Korean Journal of Biological Psychiatry

교신저자：정한용, 421-201 경기도 부천시 원미구 중동 1174
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서     론

   미국에서는 약 150만명의 사람들이 매년 외상성 뇌손상으로 치료를 받고 있으며(Thurman등 1999), 우리 나라도 교통량의 폭발적인 증가와 산업의 발달에 따라 외상성 뇌손상 환자가 급격히 증가하고 있다. 뇌손상 환자에서 주의력의 문제, 각성의 감소(decreased alertness), 자발성의 감소(lack of initiation), 인지활동과 운동능력 속도의 감소(sluggish cognitive and motor activity)가 자주 관찰이 된다.(Middleton J 1989) 이런 증상은 단가아민 신경전달물질의 이상으로 인해 발생한다는(Middleton J 1989) 가설 하에 약물치료가 사용되었고, 그런 정신적이고 신체적인 증상이 호전되었다(Gualtieri T 등 1989). Vecht등(1975)은 뇌손상을 받은 환자에서 도파민 대사물질(dopamine metabolites) 수준의 변화를 발견하였고 이 변화가 아마도 인지, 기분 그리고 행동의 변화에 관여할 것이라고 주장하였다. 실제로 Brown등(1979)은 뇌손상 환자의 해부학적인 연구에서 전두엽 부위의 도파민의 중요한 역할을 보여 주었다. Levin과 Kraus(1994)는 따라서 도파민 작용성의 약물(dopaminergic agents)은 아마도 이런 후유증(sequelae)의 치료에 합리적인 선택이 될 것이라고 주장하였다. 
   또한 뇌손상 후에 발생하는 병태생리학적인 과정(pathophysiologic process)에서 흥분성 신경전달(excitatory neurotransmission)의 과정이 이차적인 손상을 중재하는데 중요한 역할을 한다(Bricolo와 Glick 1981). 즉 세포 외에서 glutamate와 aspartate 농도의 증가는 손상의 심한 정도 및 신경독성과 비례한다(Cawley등 1998). Kornhuber와 Weller(1995)는 증가된 glutamate의 신경세포에 대한 치명적인 효과를 NMDA receptor antagonist가 차단함으로서 신경세포 내 독성을 유발하는 칼슘을 포함한 이온의 유입을 억제하여 신경을 보호(neuroprotective agent)하는 작용을 할 수 있을 것이라고 주장하였다. 
   Amantadine은 전통적으로 알려진 도파민 신경전달(dopaminergic transmission)을 강화하는 효과(Aoki와 Sitar 1988)뿐만 아니라 NMDA(N-methyl-D-aspartate) glutamate receptor antagonist의 성질(Kornhuber와 Weller 1997)을 모두 가지고 있다.
   우리는 두부손상을 받은 후 인지, 행동, 기분의 장애를 나타내는 환자에서 amantadine 사용하여 임상적으로 호전을 보인 2가지의 증례를 보고하고, 이에 대한 배경과 새로운 임상적인 측면에 대해 고찰하였다.

증     례

증  례 1：
   55세의 남자 환자로 오른손잡이였고 결혼을 한 상태였다. 1985년 막노동 일을 하다가 공사장에서 원인을 알 수 없는 두부외상을 입은 후 좌측 측두부위와 전두부위에 대뇌 출혈이 발생하였다. 보존적인 치료를 받은 후 퇴원하였고, 이후로는 정상적인 직업생활을 하지 못하고 집에서 가족들의 도움을 받으며 생활하였다. 1999년 2월 20일 심한 두통을 주소로 본원 응급실에 방문하여 시행한 Brain CT상 좌측 측두엽에 낭종(cystic mass in left temporal area) 소견을 보였으나 보존적인 치료 후 퇴원하였다. 1999년 3월 2일 대발작을 주소로 신경과에 입원하였고, 이 당시 시행한 Brain MRI 상 좌측 측두엽과 전두엽에 조직소실과 함께 공뇌성 낭종(porencephalic cyst in left temporal and frontal area with tissue loss)소견을 보였으며 시간적인 변화(interval change)는 관찰되지 않았다. 1999년 5월 7일 시행한 EEG상에서 모든 lead에서 3-5Hz의 불규칙한 서파(irregular slow wave)가 관찰되어 중등도의 이상소견(moderate abnormality)을 나타내었다. 당시환자는 경련의 치료와 예방을 위해 carbamazepine 600mg을 투여 받았다. 그러나 환자는 충동적이고 공격적인 모습이 지속되면서 밤이 되면 심해지는 섬망상태와 수면의 장애로 본과에 협의 진료가 의뢰되어 전과되었다. 당시 환자는 정신행동장애와 인지기능 면에서 지남력상실(disorientation), 기억력 및 학습장애(memory and learning impairment), 부주의(inattention), 실어증(aphasia), 부적절(irrelevance), 작화증(confabulation), 구어장애(dysarthria), 실행증(apraxia), 인지불능증(agnosia), 실행기능의 장애(disturbance in executive functioning)를 나타내었다. 병실을 찾지 못하고, 다른 사람의 도움이 없으면 화장실을 가지 못하며 화장실에 가서도 뒤처리를 하지 못하였다. 또한 다른 사람이 묻는 말에 대답을 하지 못하고 지시하는 내용에 대해서도 제대로 따르지 못하는 모습을 보였고 새로운 환경에 대한 불안 및 초조감이 심했으며 부인에게 욕을 하면서 소리를 지르는 충동적이고 공격적인 모습을 보이기도 하였다. 
   환자의 운동기능 장애는 우측 상하지의 편부전마비의 상태를 나타내었고 다른 사람의 도움을 받고 걸을 수 있었으나 부자연스럽고 조화와 통합이 잘 이루어지지 않았다. 
   Amantadine을 초기에 50mg을 투여하였다. 환자에게 별다른 부작용이 발견되지 않았고 지속적으로 투여될 수 있었다. 3일 간격으로 50mg으로 증량하여 최고 300mg/day까지 증량되었다. 이 약물의 사용기간동안 valproic acid 900mg/day이 함께 투여되었다. 
   환자는 Barthel index와 BPRS 각각의 초기점수 57점, 66점에서 시작하여 amantadine 투여 3일째에 Bradykinesia가 호전되었고, 7일 후부터는 혼자서 병실을 찾아오는 등, 인지 기능적인 면에서 호전을 보였다. 투여 시작 일주일 후에 측정한 Barthel index는 73점으로 16점의 호전을 보였고, BPRS에서는 41점으로 25점의 호전을 보였다. 이후 부인은 환자의 전반적인 행동, 기억력, 주의력, 충동성에 있어서 호전이 되었다고 보고하였다. 환자는 더 이상 부인에게 욕을 하는 등의 난폭한 모습을 보이지 않았고, 화장실에서도 혼자서 뒤처리를 하는 모습을 보였으며, 어느 정도의 의사소통이 가능해지며 발음도 알아들을 수 있게 되었고, 밤에 수면도 잘 유지되면서 안정화되었다. 투여 2주째 Barthel index는 80점으로 초기점수와 비교하여 23점의 호전을 보였지만 투여 4주째에는 82점으로 큰 변화는 보이지 않았다. BPRS는 amantadine 투여 2주째와 4주째에는 각각 38점과 35점으로, 투여시작의 초기점수에서 1주째까지의 호전된 점수 차에 비하여 큰 변화를 보이지는 않았다(그림 1, 2).

증  례 2：
   40세 남자로 오른손잡이였고 1999년 12월 3일 길가에 서 있다가 음주운전을 하던 승용차에 치이는 사고를 당하였다. 당시 수분간 의식을 상실했다가 회복하였으나 혼란스런 의식상태(confusional mental state)가 지속되었다. 당시 환자는 간실질의 파열로 인해 지방의 종합병원 일반외과에서 응급수술을 시행 받고 입원 치료 중에 시행한 Brain MRI상 좌측 전두엽에 경막하 활액낭종(subdural hygroma on left frontal lobe) 소견을 보였다. 당시 환자는 시간, 장소, 사람에 대해 지남력의 장애를 보이며 부인을 비롯한 가족에게 회사직원을 대하듯이 업무지시를 하거나 술집여성에 관한 이야기를 하며 부인에게 병실에서 성관계를 요구하는 등의 탈억제 행동(disinhibited behavior)을 보이고 묻는 말에 상관없는 대답과 두서가 맞지 않는 말을 하고 밤새 잠을 자지 않고 병원 밖으로 나가는 등 전혀 통제가 되지 않자 정신과에 의뢰되어 lithium 600mg, haloperidol 5mg, alprazolam 1.2mg을 투여 받은 후 다소 안정이 되는 듯 하였으나 증세의 별다른 변화가 보이지 않아 2000년 1월 4일 본원으로 전원 되었다.
   당시 환자는 정신행동장애로 지남력상실(disorientation), 기억력장애(memory impairment), 부주의(inattention), 실어증(aphasia), 작화증(confabulation), 부적절(irrelevance), 실행증(apraxia), 인지불능증(agnosia), 탈억제(disinhibition), 실행기능의 장애(disturbance in executive functioning), 불안정한 기분(labile mood), 수면장애(sleep disturbance)의 소견을 보였다. 누군가 도와주지 않으면 식사를 제대로 하지 못하고 바나나를 껍질째 먹는 모습과 화장실을 찾아가지 못하는 등 자신의 개인위생을 전혀 유지하지 못하였고, 면담에 집중을 하지 못하여 질문에 적절한 대답을 하지 못하고 자신의 이야기만을 두서없이 늘어놓는 모습을 보였다. 운동기능의 장애는 관찰되지 않았다. 내원 당시 시행한 Brain MRI상 이전에 관찰되었던 좌측 전두엽의 경막하 활액낭종(subdural hygroma on left frontal lobe) 소견은 호전된 모습을 보이고, brain SPECT, EEG상 정상소견을 보였다. 
   Amantadine은 초기 100mg을 하루 2회로 나누어 투여하기 시작하였다. 별다른 부작용은 관찰되지 않았고 투약에 있어서 문제는 없었다. 3일 간격으로 100mg씩 증량하여 최고 300mg/day까지 증량하였다.
   이 환자의 amantadine 투여 전 Barthel index와 BPRS 초기점수는 각각 85점과 94점이었다.
   Amantadine 투여한지 3일째부터 지남력 장애와 단기 기억력의 호전을 보이면서 화장실과 병실을 잘 찾아가는 모습을 보였고, 7일째부터는 자신의 의사표현을 적절히 하는 모습을 보였다. 이때 평가한 Barthel index와 BPRS 점수는 85점과 35점이었다. 이 증례의 경우 amantadine 투여 일주일 후 Barthel index에 비하여 BPRS에서 큰 변화를 나타내었다. 13일째부터는 주의력(attention)에 대한 장애와 단기 기억력(recent memory)의 장애가 지속되었으나 거의 모든 사회적 기능을 회복하였다. 입원 30일째 퇴원하였으며, 퇴원당시 주의력과 단기기억력의 문제도 거의 호전되었다. amantadine 투여 4주째 Barthel index에서 초기점수인 85점에서 94점으로 호전을 보이고 BPRS에서도 초기점수 55점에서 32점으로 호전을 보였다(그림 1, 2).

고     찰

   이 증례보고의 목적은 일차적으로 외상성 뇌손상을 받은 환자에서 나타나는 신경정신과적(neuropsychiatric)인 기능장애에 amantadine의 효과를 나타낸 환자를 보고한 것이다. 
   약물에 대한 평가로는 Barthel index와 BPRS를 사용하였다. Barthel index의 항목으로는 밥먹기, 목욕, 몸치장, 옷입기, 배변, 배뇨, 화장실 이용, 의자/침대이동, 거동, 계단 오르기로 총점은 95점 만점으로 되어있다. Granger 등(1979)은 뇌졸증 환자의 재활에서 Barthel index의 반복측정의 분석을 통하여 Barthel score가 40점 이하인 환자들은 어느 누구도 다른 사람의 도움 없이는 독립적으로 살아갈 수 없었다고 보고하였고, 총 점수가 40점에서 60점 사이의 환자는 대부분의 시간을 집에서 지내야만 했고, 60점 이상의 환자들은 집에서 머무르는 시간이 좀 더 짧았다고 결론을 내렸다. 또한 Hertanu 등(1984)은 뇌졸증 환자에서 초기 Barthel score가 뇌전산화 단층촬영(brain computerized tomography)과 비교하여 재활의 결과에 대한 예측인자로서 더 적합하다고 결론을 내리기도 하였다. 따라서 우리는 일상 생활의 기능적 평가도구로서 Barthel index를 사용하였고, 정신운동활동성의 평가도구로서 Brief Psychiatric Rating Scale(BPRS)를 사용하였다.
   전반적으로 2가지 증례 모두에서 특별한 부작용 없이 amantadine에 반응이 좋았고, 두 환자 모두 일상생활 동작수행의 평가인 Barthel index에서 amantadine의 투여 전에 비하여 투여 후 1주일 이내에 전반적인 호전을 나타내었다. 또한 BPRS에서도 호전된 결과를 나타내었다.
   외상성 뇌손상 환자에게 amantadine을 임상적으로 사용하여 좋은 효과를 보인 보고들은 문헌 고찰을 통해 다수 관찰된다. Gualtieri등(1989)은 뇌손상을 입은 후 2개월에서 144개월 된 30명의 환자를 대상으로 amantadine을 사용하여 치료한 비대조군 연구에서 치료진과 가족에 의해 약물의 반응을 평가하였다. 이중 19명의 환자(63%)가 초조, 신체적 공격성, 주의 산만, 그리고 기분의 변화에서 호전을 나타내었다. 즉 이들 중 14명의 환자가 확실한 양성 반응을 보이는 반응자로, 5명의 환자가 부분적인 반응자로 고려되었다. 반응을 나타낸 환자들에서 최적의 amantadine 용량은 50~400mg/day의 범위였고, 평균용량은 288.3±87.3mg/day이었다. 수개월동안의 추적관찰에도 증상의 호전은 지속되었다고 보고하였고, Andersson등(1992)은 심한 외상성 뇌손상을 받은 환자에서 amantadine 200mg에서 400mg을 사용하여 인지기능이 호전된 2명의 환자를 보고하였다. Nickels 등(1994)은 amantadine으로 치료받은 뇌손상 환자 12명의 입원기록을 검토하여 12명중 10명이 인지기능과 신체적인 기능상에서의 호전을 보고하였다. 이 환자들의 입원기록을 검토한 결과 외상성 뇌손상 환자들은 초조감, 불안, 강직, 그리고 피로감의 감소를 경험하였고, amantadine 투여로 인해 주의력, 집중력, 각성, 운동속도와 반응속도에서 호전을 나타내었다고 보고하였다. 또한 Van Reekum 등(1995)은 외상을 당한 후 6개월이 지난, 심하게 두부손상을 받은 한 명의 환자를 대상으로 한 이중맹검 위약 대조 사례에서 감정둔마(apathy), 무동기(amotivation), 둔함(slowness), 보속증(perseveration)을 포함한 많은 행동평가척도에서 호전을 나타내었다고 보고하였다. 
   Amantadine이 인지기능을 호전시키는 작용기전에 대해 고찰하기 전에 먼저 뇌손상과 도파민과의 관계를 살펴보면, 도파민 신경전달이 외상성 뇌손상과 연관된 인지기능과 전두엽의 기능이상에 중요한 역할을 한다는 증거는 여러 부분에서 제안된다. 즉 기본적인 해부학적 연구들에서 뇌의 전두엽 부위의 도파민이 중요한 역할을 한다는 것을 보여준다(Brown 등 1979). 그리고 외상성 뇌손상 환자들의 연구에서 전두엽, 특히 안와전두엽(orbitofrontal lobe)과 측두엽 중심부(medial temporal lobe)가 손상에 가장 취약하다고 보고되고 있다(Levin 등 1992). 또한 Gualtieri 등(1989)은 치매와 두부외상이나 뇌경색의 신경심리학적인 후유증을 가진 환자에서 amantadine의 사용을 고려할 수 있는 것에 대한 이유를 두 가지로 언급하였는데, 첫째 파킨슨씨병을 가진 환자의 행동학적 증상이 두부손상을 받은 환자의 증상과 비슷하고 amantadine이 파킨슨씨병을 가진 환자에서 증상을 호전시킨다는 점과, 둘째로 신경병리적인 과정의 회복으로부터 cortical recovery의 적어도 몇 가지 견지에서 도파민 효현제가 작용하기 때문이라고 주장하였다(Gualtieri와 Evans 1988；Reiser 등 1988). 그후에 많은 연구들에서 도파민 효현제가 뇌손상을 받은 환자의 기능을 증진시킨다는 보고를 하였다(Kraus와 Maki 1997). 이와 같이 amantadine의 작용기전은 중심 신경원(central neuron)에서 도파민의 분비를 촉진시키고 도파민의 재흡수를 억제하고(Aoki와 Sitar 1988), 또한 더욱 직접적인 효과로서 후연접(postsynaptic)에서 도파민 수용체의 수를 증가시키거나(Gianutsos등 1985) 수용체의 구조를 변화시킨다(Allen 1983). 즉 이 약물은 dopamine agonist로서 직접적인 작용과 간접적인 작용을 하는 측면을 모두 가지고 있다. 또한 amantadine은 항정신병 약물로 유발된 prolactin 분비를 길항하고 이는 시상하부 도파민 수용체(hypothalamic dopamine receptor)에 대한 효과를 시사한다(Siever 1981). Amantadine은 mesolimbic이나 mesocortical dopamine system에는 별다른 영향 없이 선조체의 도파민 수용체(striatal dopamine receptor)에 선택적인 친화성을 가진다는(Allen 1983) 주장도 제기되어 왔다. 
   또 다른 amantadine의 작용기전은 도파민의 효현제의 역할뿐만 아니라 NMDA 수용체 길항제(NMDA receptor antagonist)의 성질을 가지고 있다는 것이다. Kornhuber와 Weller(1995；1997)는 NMDA 수용체에 존재하는 PCP binding site에 강력한 친화성(affinity)을 가진 phencyclidine(PCP), MK-801, ketamine 같은 약물에 비해, amantadine은 NMDA 수용체 친화성이 낮아서 psychotogenicity가 적으며, 생리적인 NMDA 수용체의 활동성을 방해하지 않고 병적인 상태와 연관된 channel activity만을 차단한다는 것을 제안하였다. 이로 인해 amantadine은 인지기능의 악화와 정신병적인 증상의 악화 없이 신경을 보호하는 약제(neuroprotective agent)로 사용할 수 있을 것이라고 제안하였다(Kornhuber와 Weller 1997).
   Kraus와 Maki(1997)는 증례 2에서처럼 외상성 뇌손상 환자에서 손상 후에 급성적으로 amantadine을 사용하였을 때 더욱 효과적일 것이라고 주장하였다. 왜냐하면 흥분성 아민(excitatory amine)과 아스파테이트(aspartate)의 농도는 급성 뇌손상을 받은 후에 급격히 증가하는데(Faden등 1989；Cawley등 1998)이 흥분성 신경전달 물질인 글루타메이트(glutamate)와 아스파테이트(aspartate)는 세포막에 존재하는 NMDA 수용체와 상호작용을 하여 칼슘 유입의 원인이 됨으로서 신경세포의 사멸이 발생하기 때문에(Faden과 Salzman 1992) 세포 외에서 glutamate와 aspartate 농도의 증가는 손상의 심한 정도 및 신경독성과 비례한다(Cawley등 1998). 이러한 기전에 의해 초기에 amantadine을 투여하면 이 약제가 가지고 있는 NMDA 수용체 길항효과(NMDA receptor antagonist property)(Kornhuber와 Weller 1995；1997)가 신경세포 내 독성을 유발하는 칼슘을 포함한 이온의 유입을 억제하여 신경을 보호(neuroprotective agent)하는 작용을 함으로써 뇌손상을 받은 급성기에 효과적일 것이다. 그러나 최근 연구들에서는 NMDA 수용체 길항제(NMDA receptor antagonist)와 도파민 효현제(dopaminergic agonist)의 특성은 서로 다른 별개의 특성이 아니라 밀접한 관련을 가지고 있다는 실험결과들이 발표되고 있다. Weller와 Kornhuber(1992)는 NMDA 수용체 차단(NMDA receptor inhibition)이 콜린성 신경전달(cholinergic transmission)을 감소시켜 간접적으로 도파민성 신경전달(dopaminergic transmission)을 증진시킨다고 주장하였고, Hesselink등(1999)은 rats에서 비경쟁적 NMDA 수용체 길항제(uncompetitive NMDA antagonist)인 memantine을 투여한 후 전전두엽 피질(prefrontal cortex)에서 도파민과 도파민 대사물질(dopamine metabolite)인 DOPAC(dihydroxyphenylacetic acid)와 HVA(homovanillic acid)의 농도가 증가하는 실험결과를 제시하였다. 또한 Zeevalk등(2000)은 선조체(striatum)가 아니라 흑질(substantia nigra)에서 에너지장애(energy impairment)로 발생한 도파민의 소실(dopamine loss)을 NMDA 수용체가 조절한다는 증거를 제시하였고, Vollenweider등(2000)은 ketamine을 투여하여 선조체의 도파민 D2 수용체 농도(striatal dopamine D2 receptor concentration)를 증가시킨다는 것을 증명하여 NMDA 수용체가 도파민 체계(dopamine system)를 조절(modulation)한다는 증거를 제시하였으며, Kretschmer(2000)는 NMDA 수용체 길항제(NMDA receptor antagonist)를 투여하여 배측 피질선조체-시상피질 회로(ventral corticostriato-thalamocortical loop)에서 측핵(nucleus accumbens)의 신경전달 출력 구조(output structure)인 배측 담창구(ventral pallidum)에 도파민 분비(dopamine release)가 증가한다는 것을 제안하였다. 
   위의 증례에서와 같이 임상적으로 amantadine은 투여를 시도하기 쉬운 약물이고, 용량의 범위도 최대 300mg/day으로 크지 않으며, 치료효과의 시작도 비교적 빨랐고(각각의 용량 증가에서 4~7일) 특별한 부작용도 관찰되지 않았다. 또한 monitoring이 비교적 간단하며 다른 약제와의 중대한 상호작용도 거의 없고, 진정효과를 나타내는 약물(sedating drug)도 아니다. 이러한 장점을 가지고 있으므로 두부손상을 받은 환자에서 전두엽 증후군 같은 다양한 신경정신과적인 증상이 나타날 때 임상에서 쉽게 사용될 수 있을 것이다. 

요     약

   두부 외상을 받은 환자는 여러 가지 다양한 병태생리학적인 과정을 통해 뇌손상을 받으며 이로 인해 다양한 신경정신과적인 장애를 나타낸다. 두부외상을 받은 두 명의 환자에서 이에 대한 약물학적인 접근으로 amantadine을 사용하였고 증세의 호전을 경험하였다. 이에 대한 이론적인 근거로는 amantadine은 전연접(presynaptic)과 후연접(postsynaptic)에서 도파민 신경전달(dopamine neurotransmission)을 증진시켜 인지기능과 전두엽 기능장애에서 발생되는 특징적인 정신 행동학적인 증상을 호전시키고, NMDA 수용체 길항제(NMDA receptor antagonist)로 작용하여 흥분성 독성물질(excitotoxic substrate)에 의한 이차적인 신경손상을 차단하는 신경보호제(neuroprotective agent)로 작용한다. 이와 같이 amantadine은 급성과 만성 외상성 뇌손상 환자 모두에서 나타나는 인지, 기분과 행동장애의 치료에 효과적이고 안전하며 비싸지 않은 가격으로 사용될 수 있을 것으로 사료된다. 또한 이 영역에서 더욱 많은 대조군 연구가 필요하고, 나아가서 외상성 뇌손상 환자의 인지기능 호전을 위한 약물학적인 개입에 관한 연구가 필요할 것으로 사료된다.