Korean Journal of Biological Psychiatry

교신저자：정인원, 361-711 충북 청주시 흥덕구 개신동 62
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서     론

   알코올 의존의 원인론에서는 생물학적 요인과 심리적 요인, 사회적 요인 등이 함께 작용하는 통합적인 모델이 제시되고 있는데 이중 단일요인으로 가장 큰 비중을 차지하는 것은 유전적 요인으로 대략 전체의 50~60%를 차지하는 것으로 알려져 있다.¹⁾ 이러한 유전적 요인에 대한 연구로 알코올 의존의 발병에 영향을 미칠 수 있는 유전자들에 대한 연구가 최근에 활발히 진행되고 있는데²⁾³⁾ 특히 알코올의 대사과정에 관계된 효소의 유전자⁴⁾나 알코올 의존환자가 보이는 주의력 결핍, 과행동, 충동성 등과 같은 행동상의 특성과 관련된 효소의 유전자 등이 주요대상이 되어왔다.⁵⁾⁶⁾
   알코올의 대사과정에 관련된 효소에 관해서는 aldehyde dehydrogenase(ALDH)가 많은 관심을 받았다. ALDH는 알코올의 공통적인 최종대사과정에 작용하는 효소로 알코올 대사에서 매우 중요한 역할을 한다.⁷⁾ 따라서 정상인과 알코올 의존환자의 ALDH 아형에 대한 유전자 변이 차이를 조사한 연구⁸⁾⁹⁾가 많이 있었고, 국내에서도 백기청¹⁰⁾이 알코올 의존과 ALDH1의 유전적인 연관성을 보고한 바 있으나, 최근에는 그 중 아세트알데히드에 대한 친화력이 가장 높은 ALDH2와 알코올 의존간의 연관성에 대한 연구^11)12)13)가 주로 이루어지고 있다. ALDH2에서 D형 대립유전자를 가진 사람은 알코올 섭취후 체내에 알데히드가 축적되어, 그 결과로 불쾌 반응을 일으켜서 이로 인해 음주에 대한 선호도가 낮아지고 알코올 의존의 위험도도 낮다고 하였다.¹³⁾
   ALDH이외에 알코올 대사와 관련된 다른 효소로는 alcohol dehydrogenase(ADH)와 microsomal ethanol-oxidizing system(MEOS)의 CYP2E1이 있다. 이중 CYP2E1은 알코올에 의해 활성도가 최고 10배까지 증가되며¹⁴⁾ 동물실험에 의하면 아세트알데히드 또한 대사시켜¹⁵⁾ 만성적인 음주자에서는, 알코올의 섭취량과 관계없이 동일한 활성도를 갖는 ADH나 ALDH2에 비해 알코올 대사과정의 중요한 역할을 담당하게 된다.¹⁶⁾ CYP2E1은 c1c2, c2c2 유전자형을 가진 사람의 경우 만성적인 알코올 섭취에 의해 c2 대립유전자가 활성이 크게 증가하게 된다.¹⁷⁾ 이런 배경에서 CYP2E1의 유전자 다형성과 알코올 의존과의 관련을 밝히기 위해 많은 연구가 진행되었지만 아직 유의한 결과가 밝혀지지는 못하였다. 따라서 서양의 경우에는 최근 CYP2E1의 유전자 다형성과 알코올 의존 발병과의 직접적인 관련보다는 알코올성 간경화 같은 간손상과의 관련성에 더 많은 초점이 맞추어져 있다. 또한 CYP2E1은 알코올을 대사하는 과정에서 아세트알데히드뿐만 아니라 수산화에틸자유기(hydroxyethylradical)을 생성하게 되는데 이런 과정이 알코올과 관련된 간손상의 주요 경로일 것으로 추정되고 있다. CYP2E1 유전자의 5’-flanking region의 다형성에 따라 3가지 변이형으로 나눌 수 있으며,¹⁸⁾ 이 중에서 RsaI 제한효소에 의해 분리되는 돌연변이형인 c2 대립유전자가 상대적으로 활성도가 높아 간손상을 더욱 크게 만드는 것으로 알려져있다.¹⁹⁾
   따라서 본 저자들은 128명의 알코올 의존 환자와 128명의 대조군을 대상으로 알코올 의존 환자에서 가족력에 따른 임상적 특성과 ALDH2, CYP2E1 효소의 유전자 다형성을 대조군과 비교하였고, CYP2E1의 대립유전자에 따른 임상적 특성과 알코올성 간손상과의 관련성을 알아보고자 하였다.

연구대상 및 방법

1. 연구 대상

1) 환자군
   충북대학교병원 신경정신과, 청주의료원, 음성정신병원, 충북정신병원에 1997년 8월 1일부터 1998년 8월 31일까지 입원하였던 환자 중에서 DSM-IV²⁰⁾ 의한 알코올 의존의 진단기준에 부합되며 MAST(Michigan Alcoholism Screening Test)점수가 13점 이상²¹⁾인 남자환자를 대상으로 하였다. 이중 기분장애, 정신분열증, 중추신경계의 이상이 있거나, 알코올·담배·카페인 이외의 물질 사용 장애의 병력이 있는 환자를 제외한 총 128명의 환자가 연구에 참여하였다. 각 환자의 발병연령, 가족력의 유무, 유병기간, 입원횟수 등의 임상변인을 알아보았고 간손상의 정도를 파악하기 위해 입원시 측정한 혈중 AST, ALT, alkaline phosphatase, bilirubin, protein, albumin 농도를 조사하였다. 알코올 의존 증상의 심각도(severity)를 결정하기 위하여 National Council on Alcoholism(NCA)의 major criteria 중 diagnostic level 1의 수를 측정하여 NCA점수로 하였다.²²⁾

2) 대조군
   대조군은 충북대학교병원에서 건강검진을 받은 정상 성인 남자로 환자군과 나이 차이가 3세 이내인 사람을 환자군과 1：1로 짝짓기(matching)한 128명을 선정하였다. 알코올 섭취와 기타 정신과적 질환에 관한 과거력 및 가족력을 조사하였고 대조군에서는 이들을 의심할만한 소견은 보이지 않았다. 모든 연구대상자에 대하여 연구에 대한 동의서를 서면으로 받았다. 가족력은 알코올 의존이 의심되는 직계가족이 있는지의 여부를 조사하여 한 명 이상 있는 경우를 양성군으로 하였다. 

2. 연구 방법

1) DNA 추출
   유전자 분석을 위하여 환자군과 대조군의 정맥혈을 1ml 채취하여 EDTA로 응고를 방지한 다음, DNA를 추출하기 전까지 -20°C에 보관하였다. DNA 추출은 Wizard Genomic DNA Purfication Kit(Promega)를 이용하였다. 450μl의 혈액에 세포용해완충액 1.35ml 가하고 잘 섞은 후 20초간 원심분리하여 상층액은 버리고, 핵융해 완충액 450μl를 가한 다음 단백질 침전 용액 150μl을 넣어서 잘 섞은 후 4분 동안 원심분리하였다. 그 후 상층액을 따서 1.5ml tube에 넣고 여기에 isopropanol 450μl를 첨가하고 침전물이 생길 때까지 잘 섞은 뒤 3분 동안 원심분리하였다. 상층액을 버리고 70% ethanol 450μl로 DNA를 세척한 후 3분 동안 원심분리하였다. 상층액을 버리고 말린 후 멸균된 물에 녹여 PCR 반응에 사용하기 전까지 -20°C에 보관하였다.²³⁾

2) Polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism 

(1) Aldehyde dehydrogenase II 유전자
   ALDH2 유전자의 다형성이 있는 부위의 염기서열이 증폭되도록 primer를 제작하였다.²³⁾ Sense primer는 5’-CCACACTCACAGTTTTCTCTT-3’을 사용하였고, anti-sense primer는 5’-AAATTACAGGGTCAACTGCT-3’을 사용하였다. PCR 반응은 genomic DNA 1.0μg, dNTP 혼합체 800μM, MgCl2 1.5mM, Tris-HCl 10mM, pH 8.3, Taq polymerase(TaKaRa, Japan) 2.0 unit를 섞어 총용량이 25μl로 하였다. PCR thermocycler(PTC-100TM, MJ Research, INC. USA)를 사용하여 94°C에 3분을 유지한 후 denaturation은 94°C에 1분30초, anealing은 50°C에 30초, extension은 74°C에 30초로 35회 반복한 후 extension을 극대화하기 위해 74°C로 7분을 유지하였다. 증폭된 PCR 산물을 ethidium bromide로 염색한 후 2% agarose gel에서 전기영동하여 증폭된 부분의 크기가 134bp인지 확인하였다. 증폭이 확인된 PCR산물을 제한효소 MboII와 섞어서 6시간 동안 반응시켰다. 반응시킨 후에 ethidium bromide로 염색한 다음 12%의 polyacrylamide gel eletrophoresis(PAGE)로 전기영동하여 UV transilluminator 위에서 관찰하였다. 134bp band만 보이면‘D’ 대립유전자, 124bp의 band가 보이면‘N’대립유전자로 분류하였다

(2) Cytochrome P-450 2E1 유전자 
   CYP2E1 유전자의 다형성이 있는 부위의 염기서열이 증폭되도록 primer를 제작하였다.²⁷⁾ Sense primer는 5’-CCAGTCGAGTCTACATTGTCA-3’을 사용하였고, anti-sense primer는 5’-TTCATTCTGTCTTCTAACTGGCA-3’을 사용하였다. PCR 반응은 genomic DNA 1.0μg, dNTP 혼합체 800μM, MgCl2 1.5mM, Tris-HCl 10mM, pH 8.3, Taq polymerase(TaKaRa, Japan) 2.0 unit를 섞어 총용량이 25μl로 하였다. PCR thermocycler(PTC-100TM, MJ Research, INC. USA)를 사용하여 94°C에 5분을 유지한 후 denaturation은 94°C에 1분, anealing은 53°C에 1분, extension은 74°C에 30초로 35회 반복한 후 extension을 극대화하기 위해 74°C로 7분을 유지하였다. 증폭된 PCR 산물을 ethidium bromide로 염색한 후 2% agarose gel에서 전기영동하여 증폭된 부분의 크기가 410bp인지 확인하였다. 증폭이 확인된 PCR산물을 제한효소 RsaI와 섞어서 6시간 동안 반응시켰다. 반응시킨 후에 ethidium bromide로 염색한 다음 2%의 agarose gel로 전기영동하여 UV transilluminator 위에서 관찰하였다. 410bp band만 보이면‘c2’대립유전자, 360bp의 band가 보이면‘c1’ 대립유전자로 분류하였다. c1 대립유전자만 가지고 있는 환자군 즉, CYP2E1 비활성군(c1c1)은 c1군이라고 하였고 c2 대립유전자를 가지고 있는 환자군 즉, CYP2E1 활성군(c1c2, c2c2)은 c2군이라고 명명하였다.

3. 자료 분석
   환자군과 대조군의 대립유전자와 유전자형의 빈도를 조사하여 chi-square 검정을 이용하여 비교하였다. 환자군에서 나타나는 증상의 심각도, 가족력, 발병연령과 같은 임상적 특성에 따른 유전자형과 대립 유전자의 빈도, 환자군 내에서 임상변인간의 연관성은 chi-square 검정과 t-test를 이용하여 검증하였다. CYP2E1 활성군과 CYP2E1 비활성군의 임상적 특성의 비교에서는 가족력의 유, 무에 따른 영향을 함께 고려하여 two-way ANOVA를 이용하였고 혈중 간효소 수치비교는 t-test를 이용하여 비교하였다. 유의수준은 p<0.05로 하였고 통계처리는 SPSS/PC V7.5를 사용하였다.

결     과

1. 환자군의 임상적 특성
   환자군 128명의 평균 연령은 43.6±7.3세, 평균 유병기간은 15.1±8.3년이었고, 발병나이의 평균은 28.5±9.06세, NCA의 평균점수는 5.3±1.5점, MAST의 평균점수는 27.9±7.1점이었고 대조군의 평균 연령은 43.9±8.4세였다. 
   128명의 환자군 중에서, 가족력이 있는 환자군은 68명(53%)이었고 가족력이 없는 환자군은 60명(47%)이었다. 가족력이 있는 군의 발병연령은 25.7±8.4세로 가족력이 없는 군의 31.5±9.0세보다 어린 나이에서 발병을 보였고(p=0.001), 유병기간은 가족력이 있는 군은 16.5±7.9년, 가족력이 없는 군은 13.5±8.7년으로 가족력이 있는 군에서 긴 유병기간을 볼 수 있었다(p= 0.045). NCA 평균점수는 가족력이 있는 환자군에서 5.6±1.5점이었고 가족력이 없는 환자군은 5.0±1.5점으로 가족력이 있는 군에서 높은 NCA점수를 보였다(p=0.018)(표 1).

2. 알코올의존 유전자 다형성빈도

1) Aldehyde dehydrogenase II(ALDH2)
   환자군에서 ALDH2 유전자형의 비율은 NN형 127명(99.2%), ND형 1명(0.8%), DD형 0명(0%)으로 대조군의 NN형 63명(48.4%), ND형 54명(43%), DD형 11명(8.6%)에 비해 통계적으로 유의하게 NN형의 빈도가 높았다(by chi-square test, p<0.05). 대립유전자는 환자군에서‘N 대립 유전자’와‘D 대립유전자’의 빈도가 각각 253(99.6%)와 1(0.4%)였고, 대조군에서는 각각 180(70.3%)와 76(29.7%)로 환자군에서 유의하게‘N 대립유전자’의 빈도가 높았다(by chi-square test, p<0.05)(표 2).

2) Cytochrome P-450 2E1(CYP2E1)
   CYP2E1 유전자형은 환자군과 대조군 간의 유의한 차이를 보이지 않았으며, c2 대립 유전자의 빈도에서도 환자군과 대조군 간의 유의한 차이가 관찰되지 않았다(표 2). CYP2E1 유전자형과 임상변인과의 관계에서는 증상의 심각도를 나타내는 NCA 점수에서는 CYP2E1 비활성군에서 평균이 5.0±1.5, CYP2E1 활성군에서 평균이 5.8±1.4로 c2 대립유전자를 가지고 있는 환자의 경우 유의하게 심각도가 높은 소견을 보였다(by two-way ANOVA, p<0.05). 또한 입원횟수도 CYP2E1 비활성군에서 2.6±1.8, CYP2E1 활성군에서 3.5±2.1로 c2 대립유전자를 가지고 있는 경우에서 높은 소견을 보였다(by two-way ANOVA, p<0.05)(표 3).

3. CYP2E1 유전자형에 따른 간손상의 정도 비교
   간손상 정도를 측정하기 위해 시행된 검사에서는 c1군과 c2군에서 각각 혈중 aspartate aminotransferase가 60.7±61.6과 74.5±69.9, alanine aminotransferse가 34.9±31.9와 45.8±40.7, alkaline phosphatase가 94.0±76.3과 87.4±48.9을 보였고 bilirubin은 1.4±0.9와 1.4±0.8, protein은 7.0±0.8과 6.7±0.8, albumin은 4.0±0.8과 4.0±0.7의 수치를 보였으며 이들을 비교한 결과 c1, c2군에서 통계적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았다.

고     찰

   알코올 의존에 있어서 가족력의 유무는 가장 유력한 예측인자로 알려져 있다.²⁴⁾ 실제로 직계가족에 알코올 의존 환자가 있는 경우는 일반 집단에 비해 2배내지 7배까지 높은 발병율을 보이고 있다.²⁵⁾ 하지만 가족력은 유전적 요인뿐만 아니라 환경적 요인 등에도 함께 작용할 수 있어, 환경적 요인을 배제하는 쌍생아 연구,³⁾ 양자 연구²⁶⁾ 등을 통해 유전적 요인의 중요성이 확인되고 있다. 또한 가족력이 알코올 의존 환자의 임상적 특성에 미치는 영향을 보기 위해 환자군을 가족력의 유무에 따라 분류하여 비교해본 결과, 가족력이 있는 알코올 의존 환자의 경우 유의하게 발병 연령이 낮고, 증상이 심각한 경향을 보였다. 이는 알코올 의존의 발병과 진행에 유전적인 요인이 많은 영향을 줄 수 있다는 간접적인 증거일 수 있으며, 유전적인 소인이 있는 환자는 알코올 의존의 발병에 대한 생물학적 취약성을 지니고 있어 조기에 발병하는 경우가 많고, 따라서 경과가 더욱 만성적이기 때문에 유전적 성향이 없는 환자군에 비해 증상이 심하게 될 가능성이 큰 것으로 생각된다. 
   ALDH2 유전자 다형성의 비교에서는 알코올 의존 환자의 경우 이전 국내연구에서 NN형이 83.3%에서 89.4%,¹¹⁾¹²⁾ 알코올성 간경화가 있는 환자에서 92.9%, 알코올성 간경화가 없는 환자에서 96.2%³⁶⁾를 보였는데 이보다 많은 99.2%로 환자군에서 1명을 제외한 전부를 차지했으며 이 결과는 알코올 의존과 ALDH2 NN형 유전자간에 유의한 연관성이 있다는 것을 지지하는 소견이다. 대조군으로 사용된 한국 성인 남성의 ALDH2의 아형의 빈도는 이전의 ALDH2에 대한 국내연구¹¹⁾¹²⁾의 결과와 유사하며 남녀사이에는 유전형 빈도에 차이가 없다는 이전의 보고²⁷⁾를 고려한다면 한국인 성인의 DD형의 빈도는 10%내외로 추정될 수 있으며, 이는 일본⁴⁾과는 비슷하지만 서양에서의 1.9~5.4%⁹⁾보다는 높아서 동서양간의 유전적인 경향의 차이가 있다는 사실을 확인할 수 있었다. Goedde와 Agarwal¹³⁾은 ND형 및 DD형 ALDH가 발현되는 사람에서는 음주후 아세트알데히드의 체내 농도가 높아 여러 가지 불쾌증상을 나타내며 이런 신체반응의 예로 동양인에서 흔히 보이는 홍조반응과 밀접한 연관성이 있다고 주장하였다. 이 홍조반응은 서양인에서 6% 정도로 나타나는 반면 동양인에서는 83% 정도로 매우 높게 나타나는 생리적 반응으로 동양인에서 알코올 의존의 빈도가 낮은 것은 이러한 불쾌반응 때문일 것이라고 추측하였다.
   CYP2E1은 일반적인 경우에는 알코올 대사의 보조적인 경로이지만 inducibility를 가지고 있어 환경에 의해 활성도가 변한다. CYP2E1의 활성도는 당뇨, 굶주림, 비만, 고지방식이, 만성적인 알코올 섭취 등에 의해 증가되며²⁸⁾ 여러 단계를 거쳐 CYP2E1의 활성도가 최고 10배까지 증가하게 된다.¹⁴⁾ 그러나 3~4일의 과도한 음주나 일상적인 굶주림 정도에는 영향을 받지 않는 것으로 알려져 있다. CYP2E1 유전자형에서는, c2 대립유전자가 백인이나 흑인에 비해 아시아인에서 발현율이 높은 것으로 알려져 있다.²⁹⁾ 따라서 서양에서는 c2 대립유전자가 발현되는 비율이 적기 때문에 c2 대립유전자와 알코올 의존, 알코올성 간손상 간의 관련이 밝혀지지 않는 경우가 많지만,³⁰⁾ 우리나라의 일반 대조군과 다형성 비율이 유사한 일본의 경우 c2 대립유전자와 알코올성 간손상에 대해서는 연관성이 많이 밝혀져 있으며 알코올 의존과는 관련이 없다는 주장이 우세한 실정이다.^31)32)33)
   이번 연구는 알코올 의존 환자를 대상으로는 CYP2E1 유전자형의 비교에서 환자군과 대조군간의 차이가 관찰되지 않았다. 따라서 한국인 알코올 의존 환자의 경우에도 CYP2E1 유전자 다형성이 알코올 의존의 발병에 직접적인 영향을 미칠 가능성은 적다고 볼 수 있으며 이는 이전의 시행된 다른 연구결과³⁴⁾³⁶⁾와 유사한 소견이다. 이번 연구에서 CYP2E1은 전체 128명의 대조군 중에서 114명만 구할 수 있었는데 114명의 대조군의 다형성 비율이 c1c1형이 51.8%, c1c2형이 39.5%, c2c2형이 8.7%로 이전에 시행된 국내 연구에서의 대조군의 비율은 66.3%, 30.6%, 3.06%였고,²⁷⁾ c2 대립유전자의 빈도는 0.214로 서양의 결과²⁹⁾³⁰⁾보다는 높은 소견이나 이전의 국내 연구나 일본의 연구결과²⁷⁾³¹⁾와는 비슷한 결과로 다른 연구의 대조군과 크게 다르지 않았다. 이번 연구 결과에 대한 위음성의 가능성으로는 첫째, 알코올에 의해 활성도가 증가하는 CYP2E1의 특성이 영향을 미쳤을 가능성³⁵⁾으로 앞으로 대립유전자간의 차이, 개인간의 차이에 의한 CYP2E1의 inducibility에 대한 추후 연구가 필요하다고 생각된다. 둘째, 이번에 연구된 5’-flanking region의 다형성이 아닌 현재까지 찾아내지 못한 다른 부위의 다형성과 관련이 있을 가능성 등을 생각해 볼 수 있다. 
   CYP2E1 유전자다형성에 따른 임상변인의 비교에서는 c2군에서 NCA 점수가 유의하게 높고, 입원횟수가 많아 증상의 심각도가 더 크고 이로 인해 더 잦은 입원을 하게 되는 결과를 볼 수 있었다. NCA척도²²⁾는 National Council on Alcoholism에서 알코올 의존에 대한 적절한 진단과 평가를 위해 만들어 졌으며 이후 여러 연구에서 알코올 의존의 severity를 보기 위한 척도로 사용되어 왔다. 구체적 내용으로는 술에 대한 신체적 의존, 내성, 술과 관련된 신체적, 정신적 질병의 증거, 심리적 의존 등을 포함하고 있다. 하지만 NCA 점수가 알코올 의존의 어떤 특성을 직접적으로 반영하는 것은 아니기 때문에 이의 해석에는 여러 가지 제한점이 있으리라고 생각되며, 이는 향후 지속적인 추적연구를 통해서 밝혀나가야 할 부분이라고 생각된다.
   c1, c2군간의 간손상 정도를 알아보기 위해 측정한 일부 간기능 효소의 혈중농도와도 관련이 관찰되지 않았다. 이런 결과에 대해서 생각해볼 수 있는 위음성의 가능성으로는 첫째, 간손상에 알코올 대사과정과 관련된 ADH, ALDH2, CYP2E1 등 여러 효소의 조합이 영향을 미칠 가능성, 둘째, c2대립유전자가 다른 간손상을 일으키는 유전자와 linkage disequilibrium 되어있을 가능성 등을 생각해 볼 수 있을 것이다. 지금까지의 CYP2E1 유전자형과 간손상과의 관련성에 대한 연구에서 간손상을 보기위한 진단기준이 다양하였고 그 결과 또한 민족에 따라 다르게 보고되고 있는 상황이다.^27)29)33) 간손상을 보기위한 방법으로 각 연구마다 임상적 증상과 징후, 혈청학적 검사, 초음파, 간조직 검사³⁵⁾ 등의 다양한 기준으로 간손상을 측정했기 때문에 직접적인 비교는 어렵지만 환자군을 대상으로 향후 이번 연구에 시행된 혈청학적 검사에 추가적으로 간기능을 반영하는 혈액응고 검사, 간염바이러스 검사 등을 시행하고 초음파 검사, 간조직 검사 등을 통해 육안으로 간염, 간경화 소견을 확인하는 등 다양한 진단적 방법의 접근이 이루어진다면 더욱 정확한 결과를 얻을 수 있을 것으로 생각된다. 
   이번 연구의 제한점으로는 첫째, 알코올 의존 환자의 대부분이 변이형 유전자를 가지고 있어 아형에 따른 임상적 특성의 비교가 불가능하였다는 점이다. 이는 향후 대규모의 연구를 통해 극복되어야 할 것으로 생각된다. 둘째, 앞서 거론된 바와 같이 간손상을 보기 위한 여러 가지 기준이 있는데 이번에 시도된 몇몇 간효소의 혈중 농도가 간손상의 정도를 전부 반영할 수는 없을 거라는 것이다. 셋째, 환자군의 알코올 섭취량이 일정하지 않았다는 점이다. 하지만 평생 알코올 섭취량에 가장 많이 영향을 미치는 요인이 유병기간이라는 점¹⁹⁾을 고려해 볼 때 CYP2E1 유전자형에 따른 유병기간의 차이가 없었다는 사실은 환자군의 알코올 섭취량이 미치는 영향은 적을 것으로 추정해 볼 수 있을 것이다.
   이번 연구는 알코올 대사과정에 관여하는 일부 효소 대한 연구로 향후 다른 알코올 대사 효소인 ADH 2, 3 등과 함께 통합적인 비교가 필요할 것이다.