Korean Journal of Biological Psychiatry

교신저자：이민수, 136-705 서울 성북구 안암동 5가 126-1
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서     론

   19세기부터 혈청에 수축(tonic)작용을 하는 물질인 세로토닌(serotonin, 5-HT)이 있다고 알려져 있었고, 1946년에는 장점막의 장크롬친화성 세포(enterochromaffin cell)에서 분리되어 “enteramine”으로 불리기도 하였다. 1948년 분리정제 되었는데 당시 환각제인 LSD와 세로토닌과의 구조적 유사성이 알려지게 되면서, 세로토닌과 연관된 물질이 정신증상과 연관될 것이라는 가설이 주목받게 되었다. 그러나 세로토닌 신경전달의 변화가 정신질환의 병리와 치료에 중요하다는 가설이 본격적으로 시작된 것은 1960년대 중반 Dahlstrom과 Fuxe가 중추신경계에서 작용하는 단가아민회로를 밝힌 이후로서 현재까지는 약 35년이 경과된 셈이다(Owen과 Nemeroff 1998). 이후 도파민가설이 등장하면서 상대적으로 적은 관심을 받다가, 90년대에 들어와 분자생물학적 기법의 발달과 함께 새로운 약물들, 특히 세로토닌에 선택적으로 작용하는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(selective serotonin reuptake inhibitor)가 우울증 치료에 삼환계 항우울제와 동등한 효과와 보다 적은 부작용으로 일차약제로 자리잡게되었고, 비전형 항정신병 약물인 클로자핀(clozapine)과 리스페리돈(risperidone)도 세로토닌에 작용한다는 것이 알려지면서 세로토닌에 대한 관심은 커지게 되었다.
   세로토닌에 대한 연구의 주제는 세로토닌의 기능의 다양함만큼 매우 광범위하다. 초기에는 5-Hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA)를 비롯한 대사물의 농도와 관련한 연구가 주를 이루었으나, 최근에는 그 수용체에 대한 연구가 기분장애의 병인, 치료반응과 관련하여 다양하게 시도되고 있다. 그중 특히 세로토닌 수송체(serotonin transporter, 이하 5-HTT)가 기분장애의 원인과 치료반응에 있어 주목을 받고 있는데, 이는 모든 항우울제들이 5-HTT 길항제로서 항우울효과를 가지고 있으며 여기에 특이하게 작용하는 선택적 세로토닌 재흡수 차단제가 삼환계 항우울제보다 적은 부작용으로 동등한 효과를 보이기 때문에 우울증의 병태생리에 있어 5-HTT의 조절이상이 필수적인 것으로 여겨지게 되었다(Owen과 Nemeroff 1998).

세로토닌 수송체의 구조와 기능

   5-HTT는 Mayser 등(1991)에 의해 흰쥐에서 최초로 분리되었고, Lesch 등(1993)이 중합효소연쇄반응(Polymerase chain reaction, PCR)을 통해 인간의 5-HTT에 부호화(encoding) 하는 cDNA를 클로닝(cloning)하여 기분장애 환자에서의 5-HTT의 기본적인 구조를 조사하였다(그림 1). 인간의 5-HTT는 630개의 아미노산을 함유한 단백질로 12개의 hydrophobic membrane spaning region을 가지고 있다(Barker and Blakely 1995).
   5-HTT는 노르에피네프린(norepinephrine), 도파민(dopamine), 글라이신(glycine), 그리고 GABA를 포함하는 소디움 의존성 단가아민 수송체(Sodium-dependent monoamine transporter)의 구성원 중 하나이다(Ogilvie와 Harmar 1997). 5-HTT는 대뇌에서는 신경세포에서 유리된 세로토닌을 소디움 이온에 의하여 재흡수함으로써 세로토닌을 비활성화시키고, 혈소판에서는 혈중의 세로토닌을 흡수하는 역할을 한다. 이는 두 가지 효과를 가지는 데 먼저 시냅스 간격(synaptic cleft)에서 세로토닌의 활성을 종결시키고 다음으로는 이후 재사용을 위해 세로토닌을 저장하는 작용을 하게 된다(Stahl 1998). 이후 세로토닌은 단가아민 산화효소(monoamine oxidase)에 의해 파괴되어 주요 대사산물인 5-hydroxyindoleacetic acid(5-HIAA)가 되거나 소포성 단가아민 전달체(vesicular monoamine transporter)에 의해 분비성 소포(secretory vesicle) 내로 흡수된다. 그러므로 5-HTT는 세로토닌의 신경전달에 있어 항상성(homeostasis)을 조절하는데 중추적인 역할을 하게 된다. 앞에서 서술한 대로 많은 항우울제, 특히 선택적 세로토닌 재흡수 억제제는 매우 선택적으로 이에 작용하여 5-HTT를 억제함으로서 시냅스 내 세로토닌의 농도를 증가시키고 작용을 길게 한다(Stahl 1998). 그 외에도 식욕감퇴제(fenfluramine)와 남용약물(“엑스터시”와 같은 대체된 암페타민) 등의 표적기관이 된다(Lesch 2001).

세로토닌 수송체 유전자의 구조

   인체의 세로토닌 유전자는 염색체 17q11-12에 위치하고 있으며, 14개의 엑손(exon)들이 분포되어 있는 30kb의 염기로 구성되어 있다. 세로토닌 수송체 유전자의 촉진자(promoter)는 TATA like motif 와 AP1, AP2, SP1, CRE와 같은 여러 전사요소(transcription factors)를 위한 결합부위가 있으며 5’-flanking region에 존재한다(그림 2)(Lesch 2001). 두 가지 흔한 유전자 다형성이 밝혀졌는데 처음 발견된 것은 유전자의 두 번째 인트론(intron)에 17개의 염기가 9, 10 또는 12회 반복되는 VNTR(variable number tandem repeat) 부위가 있다. 또다른 부위는 촉진자(promotor)의 상류(upstream)에 GC-rich sequence에 두개의 상대적으로 흔한 대립유전자(528bp “long”그리고 484bp “short”)가 있다.

세로토닌 수송단백질와 우울증

   1976년 Asberg 등은 68명의 우울증 환자의 뇌척수액 내 5-HIAA 농도를 조사하여 약 40%의 환자가 대조군에 비해 낮은 농도를 보였고 자살시도를 하였던 환자일수록 더 낮은 농도를 보인다는 사실을 보고하였다. 이러한 연구가 반복되고 자살한 우울증 환자의 사후연구를 통해서도 증명되면서 세로토닌의 조절이상이 우울증의 핵심병리라는 가설이 대두되어왔다(Melzer 등 1987). 이후 세로토닌의 조절에 있어 5-HTT의 기능이 알려지게 되면서 우울증과 자살의 경우 발생하는 세로토닌 조절의 이상 중 가장 많이 보고된 것이 5-HTT에 관한 것이다(Owen과 Nemeroff 1994). 우울증과 자살한 환자들의 혈소판에 분포하는 5-HTT의 밀도의 감소와 혈소판 세로토닌의 재흡수가 감소됨이 보고되었고(Malone과 Mann 1993), 우울증 환자에 대한 뇌기능영상과 사후조직연구에서 뇌 내 5-HTT가 감소되어있다는 연구(Perry 등 1983；Malison 등 1998)등 5-HTT의 기능조절이상이 우울증의 병인에 주요한 역할을 하리라는 보고가 잇따르게 되었다. 

1. 항우울제와 5-HTT mRNA 발현(Expression)
   5-HTT의 기능이상이 아마도 시냅스전 세로토닌 수송체 유전자(presynaptic serotonin transporter gene)의 기능적 이상을 반영한다고 할 수 있다. 그러므로 항우울제의 치료효과는 이들 유전자의 활성에 관여할 것이라고 추측할 수 있을 것이다. 또한 항우울제가 우울증의 임상적인 호전을 가져오는 데는 통상 2주 이상의 시간이 소요되는데, 이 때문에 항우울제의 장기투여에 따른 5-HTT의 만성적인 적응적 변화가 관심을 끌게 되었다. Lopez 등(1994)은 삼환계 항우울제, 단가아민 산화효소 억제제 등의 항우울제를 3주간 투여하자 5-HTT mRNA의 발현이 증가하였다고 보고하였다. 그러나 Lesch 등(1993a)은 삼환계 항우울제나 fluoxetine의 장기투여를 통하여 5-HTT mRNA가 감소함을 보고하였다. Pineyro 등(1994)은 paroxetine을 투여한 연구에서 5-HTT 결합부위의 감소와 활성의 감소를 보고하였으나 Hrdina and Vu(1993)는 fluoxetine의 장기투여로 결합부위의 증가를 보고하여 역시 일관성 있는 결과를 보여주지 못하고 있다. 그러나 이러한 연구의 임상적인 의미는 우리가 항우울제의 임상적인 효과를 DNA 수준에서 이해하기 시작했다는 것을 의미한다. 

2. 혈소판의 세로토닌 수송체
   5-HTT를 연구하는데 있어 사후 뇌조직을 확보하는 난점과 뇌척수액 검사의 위험과 어려움 등으로 보다 덜 침습적인 방법이 요구되게 되었다. 다행스럽게도 정맥채혈을 통해 손쉽게 이용할 수 있는 혈소판 세로토닌 수송체(platelet 5-HTT)가 제안되었는데, 이는 당화(glycosylation)되는 양만 제외하면 뇌 내의 5-HTT와 동일한 단백질로 알려져 있다(Qian 등 1995). 이러한 유사성 때문에 혈소판은 기분장애에서 5-HTT의 역할에 대한 임상연구에 유용한 도구이다(Owen과 Nemeroff 1994). 그런 의미에서 Owen과 Nemeroff는 혈소판 5-HTT를 “뇌를 향해 열린 창문(window to the brain)”으로 비유하기도 하였다. 1980년 Langer 등이 약물을 복용하지 않은 우울증 환자에서 혈소판 내[H]-imipramine 결합이 감소함을 보고한 이래 여러 연구에서 이와 같은 결과를 보였다. 5-HTT의 결손은 상태와 관련된(state-related) 것으로 생각되며, 모든 연구는 아니지만 우울증의 임상적 호전과 함께 정상화되었다. 그러므로 이러한 검사실 소견은 향후 진단뿐 아니라 치료반응을 모니터하는 방법으로서도 유용할 것이다(Risch 1997).

3. 세로토닌 수송체 유전자와 기분장애
   앞서 서술한 대로 5-HTT가 우울증의 병인에 관련성이 주목받아오면서 5-HTT 유전자의 변이체와 항우울제 치료반응정도의 관련성에 대한 연구도 진척되어 왔다. Lesch를 비롯한 초기연구에서는 드러나지 않는 다형성(silent polymorphism)을 나타내는 하나의 염기 대치(one-base substitution) 만이 한 환자에서 발견되었을 뿐, 부호화된 부위(coding region)에서 어떠한 5-HTT 아미노산 서열의 변화도 발견되지 않았다. 이 결과 우울증 환자의 병리과정에서 5-HTT의 일차적 구조에서의 변화는 유전성과 관계가 없다고 보여진다(Lesch 등 1995). 그래서 이후의 연구들은 유전자의 부호화되어 있지 않은 부위(non-coding region)에서 기분장애의 병인과 이러한 장애에 취약한 성격특성과 유전자 다형성의 역할에 초점을 맞추고 있다. 

1) 두 번째 인트론 부위의 유전자 다형성
   독일의 정신과의사 Lesch(1995)는 두번째 인트론 부위에서 핵산서열의 반복으로 이루어진 VNTR에서 9/10/12 copy를 포함하는 다형성을 발견하였다. 이 부분의 다형성과 단극성 또는 양극성 장애의 취약성이 연관성이 있다는 몇몇 보고가 있는데 영국에서도 Ogilvie 등(1996)이 VNTR의 9 repeat form 이 기분장애와 연관이 있다는 보고를 하였다. 이러한 결과는 일본의 환자를 대상으로 한 연구에서는 모든 환자가 10/12 copy로 구성되어 9 copy는 발견되지 않았다. 국내에서도 임신원 등(2000)이 142명의 우울증 환자를 대상으로 연구하였으나 유의한 결과를 얻지 못하였다. VNTR이 중추신경계 내에서 직접 수송체의 표현에 영향을 주는지, linkage diseqilibrium내에 있는지는 아직 불확실하다.

2) 5’-flanking 부위에서의 유전자 다형성
   Heils 등은 1996년 5-HTT의 촉진자(promoter) 부분의 GC-rich repetitive sequence 에서 흔한 두개의 다형성(528bp “long” 그리고 484bp “short”)을 관찰하였다. 실험실 연구에서 장형 변종(long variant)은 전사활성이 3배 이상 높았고 forskolin에 의한 자극에 증가된 반응을 보였다. 세로토닌 수송체 mRNA의 양과 세로토닌 재흡수 활성도는 짧은 대립유전자(allele)가 있는 사람에서 감소되었다. Collier 등(1996)은 짧은 변종(short variant)을 가진 군이 기분장애에 이환될 가능성이 통계적으로 유의하게 높다고 보고하였다. 이러한 다형성이 불안과 관련된 인격특징과 연관되어 기분장애의 위험성의 증가와 관련이 있을 것이라고 보고하였다. 이 부위가 직접적으로 기분장애를 유발하는지 아니면 간접적으로 인격특징에 대한 영향을 매개하는지는 아직 확실하지 않다. 

3) 세로토닌 수송체의 정신약물유전체학
   5-HTT의 기능이 감소된 사람이 불안과 우울과 연관된 성격특성을 가지며, 정동장애가 발생할 위험이 높다는 관찰결과는 초기에는 세로토닌 재흡수 억제제가 불안장애와 우울증에 효과적이라는 사실 때문에 다소 이상하게 여겨졌었다. Routledge와 Middlemiss가 1996년에 뇌 내 5-HTT의 지역적 편차와 세로토닌 기능의 복잡한 자동조절과정에 의해 이를 설명할 가설을 내놓기도 하였다. 즉 5-HTT의 기능결손이 솔기 복합체(raphe complex) 내의 세로토닌성 세포체와 가지돌기(dendrite)에서는 세로토닌의 급격한 증가를 가져오나 결국 체가지돌기(somatodendritic) 세로토닌 1A 수용체에 의해 매개된 음성되먹임(negative feedback)으로 세로토닌은 전반적으로 감소하게 된다는 것이다. 반대로 장기간의 세로토닌 재흡수 억제제의 투여는 세로토닌 수송체/세로토닌 수용체에 의한 음성되먹임에 적응적인 변화를 가져와 결국 말단의 세로토닌은 증가하게 된다는 것이다. 이러한 관점은, 자가수용체(autoreceptor)를 동시에 억제함으로서 치료불응성인 환자치료에 도움이 될 수도 있고 작용도 빠른 새로운 항우울제 개발에 이용될 수 있을 것이다. 
   1998년 Smeraldi 등은 102명의 정신병적 증상을 보이는 우울증 환자에 대해 5-HTTLPR 유전자형(genotype)과 fluvoxamine 그리고/또는 세로토닌 1A 수용체 길항제인 Pindolol에 대한 반응의 연관성을 조사하였다. 무작위적인 방식으로 6주간 fluvoxamine의 고정된 용량에 위약 또는 Pindolol을 첨가하였는데 세로토닌 촉진자(promoter)의 긴 변종(long variant)의 동종접합체(homozygote, 12/12 copy 또는 l/l)와 이종접합체(heterozygote, l/s)를 보인 환자군이 짧은 변종(short variant)의 동종접합체(14/14 copy 또는 s/s)보다 fluvoxamine에 더 나은 반응을 보였다. 망상적 우울증에서 세로토닌 재흡수 억제제의 효과는 부분적으로 세로토닌 수송체 유전자의 촉진자 내의 대립유전자와 연관된 것으로 보인다. 이러한 결과는 세로토닌 재흡수 억제제인 paroxetine을 사용한 Zanardi 등의 연구(2000)에서도 유사한 결과를 보였다. 또한 항우울제를 사용하지 않고 수면박탈을 하였을 경우에도 l/l 유전자형이 l/s와 s/s 유전자형보다 나은 기분의 호전을 보였다는 보고도 있다(Benedetti 등 1998). 국내에서는 임신원 등(2000)이 6주간의 항우울제 투여 후 반응군과 비반응군을 나누었을 때, 반응군에서 두 번째 인트론 부위의 긴 변종의 동종접합체(long variant homozygote, l/l)와 촉진자 부위의 s/s 유전자형이 유의한 관련성을 보였다고 보고하였다. 결론적으로 5-HTTLPR 유전자형 분류는 우울증 환자의 치료를 환자에 따라 개별화하는 데 유용한 약물유전체학적 도구가 될 것이며 수면박탈의 항우울효과의 기전에도 중요한 것으로 생각된다. 

세로토닌 수송체와 양극성 장애

   5-HTT와 양극성 장애와의 관련성에 대한 연구는 우울증에 대한 연구에 비해서는 적은 편이다. 그러나 대부분의 항우울제가 5-HTT에 작용하며 취약한 사람에서 조증을 유발할 수 있다는 사실 등에서 이 부위와 양극성 장애와의 관련성을 의심해볼 수 있다. VNTR의 대립유전자 12를 가진 사람이 양극성 장애에 취약하다는 보고도 있었으나 이는 인종에 따라 모순되는 결과를 많이 보였다(Collier 등 1996；Kirov 등 1999). 앞으로 꾸준히 연구되어야할 분야이다. 

결     론

   오늘날까지의 기분장애의 병태생리에 대한 연구 중 우울증 환자에서 혈소판과 뇌내 5-HTT의 감소는 상당히 일치하는 결과를 보여주고 있다. 이는 앞으로 우울증의 진단과 치료의 유형을 정하고 약물치료를 모니터하는데 손쉬운 검사실 표지자로 개발될 수 있을 것이다. 
   정신과 영역에 분자생물학적 방법을 적용하면서 초기 우울증이나 정신분열병에 연관된 독립된 유전자를 찾으려는 많은 기대가 있었던 것이 사실이다. 유전적 취약성이 정동장애의 병인에 있어 상당한 기여를 한다는 것은 이제 의심할 바 없지만, 여러 환경적인 요소들은 유발 유전자의 식별을 어렵게 하고 있다. 정동장애와 같이 유전학적으로 복잡한 질환에서 유전자의 취약성만으로는 질환 발생의 충분조건도 필요조건도 만족하지 못한다. 
   향후 유전자-환경의 상호작용의 역할을 배제하기 위해 Gene transfer 등의 방법이 고려될 수 있을 것이다. 반대로 유전자 파괴기법을 통하여 해당 유전자의 기능을 역으로 알아볼 수도 있을 것이다. 아직까지 gene expression, neural plasticity, neurogenesis 등에 대한 개념은 걸음마단계에 머무르고 있는 것이 사실이다. 이 영역의 발전은 만성적이거나 치료불응성 정동장애의 치료전략에 있어 많은 도움을 가져오게 될 것이다.