mg/day을 투여하였으며, 제 3 주부터는 olanzapine만 20mg/day을 투여하였다. 
   교체 당시 clozapine 복용량이 300mg/day 이하인 경우는 제 1 주에 clozapine 용량을 1/2로 감량하고 olanzapine을 5mg/day을 투여하였고, 제 2 주에 clozapine 용량을 다시 1/2로 감량하여 본래 용량의 1/4을 투여하고 olanzapine은 10mg/day을 투여하였으며, 제 3 주부터는 olanzapine 10mg/day을 투여하고 환자의 증상에 따라 증감을 고려하도록 하였다.

2) 정신 병리 및 부작용의 평가 
   약물 교체에 따른 임상 증상의 변화 및 부작용의 평가는 첫 방문시 기준 평가를 시행하고 1주, 2주, 4주 후와 약 12개월 후에 실시하였다. 교체 반응을 평가하기 위해서 각 항목당 0점에서 6점을 부여하는 BPRS와 1점에서 7점을 부여하는 CGI를 사용하였다. 교체 이후의 부작용을 평가하기 위해서는 Barnes 좌불안석 평가척도(Barnes Akathisia Rating Scale), Simpson-Angus 평가척도(Simpson-Angus Rating Scale)를 사용하였고, 이와 함께 주관적으로 환자가 호소하는 문제를 따로 보고하도록 하였다. 

3) 자료분석
   모든 통계는 window용 SPSS 9.0을 이용하였다. 분석방법은 clozapine 군과 risperidone을 비교함에 있어서는 independent-samples t-test중 비모수적 방법인 Mann-Whitney U-test를 사용하였으며, BPRS와 CGI를 평가함에 있어 기준점과 교체완료 시점인 4주 후, 기준점과 12개월 후를 각각 paired-samples t-test 중 비모수적 방법인 Wilcoxon Signed Ranks test를 이용하여 비교하였다. 성공적으로 교체한 군과 실패한 군을 Chi-square test를 통하여 그 예측인자가 있는지 찾아보았다. 유의 수준은 p-value를 0.05이하로 하였다. 

연구 결과

1. 인구사회학적 특성
   약물교체를 시도한 대상군은 모두 31명이였다. 남자 18명, 여자 13명이였으며, 전체 환자의 연령은 21세에서 60세 사이로 평균연령은 34.5±9.0세였다. 대상환자의 71.9%인 23명이 정신분열병, 편집형으로 진단된 환자였고, 평균 유병기간은 9.7±4.9년이였다. 
   환자 군 중 clozapine을 복용하던 환자는 14명, risperidone을 복용하던 환자는 17명이였다. 각 약물 군간을 비교해보면 risperidone을 사용한 군이 유의하게 여자 대상자가 많았다. clozapine 군은 정신분열병 편집형 이외의 진단이 많았으며, 유병기간에 있어 risperidone 군보다 더욱 장기간 병을 앓아온 만성 환자들이였다(표 1). 

2. Olanzapine으로 교체 이유
   31명중 67.7%인 21명의 환자는 치료불응성이 교체의 이유였다. 6명의 환자는 무월경, 2명은 지연성 운동장애의 부작용을 가지고 있는 환자였으며 두 경우 모두 risperidone을 복용하던 환자였다(표 2). 

3. 교체 완료 후의 효과 평가

   총 4주간의 교체기간을 완료한 환자는 모두 25명이였다. Clozapine 군은 64.2%인 9명이, risperidone 군은 94.1%인 16명이 교체를 완료하였다. 6명의 환자들이 교체에 실패하였으며, clozapine 5명, risperidone 1명이였다. Clozapine을 사용하던 5명의 환자 중 4명은 교체 중 다시 증상이 악화되었고, 이 4명 중 1명은 추체외로 증상도 경험하였으며, 1명의 환자는 외래 추적이 더 이상 되지 않는 환자였다. Risperidone을 사용하다 교체에 실패한 1명의 환자는 좌불안석증이 그 원인이였다.
   교체에 성공한 환자군의 기준점과 4주 후의 BPRS 점수는 각각 30.45±8.12와 27.00±6.44였으며, 같은 시점의 CGI 점수는 4.68±2.07, 3.16±0.55로서 통계적으로 의미 있게 감소하였다(표 3, 4). BPRS 변화는 2주째부터 유의한 호전을 보인 risperidone 군이 clozapine 군에 비해서 분명하였고, 같은 clozapine 군에서도 CGI가 BPRS에 비해서 뚜렷이 호전되었다. 

4. 교체 후 12개월 추적 시의 효과 평가 
   12개월 후 다시 대상 환자들을 추적한 결과 olanzapine으로 유지되고 있는 환자는 54.8%인 17명이였다. clozapine 군은 35.7%인 5명이, risperidone 군은 70.5%인 12명이 유지되고 있었다. 교체 완료 후 12개월 간 clozapine 군과 risperidone 군 각각 4명씩이 olanzapine을 유지하여 안정된 상태로 지내는데 실패하였다. 
   Clozapine 군 4명 중 3명은 유지 치료 중 다시 증상이 악화되었던 경우였으며, 다시 clozapine을 복용하고 있었고, 1명은 외래 추적이 더 이상 되지 않는 환자였다. 증상이 악화된 3명 중 1명은 추체외로 증상을 경험하였다. 또한 risperidone 군 4명 중 1명은 진정, 1명은 체중 증가의 부작용으로 약물 순응도에 문제가 생긴 경우였으며 나머지 2명은 외래 추적이 되지 않는 경우였다. 
   Olanzapine이 유지되고 있는 환자군의 기준점과 교체 직후, 교체 12개월 후의 BPRS 점수는 30.45±8.12, 27.00±6.44, 26.83±6.62였으며, 같은 시점의 CGI 점수는 4.68±2.07, 3.16±0.55, 3.00±0.68 이였다. 각각의 척도는 교체 직후와 교체 12개월 모두 기준점에 비하여 통계적으로 유의한 변화를 보였다. risperidone 군 12명과 clozapine 군 5명의 척도 점수 변화는 모두 기준점에 비하여 유의한 수준이였다(표 5, 6).

5. 부작용 평가 
   Olanzapine으로 교체와 유지 과정에서 Simpson-Angus 평가척도과 Barnes 좌불안석 평가척도에 양성 점수를 보인 경우는 모두 13명이였다. 이 중 2명이 약물 교체 실패에 원인이 되었던 경우로 1명은 clozapine에서 교체를 시도하다 추체외로 증상을, 다른 1명은 risperidone에서 교체를 시도하다 좌불안석증을 경험하였다. 
   또한 1명의 경우에는 추체외로 증상으로 인해 clozapine에서 교체 후 약물 유지에 실패하였다.
   13명 중 8명은 교체 후 유지에 성공한 경우로 risperidone 군이 5명, clozapine 군이 3명이였으며, 모두 Simpson Angus 평가척도과 Barnes 좌불안석 평가척도에서 이전 약물 사용 복용시 보다 감소되는 경향이였다(그림 1, 2). 

6. 예측인자 분석
   성공적으로 교체 및 유지가 이루어진 환자 군과 실패한 군에 대하여 Chi-square test를 통한 교차분석으로 그 예측인자가 있는지 확인하였다. 교체 전 진단, 유병 기간, 교체 이유, 교체 전 약물 사용 기간과 약물의 용량을 분석하였으나 본 연구에서 통계적으로 유의한 예측인자를 찾지 못하였다. 다만 교체 전 사용한 약물의 종류는 경계역의 유의성(p=0.070, 0.05
고     찰

   본 연구는 DSM-VI 진단 기준에 의거 정신분열병과 분열형 정동 장애의 진단으로 risperidone과 clozapine을 복용하고 있는 만성적 경과의 환자들 중 치료반응이 부분적이거나 정기적인 혈액 검사, 지연성 운동장애, 무월경 등으로 약물 순응도에 문제가 있는 환자들을 대상으로 olanzpaine으로 교체를 시도한 연구이다. 
   교체 방법은 기존의 약물을 감량하면서 olanzapine을 추가, 증량하는 방법을 사용하였다. Ahmed등(1998)은 clozapine 투여를 갑자기 중단하여 운동장애가 나타난 증례를 보고하면서 이와 함께 자율신경계 이상과 기존 증상의 악화를 주의할 것 등을 제안하였으나, 아직까지 비정형 항정신병약물의 효과적인 감량과 교체 방법에 대한 연구는 결론적이지 못하다. 이에 저자들은 Kinon등(2000)의 연구에 근거하여 상기와 같은 방법을 택하였는데, Kinon등(2000)의 이 연구는 risperidone을 위주로 한 연구이므로 clozapine을 교체하는 방법으로서는 검증되지 않았다고 할 것이다. 
   Clozapine 군 14명, risperidone 군 17명, 모두 31명의 환자에서 교체가 시도되었으며, clozapine 군 9명(64.2%), risperidone 군 16명(94.1%)이 4주간의 일정을 완료하였다.
   Littrell등(2000)은 clozapine에서 olanzapine으로 교체하였을 때 90%정도 효과의 일치가 있는 것으로 보고하였으나 본 연구에서는 64%의 교체 성공률을 보였다. 이와 같은 차이를 보인 것은 Littrell등(2000)의 연구는 clozapine에 반응이 있는 군을 대상으로 하였으나, 본 연구에서는 반응이 부족한 군을 대상으로 하였기 때문으로 보인다. 
   교체에 성공한 환자군의 BPRS와 CGI는 의미 있게 감소하였으며, BPRS 변화는 risperidone 군이 clozapine 군에 비해서 분명하였고, 같은 clozapine 군에서도 CGI가 BPRS에 비해서 뚜렷이 호전되었다. 한편 Henderson등(1998)과 Sanders등(1999)은 clozpaine에서 교체하는 경우 BPRS가 기대보다 호전되지 않는다고 하였는데, 본 연구와는 반응군을 판단에 있어 차이가 있어 나타난 결과로 보인다. clozapine 군에서 CGI 점수가 뚜렷이 호전된 것은 진정 등의 부작용의 개선으로 인한 것으로 생각된다.
   교체에 실패한 clozapine 군의 경우 증상의 악화가 주된 원인이였으며, 이는 Littrell등(2000)과 Henderson등(1998)의 연구와 일치되는 소견이다. 이는 clozapine 감량에 의한 효과로 생각되며, olanzapine 용량을 빠르게 증량하는 교체방법이 보다 나은 교체율을 보일 가능성이 있으므로 추가연구가 필요하다고 하겠다. 
   Risperidone 군의 경우 1명의 교체실패 원인은 좌불안석증이였으나, 이 증상이 risperidone 감량에 의한 것인지 olanazapine 증량에 의한 것인지는 명확하지 않다.
   25명의 교체 완료 환자를 다시 12개월 후 추적하였다. 실제 임상 조건에서 이처럼 장기 추적된 자연적 전귀연구(naturalistic outcome study)는 엄격한 실험적 조건하에 단기간 전귀를 조사한 연구들이 그 제한점으로 인해 실제 임상효과와 차이가 있을 수 있고(Essock등 1996), 임상가들이 접하는 다양한 치료 상황에서 좀 더 유용할 수 있다는 면이(KN Roy등 1999) 그 장점이라 할 수 있다. 
   12개월 추적한결과 clozapine 군 5명(35.7%), risperidone 군 12명(70.5%)이 유지되고 있었다.
   유지에 실패한 경우는 clozapine 군은 앞서와 마찬가지로 증상의 악화가 주된 원인이였으며, risperidone 군의 경우는 진정, 체중 증가의 부작용 등이 원인이였다.
   본 연구에서는 14명의 clozapine 군 중 35.7%만이 교체 후 유지가 이루어지고 50%인 7명이 증상의 악화로 교체 및 유지 실패하였는데, 이는 Henderson등(1998)이 평균 8주간 19명을 대상으로 42% 성공한 것과 비슷한 결과이다.
   Risperidone과 olanzapine은 이전의 많은 연구들에서 비슷한 정도의 효과와 내약성을 갖는 것으로 보고되고 있으며, 오히려 비용 면에서 risperidone이 유리하다는 연구도 있다(Rabinowitz등 2000). 본 연구에서 두 약물의 직접 비교는 이루어지지 않았으나, risperidone 군 17명 중 8명(47%)이 무월경과 지연성 운동장애 등의 약물학적 부작용으로 인하여 교체를 시도하여 12개월 후 유지된 12명(70.5%)의 환자에서 임상효과의 유의성을 확인함으로써 risperidone에 치료 불응적이거나 부작용으로 인한 순응도에 문제가 있을 때 olanzapine으로 교체가 대안이 될 수 있음을 보여주었다고 할 수 있다.
   Simpson-Angus 평가척도과 Barnes 좌불안석 평가척도에서는 전반적으로 감소되는 결과를 보였다. 그러나 3명의 경우 교체 및 유지 실패의 원인이 되었는데 이는 이전 약물의 감량 효과인지 olanzapine의 영향인지 명확하지 않아 더욱 연구가 필요하다. 
   예측인자 분석에서는 뚜렷한 결론을 도출할 수 없었으나 risperidone에서 olanzapine으로 교체하는 것이 clozapine에서 olanzapine으로 교체보다 성공할 가능성이 높음을 간접적으로 확인할 수 있었다. 
   결론적으로 clozapine과 risperidone에 반응이 부분적이고 부작용으로 인해 순응도가 떨어지는 환자에서 olanzapine은 좋은 반응을 기대할 수 있는 항정신병 약물이다.