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Review
- Korean Journal of Biological Psychiatry
- Volume 8(2); 2001
- Article
Review
Korean Journal of Biological Psychiatry 2001;8(2):208-19. Published online: Feb, 1, 2001
Pharmacogenomics and Schizophrenia
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Department of Psychiatry, Chungbuk National University Hospital, Cheong-ju, Korea
Abstract
The pharmacotherapy of schizophrenia exhibits wide inter-individual variabilities in clinical efficacy and adverse effects. Recently, human genetic diversity has been known as one of the essential factors to the variation in human drug response. This suggests that drug therapy should be tailored to the genetic characteristics of the individual. Pharmacogenetics is the field of investigation that attempts to elucidate genetic basis of an individual's responses to pharmacotherapy, considering drug effects divided into two categories as pharmacokinetics and pharmacodynamics. The emerging field of pharmacogenomics, which focuses on genetic determinants of drug response at the level of the entire human genome, is important for development and prescription of safer and more effective individually tailored drugs and will aid in understanding how genetics influence drug response. In schizophrenia, pharmacogenetic studies have shown the role of genetic variants of the cytochrome P450 enzymes such as CYP2D6, CYP2C19, and CYP2A1 in the metabolism of antipsychotic drugs. At the level of drug targets, variants of the dopamine D2, D3 and D4, and 5-HT2A and 5-HT2C receptors have been examined. The pharmacogenetic studies in schizophrenia presently shows controversial findings which may be related to the multiple involvement of genes with relatively small effects and to the lack of standardized phenotypes. For further development in the pharmacogenomics of schizophrenia, there would be required the extensive outcome measures and definitions, and the powerful new tools of genomics, proteomics and so on.
Keywords Pharmacogenomics;Schizophrenia;Cytochrome P450 enzymes;Dopamine receptor;Serotonin receptor;Phenotype.
Full Text
교신저자：정인원, 361-711 충북 청주시 흥덕구 개신동 산 62
전화) (043) 269-6364, 전송) (043) 267-7951, E-mail) iwchung@med.chungbuk.ac.kr
서 론
수십년간 눈부신 발달을 이룬 유전학이 최근에 연이은 개가를 이루고 있다. 복제양이 태어나고 인간 배아를 복제해 장기이식에 사용하는 것은 물론 최근에는 인간 복제에 대한 시도가 윤리적인 쟁점으로까지 부각되고 있는 것이 지금의 현실이다. 또한 미국과 영국 등 6개국 국제컨소시엄인 인간게놈프로젝트(Human Genome Project)와 미국 생명공학 벤처 셀레라 제노믹스는 1990년부터 인간 유전정보의 총체인 인간 게놈지도를 밝히기 위한 노력 끝에 2001년 2월 11일, 인간 게놈지도를 완성했다고 발표하기에 이르렀다. 국내에서도 생명공학 벤처회사인 마크로젠이 2001년 6월 17일, 한국인의 게놈지도 초안을 발표하는 등 유전 정보를 탐구하기 위한 노력은 하루가 다르게 그 결과를 산출하고 있다.
의학 전반에서도 유전학의 응용을 통해 모든 질병을 이해하고 진단, 치료할 수 있는 날이 올 것이라는 예상이 활발하게 제안되고 있다. 이러한 정보는 질병의 기전을 이해하고 이로부터 약물 치료의 새로운 대상(target)을 발견하며, 아울러 개개인의 유전적 특성을 고려한 이상적인 약물요법시대의 도래를 기대하게 하고 있다.
인간 유전체에 대한 광범위한 정보는 약물유전체학(Pharmacogenomics)의 도입을 가능하게 하였으며 이는 유전자로부터 출발하여 특정 유전자가 어떻게 각 개인에서 질병발생 혹은 약물반응에 관여하는지를 규명하므로써 이를 약물 치료에 응용하기 위한 여러 가지 진단 및 치료기술의 개발을 추구하는 모든 학문을 통칭하는 용어로 사용되고 있다.
정신분열병을 포함한 많은 질환에서 어떤 특정한 약물의 같은 용량으로 처방 받은 환자라 하더라도 다양한 임상효과를 보이고 있다. 미국의사협회가 1994년 실시한 조사에서 의사의 처방에 따라 제대로 약물을 복용한 환자 중에서 약 200만명의 환자가 심각한 약물부작용을 경험하며 이중 10만 여명이 이로 인해 사망하는 것으로 추산하였는데 이는 미국 내 사망원인의 4~6번째를 차지하는 숫자이다(Lazarou 등 1998). 반면에 부작용 발생과는 반대로 유전적 차이로 인해 상용량의 치료약물을 투여한 후 일부 환자에서는 오히려 용량부족으로 치료에 실패하는 경우도 발생하였다(Sagar 등 2000).
이러한 약물 반응에서의 임상적 차이를 설명할 수 있는 것은 무엇일까? 치료받고 있는 질병의 병리기전과 중증 여부, 약물 상호작용, 그리고 개개인의 연령, 영양 상태, 신장과 간 기능 상태, 그리고 동반한 질병 여부 등이 약물 반응의 다양성을 설명할 수 있을 것이다. 그러나 이러한 임상 변인들의 중요성에도 불구하고 최근 수 십년 동안의 이 분야에 관련한 연구를 통하여 약물 반응의 다양성과 약물부작용의 발생에는 유전적 요인이 주요하게 관여할 것으로 기대하고 있다(Propping과 Nothen 1995). 즉 약물의 대사(metabolism)와 분포(distribution)의 유전적 차이와 약물 작용 대상(예：수용체)의 유전적 다형성에 의하여 약물 반응의 다양성을 야기시킨다는 것이다(Evans와 Relling 1999). 따라서 개개인에서 약물반응의 차이를 유발하는 유전적 요인의 규명이 필요하며 이러한 자료가 충분히 축적될 경우 이로부터 개개인의 유전적 특성을 고려한 약물요법(약물의 선택, 용법의 선택)을 예측하는 소위 ‘개인별 맞춤 약물요법(personalized tailored pharmacotherapy)’의 시대를 기대할 수 있을 것이다.
마찬가지로, 정신분열병을 포함한 대부분의 정신과적 질병에서의 약물 치료는 그 치료효과의 우수성에도 불구하고 실제적으로는 약물 투여 후 실패와 성공을 거듭함으로써 임상 경험에 의존하여 환자에 적합한 약물을 선택하여왔다. 따라서 약물유전체학의 기대효과는 유전적 정보를 이용하여 약물을 선택하고, 치료효과를 향상시킴으로써 과학적 근거에서 개인적인 치료적 결정을 제공할 수 있도록 하는데 있다.
본 논제에서는 맞춤 의학을 예측하게 하는 이 약물 반응과 연관된 개개인의 유전자의 다양성의 존재 및 기전을 연구하는 약물유전체학의 전반에 대하여 논의하고 정신과적 질환에서, 특히 그중 가장 많은 논의가 되어온 정신분열병에서의 약물유전체학의 현재를 살펴보고 더 나아가 정신의학에서의 약물유전체학의 향후 방향에 대하여 구체적 제안을 제시하고자 한다.
1. 약물유전체학(Pharmacogenomics)
1) 약물유전체학의 역사와 현재
유전적 차이에 근거한 약물 반응의 차이에 대한 개념은 단지 최근에 생긴 것은 아니다. 기원전 510년경, Pythagoras는 fava bean을 섭취한 일부 사람들에서 용혈성 빈혈이 발생하는 것을 처음으로 기술하였다(Nebert 1999). 이후 이것은 glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency인 환자에서 발생하는 것으로 밝혀졌으며, 항말라리아 약물치료의 결과로도 이 효소가 결핍인 환자에서 용혈성 빈혈이 발생한다는 것을 보고하였다(Mager 등 1965). Snyder(1932)는 phenylthiourea non-taster phenotype은 열성유전의 경향을 보이며, 인종간 차이가 있음을 규명하였다. 이것은 전 세계에 걸쳐 인종간의 유전적 차이를 밝힌 최초의 연구이며, 현대 약물유전학의 시초라고 할 수 있다(Wieczorek와 Tsongalis 2001). aldehyde dehydrogenase deficiencies의 유전적 차이는 특히 아시아인에게 많으며, 결과적으로 알코올 내성의 차이를 유발하는 것으로 밝혀지고 있다(Inoue 등 1984). 유사하게, N-acetyl transferase 효소도 또한 인종간의 차이를 보이며, 국가의 위도와 연관성을 갖고 있어, 적도에 근접한 국가일수록 slowest acetylator가 많아짐을 보고하였다(Weber 1999).
약물 반응의 형질차이에 대한 임상적 관찰이 1950년대 들어 처음으로 기술되기 시작하였고, Vogel(1959)이 처음으로 ‘약물유전학(pharmacogenetics)’이라는 용어를 사용하였다. 또한 이시기에 DNA 이중나선구조, 인간 염색체가 발견되었고 단백질 다형성이 밝혀지게 되었으며, 이를 통해 ‘유전자 → 단백질 →생화학적 과정 → 질환상태’로의 흐름도가 밝혀졌다.
초기의 약물유전학은 약물-대사 효소들의 유전자 다형성이 어떻게 약물 효과의 형질차이를 유발하는지에 초점을 갖고 있었다(Vogel 1959；Nebert 1997). 그러나 대사 효소들의 돌연변이(mutation)만으로는 반응차에 관여하는 이질성(heterogeneity)을 모두 설명해주진 못한다. 거의 모든 약물의 약리적 효과는 단일 효과에 의한 것이 아니며, 대사 외에도 약물 분포(distribution)와 여러 경로에 걸친 유전자들의 기호화(encoding)된 단백질의 상호작용에 의해 결정된다. 최근 들어 약물유전학은 약물 대사 뿐 아니라, 다양한 임상적 효과를 나타내게 하는 약물의 작용 부위에 관심을 기울여왔으며 약물 대상(target)의 유전자 변이(genetic variant)들이 밝혀지고 있다(Propping과 Nothen 1995).
이들 유전자 변이들의 대부분은 ‘snip’이라 말하는 single nucleotide polymorphism(SNPs)이다(Isaksson 등 2000；McCarthy와 Hilfiker 2000). 단일 nucleotide 염기다형성은 인간 DNA에 가장 많이 존재하는 다형성의 형태로서 개개인 사이의 DNA 염기서열 중 단일염기의 차이를 말한다(Brookes 1999). 즉 한 개인의 DNA에 존재하는 염기쌍들 중 하나의 염기쌍의 차이에서 발생하는 DNA 배열의 다형성이다. 이것은 대략 1000개의 염기쌍 중 한 개의 빈도로 존재한다(Brookes 1999). 따라서 인간 유전체는 30억개의 염기쌍으로 구성되어 있으므로 대략 3백만개의 단일 nucleotide 염기 다형성이 존재한다는 것을 의미한다. 현재까지 추정상으로는 coding region 안에 약 20만개 이상의 SNPs가 존재할 것으로 예상된다(Owen 등 2000). SNPs screening을 통해 약물유전학은 급속도의 발전을 이루었고, 약물대사효소, 수용체, 그리고 수송단백질의 유전자 다형성이 약물 반응의 차이에 그 대부분을 기여하고 있음을 밝혔다(Evans와 Relling 1999；Nebert 1999).
그러나 가능한 유전자에 해당하는 유의한 다형성을 모두 찾기 위해서는 SNPs만을 이용하기에는 시간-소비적이며, 경제적인 부담이 크게 작용한다. 이러한 제한점을 극복한 것이 20세기 전자공학 등의 획기적 발전을 배경으로한 DNA microarray의 등장이었으며, 이것은 짧은 시간과 적은 비용으로 정상조직 혹은 질병에 이환된 조직을 검사하여, 동시에 많은 유전자와 mRNAs를 다양한 생리학적 또는 병리적 상태에서 감별해 낼 수 있는 방법이다(Watson 등 2000). 이 방법을 통하여 한 개의 chip으로 수만의 cDNAs에 대한 발현여부를 알 수 있고, 유전자발현과 표현형과의 연관 규명도 가능해졌다. 현대의 약물유전학은 유전 정보로부터 분자, 생화학적 기전, 그리고 생리학적, 약리학적 기반을 토대로 임상 연구에 이르기까지 각 분야별 상호 연관성을 밝히는 약물유전체학의 현재를 이루게 되었다.
2) 약물유전체학의 정의 및 의의
약물유전학(pharmacogenetics)은‘유전적 소인에 의한 약물반응의 다양성에 대한 연구’를 말한다. 다시 말하면 약물의 흡수, 분포, 대사, 배설 등을 포함하는 약력학(pharmacokinetics)과, 약물의 작용 대상(target) 즉 수용체 혹은 대상 효소에 관여하는 약동학(pharmacodynamics)에 영향을 주는 형질(heridity)에 대한 연구이다(Cichon 등 2000；Roses 2000). 최근에는 이 약물유전학이 개개인의 맞춤 약물 개발에 관한 중요한 개념으로 인식되어지면서 새로운 전환점을 맞이하였으며, 약물유전학의 기본 개념에 더하여 보다 체계적인 접근이 이루어지면서 약물유전체학(pharmacogenomics)의 분야가 만들어졌다. 약물유전체학은 약력학과 약동학에 관여하는 유전자와의 연관성을 갖는 인간 게놈과 그 구조에 관한 연구이다(Evans와 Relling 1999；Nebert 1999；Cichon 등 2000). 또한 인간 게놈의 모든 유전자에 대한 정보에 기초하여 새로운 약물 개발의 분야로 일컬어지기도 한다(Peet와 Bey 2001). 현재는 두 용어를 같은 의미로 사용하나, 가장 핵심적인 차이는 약물유전학은 표현형으로부터 문제를 접근하는데 반하여 약물유전체학은 유전자에 그 초점을 두고 있다는 점이다(Cichon 등 2000).
약물유전체학을 통하여 얻게된 정보는 지금까지의 약물 치료에 있어 사람들의 평균 수치에 따른 결정에 반하여 가장 효과적인 약물, 가장 효과적인 용량, 그리고 개개인의 가장 효과적인 약물 반응에 따라 선택할 수 있도록 한다. 약물유전학적 정보는 또한 모든 보건산업 전반에 걸쳐 효과를 가져오며, 예를 들어 제약산업에서는 약물의 작용 위치의 다양성을 알게되어 가장 효과적인 약물을 개발할 수 있고, 임상 시험에서도 그 기간과 비용을 상당히 감소시켜 줄 수 있으며, 미리 심각한 부작용에 대한 예측도 가능해질 수 있다. 의사의 입장에서도 치명적인 부작용을 피하면서 약물을 처방할 수 있으며, 환자의 유전정보에 따른 가장 적합한 약물과 용량을 처방할 수 있게되는 것이다(Wieczorek와 Tsongalis 2001；Roses 2000).
2. 정신분열병과 약물유전체학
정신분열병은 모든 정신과적 질환에서 가장 심각한 질환이며 전세계적으로 환자 및 가족들에게 고통을 안겨주고 있는 질환이기도 하다. 또한 정신분열병은 치명적 질환이기도 하여, 환자의 10%에서 자살로 인한 사망률을 보이며, 일반 인구에 비하여 7배에 가까운 사망률을 보인다(Jablensky 1995).
정신분열병의 약물 치료에 있어서 항정신병약물의 등장이후로 양성증상과 장애의 정도는 완화되었으나(Kaplan과 Sadock 1998), 추체외로증상의 발생과 함께 음성증상의 관해에는 효과적이지 않았다. 최근 수년 전부터 비정형 항정신병약물(risperidone, olanzapine, clozapine, quetiapine)이 소개되었고, 대부분 도파민 뿐 아니라 세로토닌 수용체에도 작용을 하고 있다. 이 약물들은 양성 및 음성증상 모두에 효과적이며, 특히 음성증상과 삶의 질의 관점에서 전통적인 항정신병약물에 비하여 월등한 효과를 갖고 있다. 더 나아가 또한 추체외로증상 및 지연성 운동장애의 발생율과 그 정도가 현저하게 낮다고 알려져 있다(Kaplan과 Sadock 1998；Worrel 등 2000). 그러나 이 약물들에 대한 효과의 범위는 개인별로 균등하지 않으며 증상의 완전 관해에서부터 거의 효과가 없거나 전혀 반응을 보이지 않는 환자들에 이르기까지 다양하다.
약물치료의 발전과 병리기전에 대한 많은 연구에도 불구하고 아직 정신분열병의 원인은 밝혀지지 않았다. 특히, 가계분석, 쌍생아 그리고 양자 연구 등을 통해서 정신분열병의 발병에 유전적 요인이 있다는 사실은 알려져 왔으나, 현재로서는 어떤 뚜렷한 유전적 원인을 밝힐 수 있는 것은 없다. 정신분열병에서 유전학적 접근이 어려운 데에는 몇 가지 질환의 특성을 들 수 있다. 첫째, 표현형(phenotype)의 문제이다. 정신분열병은 원인으로 도출된 진단이 아니고 증상들의 조합에 의하여 진단되므로 어느 증상까지가 유전에 의해 나타난 표현형인지 알 수 없고, 유전적 변이로 인해 야기되었으리라 예측된 약물 반응 다양성의 표현형 또한 뚜렷한 구별이 어렵다. 둘째로 정신분열병은 고혈압, 당뇨병과 같이 유전적으로 매우 복잡한 질환(complexed disorder)이다. 즉 하나의 유전자좌(genetic locus)가 작용하여 질환을 유발하기 보다는 여러개의 유전자좌의 여러개의 대립유전자(allele)가 상호 작용하여 그 질병에 대한 취약성(vulnerability)을 조성했다고 말할 수 있다. 마지막 특성은 많은 유전자의 상호 작용과 함께 다양한 환경인자들이 또한 서로 영향을 끼치는 다요인성 질환(multifactorial disorder)인 것이다.
이런 정신분열병의 특성들로 인하여 기존의 유전학적 접근에 제한이 있을 수밖에 없다. 그러나 SNPs의 등장 이후로 약물유전학의 발전과 함께, 정신분열병 관련 유전자의 발견에 전기를 이루어 왔다. 또한 항정신병약물의 반응의 다양성과 부작용에 영향을 주는 유전적 소인을 밝히기 위한 많은 연구들이 있어왔다(Cichon 등 2000；Masellis 등 2000).
정신과적 분야에서의 약물유전학인 ‘정신약물유전학(psychopharmacogenetics)’은 앞으로 가까운 장래에 유전체 과학의 발전과 더불어 ‘정신약물유전체학(psychopharmacogenomics)’으로 전환될 것이다(Kawanishi 등 2000). 정신약물유전체학은 향후 급속도의 발전을 이룰 것으로 예상되나 아직은 극복하기 어려운 점이 많은 것 또한 사실이다. 따라서 정신분열병에서 약물 반응에 영향을 미치는 대사효소와 수용체의 다형성의 증거들을 통해 약물유전학 연구들을 살펴보고 향후의 발전 방안을 논의하기로 한다.
1) 약물 대사 효소의 유전자 변이
개인간의 약물 대사의 차이에 영향을 줄 수 있는 것 중 가장 중요한 측면은 다형성 효소의 발현을 유발하는 유전적 다양성에 있다. 최근의 몇 십년간 약물유전학적 연구를 통하여 효소의 표현형은 유전적으로 결정되어지며, 개인간의 다양성과 함께 약물민감도와 배설율, 안정기 혈중농도, 그리고 생전환(biotransformation)에 강력하게 영향을 미친다는 것을 알 수 있었다. 따라서 약물의 효과와 부작용은 이 효소들의 유전적 다양성에 의하여 큰 영향을 받는다.
정신과적 영역의 약물 대부분은 cytochrome P450(CYP) 효소에 의하여 대사되며(Nebert, 1997), 여러 아형 중 CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, CYP3A4, 그리고 CYP2D6 등이 주로 관여하는 것으로 알려져 있다. 또한 각각의 CYP유전자들은 유전자 다형성을 갖고 있고, extensive metabolizer(EM)와 poor metabolizer(PM)의 표현형을 갖는다. PM phenotype은 homozygous 혹은 compound heterozygous PM대립유전자를 갖는 사람을 말하며, EM phenotype은 homozygous wild type 혹은 heterozygous wild type/PM 대립유전자를 갖는 사람을 말한다(Coutts와 Urichuk 1999；Cichon 등 2000).
최근의 약물유전학을 통하여 CYP2D6의 PM 표현형은 다양한 대립유전자(CYP2D6 *3,*4,*9,*10)를 갖고 있으며, CYP2D6 의 활동성을 감소시키거나 비활성화시킨다는 것을 증명하였다(Daly 등 1996；Ohmori 등 1998). 이것의 표현형은 표지약물(probe drug)에 대한 반응으로 다형성적 경향을 갖는 debrisoquine/sparteine 대사에 의해 결정된다. Dahl과 Bertilsson (1993)은 debrisoquine의 PM이 EM에 비하여 perphenazine과 thioridazine의 부작용이 더 크며, 혈중 농도도 더 크다고 보고하였고, PM의 경우는 기립성 저혈압, 심한 진정효과, 추체외로 증상과 같은 급성 부작용이 더 크게 표현된다고 하였다(Spina 등 1992a,b；Vandel 등 1999). 또한 지연성 운동장애의 발생이 유전자 변이형으로 인한 CYP2D6의 대사작용의 감소와 연관성이 있다는 연구결과들이 있으나(Arthur 등 1995；Andreassen 등 1997；Kapitany 등 1998；Ohmori 등 1998), 그 여부는 아직 명확하지 않다(Ohmori 등 1999).
CYP2D6의 유전적 다형성은 인종간에도 차이를 갖고 있다. Marez 등(1997)은 유럽인들에서는 5~10%, 아시아인들에서는 약 2%, 그리고 아프리카사람들에서는 7~8%가 debrisoquine/spartein의 PMs을 갖고 있다고 하였다. 따라서 약물 반응에서도 인종간에 차이를 유발할 수 있다. 중국인에서 높은 빈도를 갖는 CYP2D6 변이들은 결과적으로 EM 군에서 debrisoquine과 haloperidol의 느린 대사속도를 보였다(Johansson 등 1994). 몇 개의 연구결과들에서 평균적으로, 아시아인에서는 유럽인들에 비해서 더 높은 혈장 농도를 보이고 있고, 따라서 haloperidol을 포함한 항정신병약물의 민감도는 더 높다고 보고하고 있다(Frackiewicz 등 1997；Mihara 등 1999). 요약하면, 이러한 결과들은 CYP2D6 유전형과 표현형은 부분적으로 전통적인 항정신병약물의 반응과 부작용에 영향을 미칠수 있으나, PM 대립유전자와 표현형의 인종간 빈도의 차이 때문에 주의가 필요하다고 할 수 있다.
clozapine은 비전형 항정신병 약물로 생용성(bioavailability)과 안정기 혈장농도, 그리고 배설율에서 개인간 다양성을 갖고 있다. Aitchison 등(2000)은 clozapine은 CYP1A2(-/-) mice에서 clozapine 배설율이 현저하게 감소되고, 반감기가 증가된 것으로 보아 우선적으로 CYP1A2에 의해 대사된다고 주장하였으며, CYP1A2의 유전자 변이형에 따라 colzapine의 부작용의 정도도 차이가 있다고 하였다.
현재까지 정신과 영역의 약물들의 대사 효소의 유전자 변이에 관련한 연구는 주로 clozapine의 치료 반응의 다양성과 연관되어 그 연구들이 이루어졌다. 반면에, rispeidone, olanzapine, 그리고 quetiapine 등과 같은 비전형적 항정신병 약물에 대한 대사 경로에 대한 연구는 극히 미약하다(Prior 등 1999；Scordo 등 1999). 앞으로
항정신병약물의 반응과 대사 효소의 다형성과의 연관성을 명확하게 하는 이 분야에 대한 연구가 필요하다.
2) 약물 대상(Target)의 유전자 변이
약물 반응의 개인간 다양성에 영향을 주는 유전자 변이의 역할은 대사 효소에 국한되는 것은 아니다. 수용체 시스템(신경전달물질에 대한 수용체 및 세포내 신호전달체계)에서의 유전적 차이 또한 약물효과의 다양성을 유발할 뿐 아니라 치료의 적절성을 가늠하게 한다. 그러나 현재까지 알려진 수용체 유전자들 중 약물유전학 연구에 적합한 좋은 후보유전자를 가려내기는 쉽지 않다. 약물의 치료 작용에 이들 수용체 시스템이 모두 역할을 하는 것은 아니기 때문이다.
약물 반응 혹은 부작용을 유발하는 특정 후보유전자를 밝히기 위해 관련연구(association study)가 수행되어져 왔다. 먼저, 가능한 후보유전자를 밝히기 위하여 분자 유전학적 기술을 통하여 유전자 변이를 알아내고, 둘째로는 반응군과 비반응군 혹은 부작용이 심한 군과 없는 군 사이의 유전적 다형성의 빈도를 비교하였다. 두 군 사이의 어떤 의미있는 차이는 약물 작용이 연구된 수용체를 통하여 매개된다는 사실을 의미한다. 그러나 이러한 연구들이 시간-소비적이므로 많은 후보유전자들 중에서 정신분열병의 도파민 그리고, 혹은 세로토닌의 정신분열병에 대한 가설, 그리고 항정신병약물의 결합측면에 기초하여 도파민, 5-HT 수용체의 유전적 변형에 대하여 가장 많은 연구가 있어 왔다.
(1) 도파민 수용체(Dopamine receptor)
현재까지 알려진 도파민 수용체는 D1에서 D5까지 5개의 아형으로 구분되어 있다. 거의 모든 항정신병 약물이 도파민 수용체 길항제이기 때문에, 이 수용체의 유전적 변형은 항정신병약물 반응에 영향을 줄 수 있다. 각 아형에서 현재까지 약물유전학적 연구의 결과들을 표 1에 정리하였다.
도파민 D2 수용체는 chlorpromazine, haloperidol과 같은 전형적 항정신병약물의 작용 부위이다. 도파민
D2 수용체의 promoter region의 한 기능적 다형성(-141 Ins/Del)(Arinami 등 1997)과 coding region에서의 세 개의 missense 변이(Val96 Ala, Pro310Ser, Ser311Cys)가 밝혀졌다(Gejman 등 1994；Itokawa 등 1993). Arinami 등(1997)은 이 -141 Ins/Del다형성이 promoter 활동성과
D2 도파민 수용체 발현에 영향을 준다고 보고하였으나 이 다형성과 전형적 항정신병약물, clozapine에 대한 임상적 반응사이에 대한 관련연구에서는 유의한 연관성을 밝히지 못하였다(Ohara 등 1998；Arranz 등 1998a). 반면에 missense 변이에서는 유전적 변형에 의한 항정신병약물의 임상효과 사이의 연관성에 대한 연구들이 보고되고 있다. Cravchik 등(1996, 1999)은 Val96Ala mutation은 dopamine, chlorpromazine, clozapine의 결합능을 감소시키고, cAMP 생성의 억제를 증가시키는 반면, Pro310Ser, Ser311Cys mutation은 cAMP 생성의 억제를 감소시킨다고 하였다. 또한 이
D2 도파민 수용체 변이형에 따라 전형적, 비전형적 항정신병 약물의 결합능과 강도가 달라진다고 하였다. 최근의 연구에서 Schafer 등(2001)은
D2 수용체의 taq I다형성과 haloperidol 치료반응 사이의 연관성을 보고하였다.
도파민 D3 수용체는 하나의 missense variant(Ser9Gly)를 갖는다(Crocq 등 1992). Shaikh 등(1996)은 clozapine 비반응군에서 Ser9 homozygote의 빈도가 더 높았다고 보고하였으나, Malhotra 등(1998)은 clozapine 효과와 Ser9 homozygote 사이의 연관성을 밝히지 못하였다. 한 실험 연구에서 Ser9 homozygote 및 heterozygote가 wild type에 비하여 도파민과
D3 선택적 리간드인 GR99841 결합능을 증가시킨다고 하였다(Lundstrom과 Turpin, 1996). Krebs 등(1998)은 전형적 항정신병약물로 치료받은 환자들에 대한 연구에서 이 다형성과 항정신병약물 반응사이의 관련성을 보고하였다. 최근에는 세 개의 단일 nucleotide 다형성(SNPs)이 5’-leader에서 밝혀졌고, SNPs 상호간, 그리고 Ser9Gly mutation과도 밀접한 연관불균형(linkage disequilibrium)을 이룬다고 보고되었다(Sivagnanasundaram 등 2000). 그러나 이 다형성들은 clozapine 반응성과는 연관성이 없었으며, 그들의 기능적 의미에서도 아직 불분명한 상태다.
도파민 D4 수용체는 clozapine에 대한 강한 결합력을 갖고 있으며 이를 기초하여 도파민 수용체 중 가장 먼저 유전자 변이형에 대한 연구가 있어왔다. 이중에서 exon 3의 16개의 아미노산 반복(amino acid repeats)의 다형성이 가장 많이 조사되었는데, Van Tol 등(1991)은 수용체의 구조적 다형성이 개인간의 clozapine에 대한 반응성의 차이와 연관성을 갖을 것이라는 주장을 하였다. 이 다형성은 clozapine binding에 대한 sodium chloride 민감성과 cAMP 생성의 억제에 대한 실험연구를 통해서 또한 입증되기도 하였다(Asghari 등 1994, 1995). 그러나
D4 단백질의 16개의 아미노산 반복이 전형적 항정신병약물에 저항성인 환자들에서 clozapine의 반응의 정도와는 비례하지는 않는다는 보고가 있었다(Shaikh 등 1993；Rao 등 1994；Rietschel 등 1996). 최근의 연구에서는 16개의 아미노산의 4반복들을 이루는 대립유전자(48-base pair VNTR)가 급성기의 전형적 항정신병약물의 빠른 치료반응과 연관을 보이고, 관해 상태시 낮은 음성증상의 발생율과 연관이 있다고 보고하였다(Hwu 등 1998). 또한 Cohen 등(1999)은 전형적 항정신병약물에 좋은 반응을 보이는 군과 clozapine에 반응을 보이는 군 사이에 다른 대립유전자 빈도를 보인다고 하였다. 이러한 연구들은 이 다형성이 여러 종류의 항정신병약물 효과에 일부 영향을 줄 수 있다는 것을 제시한다.
이 밖에도 현재까지 알려진 D4 유전자의 다형성과 항정신병약물과의 연관성에 관련한 연구는 다음과 같다. Zenner 등(1998)은 4개의 아미노산(aa) 반복이 clozapine과 quinpirole결합에 영향을 줄 수 있다고 하였고, 13-base pair deletion은 도파민
D4 수용체의 기능을 손상시킬수 있다는 보고가 있다(Nothen 등 1994). 또한 Liu 등(1996)은 Gly194 homozygote는 wild type에 비하여 dopamine, olanzapine, 혹은 clozapine에 민감성이 떨어질 수 있으며, 비기능성의 수용체를 만들 수 있다고 하였다.
(2) 세로토닌 수용체(5-HT receptor)
최근 수년간 도파민외에도 다른 신경전달물질 수용체에 작용하는 비전형적 항정신병약물의 소개가 있어 왔고, 대부분 5-HT 수용체가 그 주종을 이루었다(Kaplan과 Sadock 1998；Moore 1999；Worrel 등 2000).
표 2에서, 5-HT 수용체 유전자에서 밝혀진 유전자 변이를 소개하였다. 현재에는
5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT5A, 5-HT6 수용체의 변형들이 정신분열병의 치료와 관련한 약물유전학에서 보고되어진 것들이다. 비록
5-HT2A 유전자에서 102T/C silent polymorphism이 clozapine 반응과 강력한 연관이 있다고 보고되어 있지만(Sodhi 등 1995；Masellis 등 1998), 일부의 연구들에서는 이러한 연관성을 재확인하는데 실패하였다(Masellis 등 1995；Malhotra 등 1996a). 그러나 그 동안의 연구결과들을 분석하여
5-HT2A 유전자에서 102T/C silent polymorphism은 clozapine 반응을 결정짓는 중요한 역할을 한다고 입증하였다(Arranz 등 1998c). 유사하게 promoter region 유전자의 -1438G/A polymorphism 또한 102T/C polymorphism과 완벽한 연관불균형을 이루기 때문에 마찬가지로 clozapine의 반응과 강하게 연관되어있다(Arranz 등 1998b). 또한 102T/C polymorphism과 -1438G/A polymorphism은 전형적 항정신병약물의 반응과도 연관이 있다(Joober 등 1999).
5-HT2A 유전자에 관련하여, His452Tyr 변형과 clozapine 반응과도 연관성이 있다(Arranz 등 1996；1998b,c). 또한
5-HT2A His452Tyr 변이는 calcium mobilization으로 측정된 실험 연구를 통해 수용체 단백질의 기능이 변한다는 것을 알게되었으며, 이를 통하여 유전자 변이형의 강력한 의미를 갖고 있음을 알 수 있었다(Ozaki 등 1997). 이 결과들은 전형적 항정신병약물과 비전형적항정신병 약물 모두 치료 작용에서
5-HT2A 수용체에 연관을 갖는다는 사실을 강하게 지지하고 있는 것들이다.
5-HT2C 수용체에서도 Cys23Ser 구조적 변화와 clozapine반응 사이에서 연관성이 있다는 보고가 있어왔다(Sodhi 등 1995). 이 변이 또한 실험 연구를 통하여 수용체 단백질의 변화가 유발됨을 밝혔다. 그러나 이 연관성에 관한 다른 연구에서는 반복된 결과를 얻지는 못하였다(Malhotra 등 1996b；Rietschel 등 1997；Masellis 등 1998). 이외에도 다른 5-HT수용체와 항정신병약물사이의 연관성에 대한 조사들이 있어왔고, 이중
5-HT3A, 5-HT5, 5-HT6들이 여기에 포함된다.
5-HT1A Gly22Ser 과 5-HT1B Phe124Cys 변이에 대한 연구에서는 세포내 cAMP 형성 혹은 ligand binding으로 측정하여 수용체 단백질의 변화가 유발됨을 통하여 그 연관성을 규명하였다(Bruss 등 1999；Rotondo 등 1997). 그러나 이같은 결과들은 다형성의 희소성 때문에 아직 가능성으로만 남아 있다. 비록
5-HT3A 수용체 유전자에 대한 두 개의 silent polymorphism이 발견되었지만 모두 임상적 반응과는 연관성을 찾지는 못하였다(Arranz 등 2000). 반면에,
5-HT5, 5-HT6 유전자에 대한 연구에서는 임상 반응과 많은 연관성을 형성한다.
5-HT5 유전자의 12A/T silent polymorphism은 clozapine 반응과 연관성의 경향이 있다(Birkett 등 2000). 또한
5-HT6의 silent 267T/C 변화는 clozapine과 일부 연관성이 있다(Yu 등 1999). 이러한 것들을 살펴볼 때,
5-HT5A와 5-HT6 수용체는 치료반응의 다양성에 부분적인 역할을 하고 있는 것이다.
3) 국내의 연구동향
정신분열병에 대한 유전적 소인과의 관련성에 대한 연구는 이전부터 진행되어오고 있다. 그러나 대부분의 연구들은 특정유전자 다형성에 대한 관련연구로서 질환의 원인적 규명을 위하거나, 한국인에서의 다형성 빈도를 비교한 연구가 주종을 이루어왔다(표 3). 그러나 최근 들어 약물 반응을 결정하는 대사 효소 유전자들에 대한 연구가 소개되어 왔다. 이민수와 남종원(1999)은 정신분열병 환자에서 cytochrome P450 2D6 유형에 따른 부작용에 대한 연구에서 한국인 정신분열병 환자에서 poor metabolizer를 확인하지 못하였다. 이것은 동양인에서 poor metabolizer의 비율이 매우 낮다는 이전의 보고와 일치하며, 폐암 환자를 대상으로 한 국내 연구(전진호 등 1998)에서도 poor metabolizer가 매우 낮은 비율로 보고하고 있다. 우성일 등(2000)은 CYP2D6*4 및 CYP2D6*10 다형성들은 한국인 정신분열병 환자의 지연성 운동장애를 유발하는 요인으로 볼 수 없다고 주장하였다. Yoon 등(2000)은 한국인의 extensive metabolizer에서는 metoprolol metabolic ratio(MR)로 측정한 CYP2D6 활동성이 paroxetine 분포에 강력한 예측인자가 된다고 하였다. 또한 CYP2D6*10B대립유전자를 갖는 extensive metabolizer에서는 CYP2D6*10B의 wild type유형을 갖는 사람들에 비하여 높은 혈장농도를 보인다고 하였다.
아직 국내에서는 정신분열병의 약물 반응과 관련한 약물유전학적 연구는 부족한 편이다. 여기에는 시간-소비적이며, 표본 모집의 어려움 등 유전학적 연구의 본질적 제한점이 있으나, 향후 더욱 많은 노력과 투자가 필요할 것이다.
3. 향후 전망과 제안
정신분열병에서의 약물유전학 연구들에 대한 논쟁과 그 결과들의 차이는 약물 반응의 정의, 치료 기간, 표본 집단의 규모, 인종간의 차이 등과 같은 여러 요인에 기인한다. 더구나, 아직까지는 약물 반응에 관련한 유전자 변이에 대한 정보가 부족할 뿐 아니라, 유전자 염기서열에 대한 광범위한 정보가 현재로서는 제한되어 있기 때문이기도 하다. 그러나 DNA chip, high-throughput genotyping system 등의 발전을 통해 향후 약물 반응과 관련한 유전 정보의 홍수가 도래할 것으로 기대된다.
그러나 유전형에 대한 많은 정보에 반하여, 정신분열병에서는 약물 반응의 지표라 할 수 있는 표현형의 정의가 시급한 현실이다. 독립적이고, 재현성 있는 연구들에서 보여지는 결과들의 선결조건은 비교 가능한 표현형의 존재에 있다. 따라서 이를 극복하기 위해서는 정신병리학의 체계적이며 객관적인 분류 방법의 확립이 필요하다. 정신분열병에서의 진단 및 약물 반응의 지표는 주관적 호소나 관찰되는 행동의 평가이다. 그러므로 약물 효과로 간주할 수 있는 증상과 그 정도의 정의가 확립되어야 할 것이다. 이를 위해서는 특이도(specificity), 신뢰도(reliability), 타당도(validity) 등이 높은 평가도구가 요구된다 하겠다.
또한 환자의 개별적 특성의 정량화가 필요하다. 이를 통해 가능한 교란 변수들을 배제 혹은 보정하여 타당성있는 연구의 결과들을 도출할 수 있다. 여기에는 주증상 외에도 연령, 성, 인종 등의 인구학적 특성, 질환의 경과기간, 발병시점, 과거의 치료력과 약물 치료의 기간 등이 보정되어야 할 것이다. 이와 함께 반응의 차이를 명확하게 기술하기 위해서는 훈련된 요원에 의한 엄격한 이중맹검법 등도 필요하며, 신경인지기능, 운동 기능, 호르몬 수치, 삶의 질 등 비교 가능한 측정도구의 개발도 필요할 것이다.
또한 약물 반응과 관련한 약동학적 요인의 유전적 다형성을 연구하기 위해서는 약물 대사의 다양성과 같은 약력학적 요인의 변수를 보정해야 할 것이다. 이를 위해서는 환자들의 약물의 혈장 농도를 적정수준으로 일정하게 유지시키는 점도 간과되어서는 안될 것이다.
마지막으로 약물 반응에 관련한 유전 효과는 개별적으로는 매우 미약하기 때문에 다기관연구와 같이 많은 환자들의 표본 모집이 필요하며, 이를 위해서는 DNA bank, tissue bank의 설립이 필요할 것이다. 또한 주어진 약물에 대한 약리 효과가 종족간에도 차이가 있음을 고려할 때 한국인에서 약물반응의 다양성을 초래하는 유전체 및 이의 변이에 대한 연구는 별도로 이루어져야 할 것이다.
요약하면, 정신약물유전체학의 선결조건으로는 다양한 유전정보 뿐 아니라, 많은 수의, 정확하고 그리고 비교 가능한 표현형을 지닌 표본의 유용성에 있다. 이러한 선결조건이 이루어진다면 약물유전체학은 신약 개발 및 개인별 적정 약물요법의 시행에 있어서 중요한 국면의 전환을 가져올 것이다. 또한 정신과적 영역에서도 약물의 선택 및 용량의 결정에 있어서 경험에 의한 처방이 아닌 환자의 유전적 정보에 기초한 적정 약물의 선택으로 그 치료효과의 극대화를 예상할 수 있으며, ‘맞춤 약물의 시대’가 드디어 꿈이 아닌 현실로 다가올 것이다.
결 론
치료약물에 대한 반응에 있어서 유의한 다양성과 약물 부작용의 발생에는 여러 요인들에 의하여 기인하며, 이러한 요인들 중에서 유전적 요인이 가장 중요한 역할을 할 것이다. 약물유전학은 약물의 약력학과 약동학에 영향을 주는 형질에 대한 연구이며, 약물유전체학은 이 약력학과 약동학에 관여하는 유전자와의 연관성을 갖는 인간 게놈과 그 구조에 관한 연구이다. 또한 모든 유전자에 대한 정보에 기초하여 새로운 약물 개발의 분야이기도 하다. 이러한 약물유전체학의 발전을 통하여 개인의 유전적 특성을 고려한 약물요법을 예측하는 소위 ‘개인별 맞춤 약물 요법’의 시대를 기대할 수 있다. 현재까지 소개된 정신분열병에서의 약물유전체학의 분야는 약력학적 측면에서는 항정신병약물의 대사와 관련하여 cytochrome P450 효소의 유전자 다형성에 대한 연구와 약물의 약동학적 측면에서는 수용체의 유전자 다형성, 즉 dopamine 수용체 및 serotonin 수용체의 유전자 다형성에 관련한 연구가 있어왔다. 그러나 가장 일반적인 문제는 약물 효과의 지표로 상정되는 비교할 수 있는 정확한 표현형의 부족으로 인하여 연구결과마다 서로 상이한 결과를 얻고 있다는 점이다. 따라서 향후 약물유전체학의 발전 방향은 정확하고, 비교 가능한 표현형의 확립과 많은 수의 표본의 확보, 그리고 다양한 유전정보를 얻을 수 있는 도구들의 개발에 있을 것이다.
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