Korean Journal of Biological Psychiatry

교신저자：권영준, 330-721 충남 천안시 봉명동 23-20
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서     론

   선택적인 세로토닌 재흡수 억제제(selective serotonin reuptake inhibitors；이하 SSRI)인 fluoxetine은 1988년에 소개된 이후로 현재 임상적으로 광범위하게 사용되는 항우울제로서 기존의 삼환계 항우울제(tricyclic antidepressants；이하 TCA)와 비교해서 항우울 효과가 유사하면서도, 항콜린성 부작용이 적고, 단가아민 산화제 억제제의 독성을 갖고 있지 않은 약물이며, 주요우울장애 외에도 강박장애, 섭식장애, 불안장애 및 경계선 인격장애 등에 널리 사용되어 왔다(Kaplan과 Sadock 1998).
   Weilburg 등(1989)은 SSRI는 단독투여로도 항우울 효과를 보이지만 이러한 단독투여에 치료 저항적인 우울증 환자에 있어서 SSRI와 다른 항우울제의 병합투여가 치료효과를 높인다고 보고하였다. Levitt 등(1999)은 TCA와 fluoxetine의 병합투여가 항우울 효과를 높이고 치료 잠복기를 줄이며, 이러한 증가된 항우울 효과는 TCA의 혈장농도 증가와 연관이 있다고 하였다. Nemeroff 등(1996)은 cytochrome P450(CYP)2D6 효소와 약물의 상호작용을 고찰한 연구에서 TCA의 혈장농도 증가는 fluoxetine과 그 대사산물인 norfluoxetine에 의한 CYP2D6 효소의 억제와 관련이 있다고 하였다. 또한, 이러한 SSRI인 fluoxetine을 TCA와 병합투여 하였을 때 TCA의 혈장농도가 증가되고, 증가된 TCA의 혈장농도는 fluoxetine의 사용 중단으로 다시 감소한다고 보고하였다(Bergstrom 등 1992). 
   Fluoxetine의 병합투여에 의한 TCA의 혈장농도 증가는 부작용 측면에서 항콜린성 부작용과 진정작용 뿐만 아니라 심장독성과 경련 역치를 낮추기도 하며 섬망을 유발할 수 있다는 부정적인 측면도 보고된 바 있다(Aranow 등 1989). 이로 인하여 정기적인 치료적 약물농도 검사(Therapeutic Drug Monitoring)와 적절한 약물의 용량조절이 요구된다(Stephanie 1990). 
   본 연구는 항우울 효과를 높이기 위해 현재 임상적으로 널리 사용되고 있는 TCA와 SSRI의 병합투여에 대하여 병합투여시 나타날 수 있는 TCA의 혈장농도 변화를 알아보고 병합투여로 인하여 우울증상의 호전이나 부작용이 나타나는지를 평가하였으며, 또한 임상증상의 호전이나 부작용이 나타난다면 이것이 혈중농도의 변화와 연관이 있는지를 조사하였다.

연구대상 및 방법

1. 연구대상
   본 연구의 대상은 2001년 6월부터 8월까지 본 순천향대학교 천안병원 신경정신과에서 입원 및 통원치료 중인 환자들 중에서 fluoxetine 등 다른 항우울제를 투여 받지 않으면서 amitriptyline 25mg을 1주 이상 투여 중인 환자 14명(남자 8명, 여자 6명)으로 하였으며, 조사대상자의 평균 연령은 50.8±14.0세이었고, 진단별로는 주요우울장애 환자가 6명 기분부전장애 환자가 5명 신체화장애 환자가 3명이었다(표 1). Amitriptyline의 항정상태 농도에 도달하기까지의 시간을 고려하여 최소한 일주일 이상 하루 25mg의 고정량을 복용중인 환자로 하였다(Sheldon과 Preskon 1993). 조사대상자 중에서 fluoxetine을 병합투여하기 이전의 이학적 검사와 검사실 검사상 이상 소견이 있는 환자, 현병력 및 과거력상 심장, 간, 및 기타 신체 질환이 있는 환자, 그리고 CYP2D6의 효소기능에 영향을 줄 수 있는 약물(예；haloperidol, risperidone, propranolol, carbamazepine, codein 등)을 병용투여 중인 환자는 제외하였다. 

2. 연구방법

1) 혈장농도측정
   조사대상환자들에게 fluoxetine을 투여하기 이전의 amitriptyline과 nortriptyline의 혈장농도를 측정하고, fluoxetine 20mg을 투여한지 2주 후에 amitriptyline과 nortriptyline의 혈장농도를 재차 측정하였다. Amitriptyline과 nortriptyline의 혈장농도 측정을 위한 혈액채취는 전날 마지막으로 약물을 복용한 12시간 후에 시행하였으며, 검체는 High Performance Liquid Chromatography(이하 HPLC)를 이용하였다(Thomas 등 1979).
   헤파린으로 처리된 진공 시험관(Heparinized vacutainer tube)을 이용하여 4~5cc의 정맥혈을 채취하였으며, 3000RPM의 원심분리를 시행한 후 혈장을 분리하였다. 또한 약물농도를 분석하기 전까지 냉동 보관하였으며, 분리된 혈장은 서울대학교병원 임상병리과에 의뢰하여 HPLC를 이용한 amitriptyline과 그 대사산물인 nortriptyline의 농도를 측정하였다.

2) 임상증상의 평가
   대상환자들의 우울증상을 평가하기 위하여 fluoxetine을 투여하기 전과 투여 후 2주에 Hamilton Rating Scale for Depression(이하 HAM-D)을 측정하였다(Hamilton 1960). 방법은 선정된 환자를 대상으로 아침에 평가하였으며 우울증의 호전기준은 기저치의 HAM-D 점수에서 50%이상의 감소로 하였다.

3) 부작용의 평가
   Amitriptyline과 fluoxetine을 병합투여한 후 나타날 수 있는 부작용을 평가하기 위해서 fluoxetine 투여하기 전과 투여 2주 후 Uldvalg for Klinske Undersф gelser(이하 UKU) 부작용 점수를 이용하여 정신계(psychic), 신경계(neurologic), 자율신경계(autonomic), 그 외(other)범주의 부작용 항목의 총점을 측정하였다(Lingjaerde 등 1987). 각 항목은 0점에서 3점까지의 범주를 가지고 있으며 점수가 높을수록 심한 부작용을 의미한다.

4) 통계처리
   통계처리는 SPSS/PC⁺ 10.0판을 사용하여 fluoxetine의 투여 전과 투여 2주 후의 amitriptyline과 nortriptyline의 혈장농도를 Wilcoxon signed rank test에 의해서 비교 분석하였으며, fluoxetine 투여 전후의 HAM-D 점수 및 UKU 부작용 점수도 같은 방법으로 비교분석 하였다. 

결     과

1. Amitriptyline과 nortriptyline의 혈장농도
   Amitriptyline 25mg을 투여중인 환자에게 fluoxetine 20mg을 투여한 후 amitriptyline과 nortriptyline의 혈장농도를 측정하여 비교한 결과는 다음과 같다(표 1).
   1) Amitriptyline의 평균 혈장농도는 fluoxetine 투여하기 전의 168.9±89.4ng/ml에서 투여한 후 183.0±102.0ng/ml로 증가하였으나 통계적으로 유의하지는 않았다(표 2).
   2) Nortriptyline의 평균 혈장농도는 fluoxetine 투여하기 전의 114.3±70.2ng/ml에서 투여한 후 168.0±86.2ng/ml로 통계적으로도 유의하게(p=0.011) 증가하였다(표 2).
   3) Amitriptyline과 nortriptyline의 평균 혈장농도의 합은 fluoxetine 투여하기 전의 283.1±125.3ng/ml에서 투여한 후 350.9±78.4ng/ml로 통계적으로도 유의하게(p=0.016) 증가하였다(표 2).
   4) Amitriptyline/nortriptyline 비율은 fluoxetine 투여하기 전의 2.8±3.4에서 투여한 후 2.3±3.0으로 감소하였으나 통계적으로 유의하지는 않았다(표 3). 

2. 항우울 효과와 부작용
   1) 조사대상의 평균 HAM-D 점수는 fluoxetine의 투여하기 전의 14.9±5.1점에서 투여한 후 14.7±5.0점으로 약간 감소하였으나 통계적으로 유의하지는 않았다(표 3).
   2) 조사대상의 평균 UKU 부작용 점수는 fluoxetine의 투여하기 전의 2.9±1.2점에서 투여한 후 3.2±1.5점으로 약간 증가하였으나 통계적으로 유의하지는 않았다(표 3).

고     찰

   TCA와 fluoxetine을 병합 투여할 때 TCA의 혈장농도는 상승한다고 알려져 있다(Harvey와 Preskorn 1996). Vandel 등(1992)은 11명의 주요우울증 환자를 대상으로 fluoxetine과 TCA를 병합투여하고 10일 후의 TCA 혈장농도를 검사한 결과 9명의 환자에서 3차 아민이나 2차 아민의 혈장농도가 증가하였는데 그 중 4명의 환자는 3차 아민과 2차 아민의 혈장농도가 fluoxetine 투여전보다 60%이상 증가했다고 보고했다. 본 연구에서도 fluoxetine의 투여로 인해서 3차아민인 amitriptyline과 2차아민인 nortriptyline의 혈장농도가 각각 20%와 90% 증가하여 이전의 연구와 유사한 TCA 혈장농도의 증가정도를 보였다. Stephanie(1990)는 치료 저항적인 우울증 환자 중 fluoxetine과 desipramine 및 nortriptyline의 병합치료에 반응한 7명의 환자를 대상으로 시행한 desipramine과 nortriptyline의 혈장농도 측정에서 본 연구보다 더 높은 2~11배 증가를 보고하였으나 nortriptyline만의 혈장농도 변화는 4배 이하의 증가를 보였다. Adnan 등(1995)은 하루에 amitriptyline 50mg과 fluoxetine 20mg을 장기간 복용한 15명의 우울증 환자와 amitriptyline 50mg만을 장기간 복용한 10명의 우울증 환자를 대상으로 한 비교연구결과 단독투여한 군에 비해서 병합투여한 군에서 amitriptyline과 nortriptyline의 평균 혈장농도가 amitriptyline은 약 2배 nortriptyline은 약 9배정도 더 높게 측정되었다고 하면서 fluoxetine의 병합투여가 amitriptyline 보다는 nortriptyline의 혈장농도 증가에 더 많은 영향을 준다고 하였다. 본 연구에서는 fluoxetine 투여전 amitriptyline과 nortriptyline의 기저농도에 있어서 Adnan 등(1995)의 연구에서 amitriptyline 단독투여군의 평균 혈장농도(amitriptyline：44.2ng/ml, nortriptyline 5.7ng/ml)보다 높은 혈장농도를 보였으나 이들의 연구는 연구대상의 평균연령이 31.1세이었고 본 연구는 50.8세로 비교적 나이가 많았던 점을 감안하면 연령증가로 인한 약물의 대사 지연으로 amitriptyline과 nortriptyline의 대사가 영향을 받아서 기저의 평균 혈장농도가 더 높게 나타났으리라 추정된다(Burch 1983). 그러나 fluoxetine의 투여가 nortriptyline의 혈장농도 증가에 더 많은 영향을 준다는 점에서는 본 연구에서도 nortriptyline의 혈장농도가 amitriptyline의 혈장농도보다 통계적으로 더 유의한 증가를 보여 기존의 연구와 유사한 결과를 보였다고 할 수 있다. 
   Baumann(1996)은 TCA와 fluoxetine의 병합투여 후에 관찰되는 TCA의 혈장농도 증가는 TCA 대사과정의 억제와 관련이 있다고 하였다. TCA는 체내에서 배출되기 전에 광범위한 생체내변환(Biotransformation)을 거치며, 이러한 TCA의 생체내변환은 간의 동종효소(isoenzyme)중에서도 CYP2D6가 속도제한효소(rate-limiting enzyme)역할을 한다(Stephanie 1990). SSRI중에서 fluoxetine과 그 대사물인 norfluoxetine은 CYP2D6 효소의 기질이면서 동시에 강력한 억제제로 작용하여 결과적으로 TCA의 혈장농도 상승이 유발될 수 있다(Lemberger 등 1985). Amitriptyline은 주로 탈메틸화 과정에 의해서 nortriptyline으로 대사되고, 나머지 amitriptyline과 nortriptyline은 다시 수산화(hydroxylation) 과정에 의해서 10-hydroxyamitriptyline과 10-hydroxynortriptyline으로 각각 대사 된다(Sheldon 등 1993). Skjelbo와 Brosen(1992)은 fluoxetine과 norfluoxetine이 TCA의 대사과정 중에서 수산화 과정에 주로 영향을 주며 탈메틸화 과정에는 영향을 주지 않는다고 하였다. 다른 연구에서도 amitriptyline과 fluoxetine을 병합투여 하였을 때 nortriptyline 혈장농도 상승비율이 amitriptyline 혈장농도 상승비율보다 4배이상 높게 나타났다고 보고하면서 CYP2D6효소가 억제될 경우 탈메틸화 과정에 의해서 주로 대사되는 amitriptyline보다는 수산화 과정에 의해서 주로 대사 되는 nortriptyline의 혈장농도가 더 많은 영향을 받는다고 제시하였다(Adnan 등 1995). 또한, Hirokane 등(2001)은 amitriptyline에서 nortriptyline으로의 탈메틸화 과정은 CYP2C19이 관여하고, nortriptyline의 수산화 과정은 CYP2D6가 주로 관여하므로 CYP2D6의 유전자 변이가 있는 환자는 탈메틸화 과정을 반영하는 amitriptyline/nortriptyline의 혈장농도 비율은 변화가 없고 수산화 과정을 반영하는 nortriptyline/hydroxynortriptyline의 혈장농도 비율에 변화가 있음을 제시하였다. 본 연구에서도 amitriptyline의 혈장농도 상승비율보다 nortriptyline의 혈장농도 상승비율이 좀더 높게 나타났고, 통계적으로 유의한 차이를 보였으며, amitriptyline의 탈메틸화 정도를 반영하는 amitriptyline/nortriptyline의 혈장농도 비율이 fluoxetine 투여 후에도 영향을 받지 않은 것은 fluoxetine의 투여로 amitriptyline의 대사과정 중에서 탈메틸화 과정보다는 수산화 과정에 주로 작용한다는 이전의 연구와 유사한 결과를 나타낸 것으로 생각된다. 
   TCA와 SSRI의 병합투여는 TCA나 SSRI를 단독투여했을 때보다 항우울 효과가 빠르게 나타나고, TCA나 SSRI 단독투여에 치료 저항적인 우울증 환자에서 우울증상의 호전을 기대할 수 있다(Levitt 1999). TCA와 SSRI의 병합투여는 TCA의 β-아드레날린 수용체의 하향조절이라는 작용과 SSRI의 세로토닌성 전달의 증가라는 두 가지 효과로 인하여 보다 효율적인 항우울 효과를 기대할 수 있다(Kurtz 등 1997). 이러한 TCA와 SSRI의 병합투여는 부분적인 호전을 보이는 경우나 아니면 치료효과를 보이기까지 시간의 감소, 즉 빠른 항우울 효과를 위한 정신 약물학적 치료전략일 수 있다(Nelson 등 1991；Weilburg 등 1989). Nelson 등(1991)은 주요우울증으로 TCA만을 단독투여한 52명의 환자와 TCA와 fluoxetine을 병합투여한 17명의 입원환자를 대상으로 항우울 효과를 비교한 결과, 치료시작 후 2주째에 TCA 단독투여군이 HAM-D 점수 상에서 35%의 호전을 보인데 반하여 병합투여군은 HAM-D상에서 62%의 호전을 보였다고 제시하여 TCA와 SSRI의 병합투여가 항우울효과의 증가시킨다고 보고하였다. 본 연구에서는 fluoxetine의 투여후 이러한 HAM-D 점수상의 유의한 변화는 관찰할 수 없었으나 이는 Nelson 등(1991)의 연구가 입원환자를 대상으로 한 연구와 달리 본 연구의 대상환자들은 이미 amitriptyline의 장기간 투여로 인하여 임상적으로 안정된 환자가 주 대상이었기 때문에 병합투여 후에 유의한 변화를 관찰할 수 없었던 것으로 보인다. 그러나 급성기 증상의 환자를 대상으로 하였다면 임상증상의 호전을 기대할 수 있을 것으로 추정된다.
   Amitriptyline과 fluoxetine의 병합투여는 치료 효과적인 측면 외에도 혈장농도의 상승으로 인한 부작용을 유발할 수 있는데, Vaughan(1988)은 nortriptyline 100mg과 fluoxetine 20mg의 투여로 nortriptyline의 혈장농도가 상승하여 에너지 상실, 정신운동성 지연, 진정을 보인 사례를 보고한 바 있으며, 그 외에도 TCA와 fluoxetine의 병합투여 후 경련, 섬망, 심장독성 및 우울증의 악화가 보고되기도 하였으며, 이러한 TCA의 혈장농도의 증가와 부작용은 fluoxetine의 긴 반감기(fluoxetine：2~4일, norfluoxetine：7~15일)로 인해서 fluoxetine을 중단한 이후에도 수주간 지속됐다. 이러한 TCA의 혈장농도의 상승과 부작용을 예방하기 위해서 Westermeyer 등(1991)은 TCA에 fluoxetine 20mg이 병합될 경우에는 TCA용량의 75%를 감량이 요구된다고 하였다. 본 연구에서는 fluoxetine 투여 후에 amitriptyline과 nortriptyline의 혈장농도 상승이 관찰이 됐으나 부작용 측면에 있어서 TCA의 적절한 용량을 사용할 때 fluoxetine의 투여로 인한 부작용이 유발되지 않는다는 Weilburg 등(1989)의 주장과 같이 fluoxetine의 투여 후에도 심한 부작용은 관찰되지 않았다.
   본 연구의 제한점으로는 첫째로 CYP 효소의 두가지 표현형(PM；Poor metabolizer, EM；Extensive metabolizer)에 대한 선별검사와 CYP2D6의 유전자 아형에 대한 평가가 시행되지 않아서 대사에 관여하는 CYP2D6효소의 활성도 차이가 주는 영향을 배제할 수 없었다는 점이며, 둘째로 CYP의 활동성은 환경, 연령, 간기능 상태, 성별, 인종등에 의해서 영향을 받아서 TCA의 경우에는 같은 용량에서 혈장농도가 30배까지 차이가 날 수 있는데(Sheldon 등 1993), 이러한 점을 고려하지 않고 비교했다는 점이고, 셋째 이미 증상이 안정된 환자를 주 대상으로 하였기 때문에 25mg의 amitriptyline을 사용하는 환자를 연구대상으로 하였으므로 amitriptyline을 치료적 용량으로 사용할 경우의 혈장농도 상승과 부작용 및 임상증상의 호전을 평가할 수 없었다는 점이며, 넷째 일부 환자에서는 CYP효소에 의해서 대사가 되는 Benzodiazepine을 같이 복용한 환자들이 있는데 이러한 약물의 영향을 완전히 배제할 수 없었다는 점이다. 향후 이러한 제한점을 고려한 연구가 시행되어져야 할 것이다.

결     론

   Amitriptyline 25mg을 투여중인 14명의 환자를 대상으로 fluoxetine 20mg을 투여한 후 amitriptyline과 nortriptyline의 혈장농도를 측정하여 비교한 결과는 다음과 같다.
   1) Amitriptyline의 혈장농도는 fluoxetine을 투여한 후 증가하였으나 통계적으로 유의하지는 않았다.
   2) Nortriptyline의 혈장농도는 fluoxetine을 투여한 후 통계적으로도 유의하게 증가하였다.
   3) Amitriptyline과 nortriptyline의 혈장농도의 합은 fluoxetine을 투여한 후 통계적으로도 유의하게 증가하였다.
   4) Amitriptyline/nortriptyline 비율은 fluoxtine을 투여한 후에도 유의한 변화가 없었다.
   본 논문은 임상적으로 안정된 외래통원 치료 환자가 주 대상이었으므로 치료적 농도의 amitriptyline 보다는 적은 용량의 amitriptyline을 사용하였으다. 그러나 이상의 결과를 종합해 보면 fluoxetine을 투여할 때 amitriptyline과 그 대사산물인 nortriptyline의 혈장농도가 증가한다는 것을 확인할 수 있었다. 물론, 본 연구에서는 임상적으로 증상이 이미 안정된 환자에서 amitriptyline에 fluoxetine의 병합투여가 더 이상의 우울 증상의 호전을 야기하지는 않았지만 amitriptyline의 혈장농도 상승과 우울증상의 호전 사의의 관련성을 고려할 때 amitriptyline과 fluoxetine의 병합투여할 때 우울증 환자에서 우울증상의 호전을 기대할 수 있을것이다.